NCCN2016黑色素瘤指南
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展齐忠慧;斯璐【摘要】恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善.目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗.该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P997-1003)【关键词】恶性黑色素;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫联合治疗【作者】齐忠慧;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，全球每年新发病例约20万例，我国每年新发病例达2万例[1]。
早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival，OS)较高，晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%～29%，ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%～19%。
传统化疗单药总体反应率(overall response rate，ORR)均小于20%，BRAF抑制剂的ORR虽达50%，但存在爆发性耐药问题。
白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广[2-3]。
相比之下，以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS，降低死亡及复发风险，改善无进展生存期(progression-free survival，PFS)。
黑色素瘤临床案例的具体分析
北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科斯璐写在课前的话黑色素瘤发生于中老年人较多，男比女多发。
好发下肢足部，其次是躯干、头颈部和上肢。
症状主要为迅速长大的黑色素结节。
常见表现是黑色素瘤的区域淋巴结转移，患者以区域淋巴结肿大而就诊。
到晚期由血流转移至肺、肝、骨、脑诸器官。
本文针对黑色素瘤临床案例进行具体分析。
一、黑色素瘤临床案例一（一）病史1 、中年男性，36 岁，皮肤癌家族史；2 、左上臂渐出现一个肉色的小结节；3 、在洗澡后出现破溃不愈；4 、行切除活检；5 、诊断为黑色素瘤，厚度0.45mm。
（二）该患者有哪些危险因素1 、年龄；2 、皮肤癌家庭史。
（三）手术切缘其手术切缘是1.0 cm。
二、手术切缘肿瘤厚度临床推荐切除边缘原位0.5cm≤ 1.0mm 1.0cm （1 类）1.01 -2mm 1 -2cm （1 类）2.01 -4mm 2.0cm （1 类）＞4mm 2.0cm根据2010 版的NCCN 指南：如果肿瘤厚度是原位、简单的，只需切除 5 毫米。
如果病灶厚度≤ 1 毫米，分级是T1 ，推荐的切除边缘是1 公分。
此患者的病灶是0.45 毫米，他的切除边缘应是1 公分。
如果此病人病灶超过4 毫米，NCCN 专家也推荐最多切到 2 公分。
所以并不推荐做给病人带来痛苦的截肢手术。
目前黑色素瘤的最大扩切边缘是2 -3 公分。
针对一些特殊部位如脸部或耳朵黑色素瘤，实际做不到 2 公分，专家们认为只要能够达到病灶切缘阴性就可以，尽量保留功能。
或者有美容医生参与。
在尽量切除病灶同时又保留美观目的。
该患者行病灶扩大切除。
病理示：病灶残留无色素型黑色素瘤，残留厚度0.35mm ，切缘宽1cm ，无肿瘤浸润。
（一）下一步建议下一步治疗建议是无须进一步手术干预。
根据NCCN 指南，只有病灶厚度超过1 毫米或有溃疡，才推荐做前哨淋巴结活检。
（二）术后2周，患者出现左腋窝肿物，质硬，如何处理？1 、细针穿刺活检；2 、肿物切除活检。
郭军教授黑色素瘤指引解读
I-II 期 扩大切除 +/- SLNB ？
III 期 扩大切除 + 淋巴结清扫
辅助治疗
?SLNB 在有条件的单位实施，一般在厚度>0.75mm, 溃疡时可考虑 ?字体标黄时需要外科干预
IV 期
孤立转移灶 原发灶切除 孤立灶切除 辅助治疗
扩大切除范围
?切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整，特殊部位（如脸部、耳部）等位 置尽量保证切缘阴性即可； ?对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要； ?切缘按照外科医师在术中测量为准；
2010 年---Ipi 首个延长生存的药物
Study Design
R
A
复治的晚
N
期黑色素
D
瘤患者 (N=676)
O
M
I
Z
E
Ipilimumab + gp100
3 mg/kg q 3 weeks X 4 doses
(N=403)
Ipilimumab + placebo
(N=137)
gp100 + placebo
溃疡和厚度
溃疡情况 有 无
不明
厚度 ≤1mm 1-4mm >4mm
例数 234 123 165
例数 27 80 73
所占比例 % 44.8 23.6 31.6
所占比例 % 15.0 44.4 40.6
Zhihong Chi, et al. BMC Cancer, 2011,11:85
预后分析-分期，皮肤来源，厚度
? IB-IIA 期:
? 国外经验：高剂量a-2b干扰素 1年 (2000Wiu/m 2 d1-5*4w; 1000Wiu/m 2wiu tiw*48w) （2A）
盘点黑色素瘤治疗方法及临床进展
盘点黑色素瘤治疗方法及临床进展展开全文在2011年前，转移性黑色素瘤患者的生存时间很短。
近年来，伴随着靶向和免疫治疗的兴起，转移性黑色素瘤几乎无药可用的局面被扭转。
同时，早中期黑色素瘤患者也有了更多选择。
下文将针对近年来靶向及免疫治疗在黑色素瘤领域的临床进展撷英介绍。
Part.1靶向治疗进展1. 与黑色素瘤相关的基因突变一部分黑色素瘤被发现存在基因突变，其中，最常见的就是BRAF 突变。
在国外，近50%的黑色素瘤患者存在BRAF突变，我国也有近1/4的患者携带该突变[1]。
与没有突变的患者相比，携带该突变的患者预后更差——与野生型相比，死亡风险会增加3倍[1]。
BRAF基因位于MAPK通路（即RAS/RAF/MEK/ERK通路）上，它是一条生长因子信号转导通路。
BRAF基因在通路中，负责编码丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，能够调控黑色素细胞的生长、分化和死亡。
最常见的BRAF突变为缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E），其次为缬氨酸（V）突变为赖氨酸（K）（BRAFV600K）。
除了最常见的BRAF突变，其他与黑色素瘤突变相关的突变包括NRAS（突变率为13.25%）、MEK1（6%）、KIT（2.6%）、CTNNB1（2%）、GNA11（2%）、GNAQ（1%）。
有意思的是，黑色素瘤的突变基本都是排他性的，这意味着患者通常只可能发生1种突变[2]。
2. 目前可用的黑色素瘤靶向药BRAF抑制剂＋MEK抑制剂针对BRAF突变的BRAF抑制剂，显著地改善了黑色素瘤患者的生存。
但用药后却难免发生耐药。
随后的研究发现，在BRAF抑制剂的基础上，添加MEK抑制剂，不仅能够显著提高有效率，还能阻止耐药的发生。
目前已获得美国食品与药物管理局（FDA）批准的BRAF抑制剂和MEK抑制剂包括：① BRAF抑制剂：•达拉非尼（商品名：Tafinlar）•维罗非尼（商品名：Zelboraf）•Encorafenib（商品名：Braftovi）② MEK抑制剂：•曲美替尼（商品名：Mekinist）•考比替尼（商品名：Cotellic）•Binimetinib（商品名：Mektovi）这些药及组合方案的获批情况如下表所示。
令人恐怖的黑色素瘤
令人恐怖的黑色素瘤随着冯小刚导演的作品《非诚勿扰2》的热播，黑色素瘤这一关键词受到了人们的关注，那么黑色素瘤到底有没有电影里形容的那么严重和恐怖呢？其实在电影里阐述的观点是不正确的，因为黑色素瘤是可以治疗的，而最好的治疗方式并非手术。
放疗和化疗的治疗方式，真正最好的治疗方式是生物治疗，所以请广大朋友不要慌张。
那么什么是黑色素瘤呢？黑色素瘤是由异常黑素细胞过度增生引发的常见的皮肤肿瘤,其发病率随人种、地域、种族的不同而存有所差异,白种人的发病率远较黑种人高，居住在澳大利亚昆士兰州的白种人其发病率高达17/10万。
我国虽属黑色素瘤的低发区,但近年来发病率却呈不断上升趋势。
恶性黑色素瘤源于神经嵴黑素细胞，恶性程度高，转移早，预后差，恶性黑色素瘤多见于皮肤，消化道，眼，外阴，鼻腔等部位，其中皮肤发病率最高。
国内的新发病例数超过10000人/年，并且黑色素瘤是目前恶性肿瘤中发病率增长最快的一种，年增长率约3-5%。
在中国这种疾病长期不被认识和重视，很多患者错失了早期治愈机会，一旦出现远处转移，5年生存率直线下降，晚期黑色素瘤的首选治疗方案为化疗，目前NCCN 指南推荐对于进展期黑色素瘤的首选的治疗为参加临床实验。
黑痣中的黑色素细胞往往在经过初期的分裂增殖后进入衰老期，停止继续分裂。
然而经过数年的“休眠”后，某些黑痣中已经衰老的黑色素细胞会重新开始分裂增殖，从而形成癌细胞。
法国国家科研中心的研究人员对黑色素细胞的分裂机制进行了长期研究发现，导致黑色素细胞“不死”的始作俑者是一种被称为“β-catenin”的蛋白质，它抑制了一种负责控制细胞衰亡的“p16Ink4a”基因的正常表达，从而导致已经衰老的黑色素细胞又重新开始分裂增殖。
恶性黑色素瘤多数属于后天原发性黑色素瘤，还有一部分起自结膜色素痣，极少数起自正常结膜。
恶性黑色素瘤可侵犯角膜。
黑色素瘤的发生白人要多于黑人。
恶性黑色素瘤的病因尚不十分清楚。
日光照射是一危险的因素，尤其白种人皮肤日光过度照射以后易患恶性黑色素瘤。
恶性黑色素瘤
局部组织缺损后的重建
游离植皮和转移皮瓣常常被用于创面的覆盖和重建
游离植皮：
基底软组织覆盖好、血运丰富且不需抗压负重和耐磨 的部位。
转移皮瓣、游离皮瓣：
基底为骨、肌腱、神经血管或足跟部等需要抗摩擦的 部位。 优点：抗感染能力强、血运丰富易于愈合、有较大的 旋转弧便于多方向的转移、且应用广泛，在躯干和肢 体皆可利用局部血管的解剖来设计。 临床上最常见的足跟部恶性黑色素瘤切除术后常采用 逆行腓肠神经营养血管皮瓣。
常见于远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，仅发生DE of Melanoma
Asymmetry ：不对称性 Border ：弥散状边缘 Color ：颜色不均 Diameter ：直径>6mm Enlargement：增大或进展趋势
预后
恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、病灶部位、肿瘤浸 润深度 、淋巴结转移情况及手术切除范围等相关：
亚洲（我国）发病率低。男性比例占1.7%，女性1.3% ，但是增长 迅猛。
占皮肤癌的发病率5%,但是占死亡率75%
北京市2000年发病率为0.2/10万，2004年 已达1/10万。 中位发病年龄51岁，其中60岁以上的老年 患者占33%。
病因
日光暴晒 ：
日光中的紫外线（UA）灼伤皮肤诱导DNA突变。黑色素瘤集中于间 断性曝光位置，在持续避光部位呈散在分布。
外科切缘应当考虑病灶的解剖位置和患者的美容要求。专 家们认为，如果解剖因素难以达到2cm切缘的，1-2cm也 能接受。
Principles of surgical margins for wide excision of primary melanoma
恶性黑色素瘤
❖ pT3a 2.01-4.0mm不伴溃疡
❖ pT3b 2.01-4.0mm伴溃疡
❖ pT4 厚度≥4.0mm伴或不伴溃疡
❖ pT4a ≥4.0mm不伴溃疡
❖ pT4b ≥4.0mm伴溃疡
实用文档
22
病理分期：N——区域淋巴结
❖ Nx 区域淋巴结无法评价 ❖ N0 无淋巴结转移 ❖ N1 1个淋巴结转移 ❖ N1a 隐性转移（病理检查发现转移） ❖ N1b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） ❖ N2 2-3个淋巴结转移或淋巴引流区内转移（移行转移）
但无淋巴结转移 ❖ N2a 隐性转移（病理检查发现转移） ❖ N2b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） ❖ N2c 卫星灶或移行转移但无淋巴结转移 ❖ N3 ≥4个区域淋巴结转移，或区域淋巴结簇样转移，或
移行转移合并区域淋巴结转移，或卫星灶合并区域淋巴结 转移
实用文档
23
病理分期：M——远处转移
❖ 预后差、死亡率高。早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后 95%-100%可治愈。
实用文档
3
二、流行病学与病因学
❖ 是增长最快的恶性肿瘤
❖ 死亡率高，仅次于肺癌，占第二位
❖ 白种人发病率高于其他肤色人种。
美国男性第五位，占所有恶性肿瘤的5%, 女性第六位，占所有肿瘤 的4%，每年年发病率增长7% 。 1/75 in 2000, 1/1500 in 1935，
M0
❖ ⅡB期
T3b
N0❖ ⅡC期
T4b
N0
M0
❖ ⅢA期
T1-4a N1a
M0
T1-4a N2a
M0
❖ ⅢB期
T1-4b N1a
M0
T1-4b
黑色素瘤
卫星灶：指在原发病灶周围直径2cm,内发生的转移结节。
名词解释 Clark分级：一种评估黑色素瘤预后的方法，该方法是病理学家 Clark设计的，按照解剖层次测量黑色素瘤侵润皮肤的深度。 Clark分级按照侵润的程度分为五级： Ⅰ级：瘤细胞限于基底膜以上的表皮内。 Ⅱ级：瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层。 Ⅲ级：瘤细胞充满真皮乳头层，并进一步向下侵犯，但未到真皮 网状层。 Ⅳ级：瘤细胞已侵犯到真皮网状层。 V级：瘤细胞已穿过真皮网状层，侵犯到 皮下脂肪层 Clark分级提供了一个恶性黑色素瘤侵润 皮肤程度的分级系统，可以评价外科 手术后患者的5年生存率。 然而今天更广泛应用的是另一个分级 系统：Breslow厚度分级。
诊治流程注意事项
1.对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者，切除活检 一般建议完整切除，不主张穿刺活检或局部切除，如病灶面 积过大或已有远处转移需要确诊的，可以行局部切除；
2.病理报告中必须包括的内容为肿瘤厚度和是否溃疡，其余 指标在有条件的单位尽量提供。
3.危险因素包括：厚度≥0.75mm，有丝分裂率1/mm2，脉管 浸润，Clark分级Ⅳ
恶性黑色素瘤
周琦
主要内容
1 2
3 4
黑色素瘤病因、临床表现来自诊治流程 分期 治疗与随访黑色素瘤（melanoma）
黑色素瘤是一种能产生黑色素的高度
恶性肿瘤，又称恶性黑色素瘤，大多见于 30岁以上成年人，发生于皮肤、粘膜和内 脏器官。黑色素瘤的预后多数较差。Ⅰ期 、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的5年生存率分别为 94％，44％，38％，4.6％。
良恶性黑色素瘤
影像学检查
1、区域淋巴结B超（颈部、
6、对于原发于腹部皮肤、下
腋窝、腹股沟、腘窝等）
2、胸部CT
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NCCN 2016 指南：黑色素瘤的诊疗
2015 年11 月NCCN 对其黑色素瘤指南作了更新，现将其更新及内容总结如下。
更新
1. 目前研究只证实大剂量易普利姆玛改善无复发生存，尚未证实其延长总生存的作用，仍推荐III 期黑色素瘤（前哨和临床淋巴结阳性）辅助治疗中可采用大剂量易普利姆玛治疗，但要注意副作用。
2. 可以在病灶内注射疱疹病毒治疗（T-VEC ）。
3. 转移性或不可切除疾病的一线治疗中推荐威罗非尼+ 克比替尼（cobimetini
b）作为优选治疗方案，亦可作为二线或后续治疗选择，与单药威罗非尼相比改善无病生存，对总生存的作用尚不清楚。
4. 对原发皮肤黑色素瘤不推荐遗传学检查，没有远处转移时也不推荐BRAF 检测。
5. 单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤前哨淋巴结阳性的标准和预后意义不清。
黑色素瘤的风险因素
1. 阳性家族史；
2. 既往黑色素瘤病史；
3. 不典型的或发育异常的痣；
4. 遗传突变
日光暴露有助于黑色素瘤的发生。
黑色素瘤分类
1. 非长期阳性暴露性损害（非-CSD ）：皮肤黑色素瘤，并非由长期阳光暴露诱导所致。
2. CSD ：皮肤黑色素瘤，由长期阳光暴露诱导所致，存在明显的日光性弹性组织变性。
3. 肢端型：黑色素瘤位于脚底、手掌或甲下。
4. 粘膜型：黑色素瘤位于粘膜。
活检
可疑病变进行切除活检是优选方法，应尽量保证切缘阴性，注意不要影响前哨淋巴结活检。
某些特殊位置不适合切除活检：颜面、手掌、脚底、耳、手指末节、甲下或特别巨大的损害。
可行损害全层切除或打孔器活检，但不应影响局部根治性治疗。
初起活检无法诊断或指导治疗时可行窄带切除再活检。
刮取活检会影响诊断和损害厚度评估，但胜于无诊断。
病理报告
微卫星灶：采用Breslow 测量、位于侵袭性肿瘤之上并与之至少间隔0.3 mm 正常组织、位于真皮网状层、脂膜层或血管的、直径超过0.05 mm 的肿瘤巢。
过渡性转移：皮肤或皮下组织淋巴管内肿瘤，距离原发灶超过 2 厘米，但尚未超过最近的区域淋巴结。
AJCC 将黑色素瘤分成三类：局限性损害，无转移的证据（I 和II 期）；区域性损害（III 期）；转移性疾病（IV 期）。
对局限性损害者Breslow 肿瘤厚度、溃疡和有丝分裂率是预测结果的三个最重要的特征，指南还推荐报告中应加入垂直生长期（VGP ）、肿瘤浸润淋巴细胞
（TIL）和退缩改变。
如果在初始活检或宽切缘活检中发现微卫星病灶也要报告，此时至少为N2c、IIIB 期。
对发生淋巴结转移者，转移淋巴结数量以及淋巴结临床状态（可触及和不可触及）是最重要的生存预测因素。
前哨淋巴结阳性者预后因素包括阳性淋巴结、前哨淋巴结的肿瘤负荷、原发肿瘤的厚度、有丝分裂率和溃疡以及患者年龄。
对于临床淋巴结阳性者预后因素包括阳性淋巴结数目、原发肿瘤溃疡以及患者年龄。
对发生远处转移者转移的位置是最重要的预后因素，AJCC 提出了 3 个危险分类：皮肤软组织和远处淋巴结转移、肺转移和非肺的内脏转移。
乳酸脱氢酶（L DH）升高也是IV期肿瘤的独立不良预后因素。
NCCN 委员会推荐报告中至少包括Breslow 厚度、溃疡状态、有丝分裂率、深
度和边缘状态、是否有微卫星灶、是否为单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤、＜ 1 mm非溃疡性且有丝分裂率不能计算的损害的Clark水平。
III期者应报告阳性淋巴结和总的受检淋巴结数量、肿瘤是否侵犯结外、阳性前哨淋巴结的大小和位置。
IV期应报告所有转移灶的位置和LDH。
临床分期
0期：原位黑色素瘤
IA或IB期：厚度 <0.75 mm，不考虑其它特征。
IA期：厚度0.76-1.0 mm，没有溃疡，有丝分裂率v 1/mm2。
IB和II期：厚度0.76-1.0 mm，伴有溃疡或有丝分裂率> 1/mm2;或厚度〉1.0 mm，临床上淋巴结阴性。
III期：临床上可见阳性淋巴结、微卫星转移灶和/过渡性转移。
IV期：远处转移。
病理性分期
对I和II期黑色素瘤应进行前哨淋巴结活检，Breslow厚度、有丝分裂率和较小的年龄是前哨淋巴结阳性的预测指标。
5-40%的I和II期黑色素瘤经过前哨淋巴结活检后分期上升至III期。
黑色素瘤原发灶的治疗
1. 宽缘切除
2. 除切之外的其它方法：当不适合宽缘切除时可采取外用咪喹莫特，尤其适用于恶性雀斑样痣，某些恶性雀斑样痣也可采用放疗。
3. 前哨淋巴结活检（SLNB ）:用于发现亚临床淋巴结转移，以便行完全性淋巴
结切除或行辅助治疗。
对临床上淋巴结阴性、但有区域性转移风险、而SLNB
又无法执行时，委员会不常规推荐淋巴结切除，可行宽切缘切除或转诊至可进行SLNB的治疗中心。
原位黑色素瘤不推荐SLNB ; IA或IB期且厚度 <0.75 mm时不推荐前哨淋巴结活检；IA 期且厚度0.76-1.0 mm 时考虑S LN B ，但阳性率较低，且阳性的意义不清；IB 和II 期通常应接受SLNB ；孤立过渡性III 期疾病也应考虑SLNB ;对单纯促
纤维增生性恶性黑色素瘤可考虑放弃SLNB。
4. 淋巴结切除前哨淋巴结阳性者非前哨淋巴结阳性可能性达18%，预测非前哨淋巴结阳性的因素包括前哨淋巴结转移损害的最大尺寸、转移的分布（包膜下或是实质内）、受累前哨淋巴结数量、原发灶厚度和溃疡情况。
NCCN 推荐前哨淋巴结阴性者不行淋巴结切除;前哨淋巴结阳性的III 期疾病应行受累淋巴结完全切除;经盆腔CT 或PET/CT 证实髂和/ 闭孔淋巴结肿大或术中发现Cloquet 淋巴结阳性时应行盆腔切除;临床淋巴结阳性或超过3 个浅表淋巴结受累时也应考虑盆腔切除;头颈部损害伴临床或镜下腮腺淋巴结阳性，行腮腺切除同时还要切除颈部回流淋巴结。
黑色素瘤的辅助治疗
1. NCCN 不推荐低- 中剂量干扰素治疗。
专家委员会认为高剂量干扰素治疗尽管改善无病生存，但对总生存的作用仍有争议。
辅助性高剂量干扰素治疗具有毒性，在一定条件下可发挥作用，一旦选择作为辅助治疗则干扰素治疗持续 1 年，或是长效干扰素治疗持续 5 年。
2. 通常辅助性放疗对已切除的黑色素瘤不是必需的，亲神经性促纤维增生性恶性黑色素瘤（DNM ）具有局部侵袭性，当切除边缘不充分时应考虑放疗。
对有淋巴结复发风险者放疗具有一定作用，但放疗的迟发毒性作用似乎超过了其防止局部复发的获益，因此辅助性放疗的作用仍有争议。
淋巴结复发风险包括LDH > 1.5上限，> 1个腮腺、颈部或腋下 >2个或腹股沟》3个阳性淋巴结，颈部最大淋巴结直径>3 cm，腋窝或腹股沟最大淋巴
结直径>4 cm，淋巴结包膜外侵袭。
3. 原位黑色素瘤手术切除后切缘未能阴性，可局部应用咪喹莫特;淋巴结阴性具有复发风险早期黑色素瘤（IB川期，厚度<1.0 mm伴有溃疡或有丝分裂率
> 1/mm2，或是厚度 > 1.0 mm ）辅助性治疗可参加临床试验或是观察。
IIB 或IIC 淋巴结阴性者辅助性治疗可参加临床试验或是观察或是高剂量干扰素；山期者辅助性治疗可参加临床试验或是观察或是高剂量干扰素，辅助性放疗用于淋巴结阳性或有淋巴结复发风险者;对完全切除的III 期疾病、前哨淋巴结或是临床淋巴结阳性者，可考虑高剂量干扰素或长效干扰素治疗。
转移性黑色素瘤的治疗
1. 过渡性疾病的治疗
III 期过渡性黑色素瘤参加临床试验是优选方法；对可切除的区域性复发，保证切缘阴性的手术切除是主流治疗手段；还可行病灶内注射卡芥苗、白介素 2 和干扰素a,或是激光消融、咪喹莫特等；此外还可采用肢体化疗药物灌注治疗；全身治疗近年取得了
长足的进步。
2. 全身治疗
（1）免疫治疗
易普利姆玛是针对免疫节点CTLA-4 的单克隆抗体，其作用主要是刺激T 细胞，因此也会带来大量免疫相关反应，腹泻最常见，可采用大剂量糖皮质激素治疗。
（2）靶向BRAF 突变的治疗
约一半转移性黑色素瘤具有BRAF 突变，威罗非尼和达拉非尼批准用于治疗 B RAF 突变黑色素瘤，主要副作用是皮肤相关毒性，还包括发热、疲劳、关节痛和头痛；曲美替尼针对BRAF 下游的MEK1 和MEK2 ，常见副作用是皮疹、腹泻和外周水肿。
用于BRAF 突变的检查有Cobas4800 BRAFV600 突变检查和ThxID BRAF 检查。
（3）联合靶向治疗
单药靶向治疗的初起治疗反应率高，但一半患者在半年左右复发，因此尝试曲美替尼联合达拉替尼治疗，治疗反应率和无进展生存改善，皮肤副反应降低。
（4）其它靶向治疗
KIT 突变常见于粘膜和肢端黑色素瘤，可采用伊马替尼治疗。
（5）新挑战
尽管免疫治疗和靶向治疗取得了一定疗效，但其局限性也很明显，易普利姆玛会引起自身免疫毒性，需要数月才能显效，总反应率不足20% ，不过一旦获得治
疗反应，持续时间很长；BRAF 抑制剂治疗显效时间较短，反应率也较高，但反应持续时间只有半年左右。
（6）化疗和生物治疗
常用于转移性黑色素瘤的化疗药物包括达卡巴嗪、高剂量IL-2、替莫唑胺、紫
杉醇±卡铂，治疗反应率不足20% 。