血小板源性生长因子及子宫肌瘤细胞增殖相关性研究
华中科技人学Ｈ济医学院附属协和医院硕ｉ。
学位论义血小板源性生长因子与子宫肌瘤细胞增殖相关性研究研究生梁铭霖导师王泽华教授摘要目的检测子宫肌瘤患者血小板源性生长因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔ－ＤｅｒｉｖｅｄＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）及其受体ＰＤＧＦＲ－ｑ和ＰＤＧＦＲ－Ｂ在肌瘤组织及其病变周围正常平滑肌组织中的表达，比较在月经周期不同时期它们表达的差异；研究ＰＤＧＦ对原代培养的子宫肌瘤细胞和肌瘤周围正常平滑肌细胞增殖的影响以及对胶原蛋白表达的影响；探讨ＰＤＧＦ在子宫肌瘤的发生发展中的作用，为从新的角度寻找治疗和预防子宫肌瘤的途径提供理论基础。
方法ｌ、收集２ｌ例因子宫肌瘤而行子宫切除术的手术标本，采用免疫组织化学链霉亲合素．生物素化过氧化物酶复合物法（ＳＡＢＣ法）分别测定肌瘤组织及邻近肌层组织中ＰＤＧＦ—Ａ，ＰＤＧＦ．Ｂ、ＰＤＧＦＲ．ｑ和ＰＤＧＦＲ－Ｏ的表达情况，通过计算机彩色图文摄像分析系统分析其抗原表达的平均光密度。
２、用基因重组人ＰＤＧＦ—ＡＢ（１０ｎｇ／ｍ１）作用于原代培养的子宫肌瘤细胞，以邻近正常子宫肌层细胞作对照，用ＲＴ－ＰＣＲ法从ｍＲＮＡ水平检测在有无ＰＤＧＦ—ＡＢ作用下，细胞增殖性核抗原（ＰＣＮＡ），前胶原ｑｌ多肽（Ｉ、ｔｌｉ）表达的差异。
３、将原代培养的子宫肌瘤细胞和邻近正常子宫肌层细胞做细胞爬片，免疫组织化学法从蛋白质水平检测ＰＤＧＦ—ＡＢ（１０ｎｇ／ｍ１）干预下，ＰＣＮＡ的表达情况，通过计算机图片摄像分析系统统计分析其抗原表达的平均光密度的差异。
华中科技大学川济医学院剐属协和医院烦Ｉ。
学位论文结果２１例子宫肌瘤组织及其邻近ＩＦ常平滑肌组织中，ＰＤＧＦ．ＡＡ，ＰＤＧＦ．ＢＢ以及两类ＰＤＧＦ受体（ａ、Ｂ）在肌瘤组织中的表达量均较邻近正常平滑肌组织中高（Ｐ＜ｏ，０１）；除了ＰＤＧＦ．ＢＢ在分泌期表达的量较之住增生期要高（Ｐ＝０．０２７）之外，ＰＤＧＦ—ＡＡ、ＰＤＧＦＲ—ｄ和ＰＤＧＦＲ一０在月经周期的不同时期的表达均无显著性差异。
我们还发现，在了宫肌瘤组织中，ＰＤＧＦ—ＢＢ的表达比ＰＤＧＦ—ＡＡ高（Ｐ＝Ｏ．０ｔ３）；ＰＤＧＦＲ—ａ的表达较ＰＤＧＦＲ．Ｂ高（Ｐ＝Ｏ．０１８）。
ＲＴ－ＰＣＲ和细胞爬片免疫组化结果均显示，肌瘤细胞和子宫平滑肌细胞在受ＰＤＧＦ—ＡＢ（１０ｎｇ／ｍ１）刺激后，ＰＣＮＡ表达增加，但ＰＣＮＡ在肌瘤细胞中的增加幅度明显高于子宫平滑肌细胞；子宫肌瘤细胞和子宫平滑肌细胞中ｃｏｌｌａｇｅｎⅡ１（Ｉ）的ｍＲＮＡ在ＰＤＧＦ作用后均有增加，子宫肌瘤细胞中其增加幅度较之在子宫平滑肌细胞中高（Ｐ＜Ｏ．０５）；而子宫肌瘤细胞和子宫平滑肌细胞中ｃｏｌｌａｇｅｎⅡ１（ｔＩＤ的ｍＲＮＡ的含量，在ＰＤＧＦ作用后虽有增加，但其差异并无显著性。
结论ＰＤＧＦ及其受体在子宫肌瘤组织中局部的高表达可能与子宫肌瘤平滑肌细胞的高增殖状态有关；ＰＤＧＦ．ＢＢ的表达受月经周期影响，可能做为主要因子参与到卵巢激素刺激的子宫肌瘤平滑肌细胞的增殖中，而ＰＤＧＦＲ－ａ则做为主要的受体类型介导ＰＤＧＦ在子宫肌瘤发生、发展中的效应。
ＰＤＧＦ在体外对子宫肌瘤和子宫平滑肌细胞均有促进增殖的作用，但子宫肌瘤细胞对ＰＤＧＦ作用的敏感性要显著高于子宫平滑肌细胞。
ＰＤＧＦ作用下子富肌瘤细胞外基质的分泌也增加。
推测其在体内通过同时促进子宫肌瘤细胞的增殖和细胞外基质分泌的增加而促进肌瘤组织的生长。
关键词子宫平滑肌瘤，血小板源性生长因子（ＰＤＧＦ）及其受体（ＰＤＧＦＲ），细胞增殖性核抗原（ＰＣＮＡ），ｏ１（Ｉ）前胶原（ｃｏｌｌａｇｅｎⅡ１（Ｉ））、ａｌ（ＩｌＩ）前胶原（ｃｏｌｌａｇｅｎⅡ１（ＩＩＩ）），ＲＴ－ＰＣＲ，免疫组化２华中科技大学¨济医学院附属１办和医院碗上学位论文ＴｈｅＳｔｕｄｙＯｉｌｔｈｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＰＤＧＦａｎｄｔｈｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＨｕｍａｎＵｔｅｒｉｎｅＬｅｉｏｍｙｏｍａＣｅｌｌｓＰｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅＬｉａｎｇＭｉｎｇｌｉｎＴｕｔｏｒＰｒｏｆｅｓｓｏｒＷａｎｇＺｅｈｕａＡｂｓｔｒａｃｔｏｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｅｘａｍｉｎｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤＧＦｓａｎｄｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｉｓｓｕｅｓａｎｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｏｒｍｏｎｅｏｎｔｈｅｔｈｅｉｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｕｒｉｎｇｍｅｎｓｔｒｕａｌｃｙｃｌｅ．Ｍｏｒｅｏｖｅｉ．１ｅｉｏｍｙｏｍａｔｃｅｌｌｓｗｅｒｅｃｕｌｔｕｒｅｄｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＰＤＧＦａｎｄｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｕｔｅｒｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａｃｅｌｌｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＩｎ２１ｐａｒａｆｆｉｎｅｍｂｅｄｄｅｄｓａｍｐｌｅｐａｉｒｏｆｕｔｅｒｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａａｎｄｔｈｅａｄｊａｃｅｎｔｍｙｏｍｅｔｒｉｕｍ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤＧＦｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓｗｅｒｅｅｘａｍｉｎｅｄａｎｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｔｅｃｈｎｉｑｕｅ－－一ＳＡＢＣｍｅｔｈｏｄｕｓｉｎｇ（ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎＡｖｉｄｉｎＢｉｏｔｉｎＣｏｍｐｌｅｘ）．Ｔｈｅｉｍｍｕｎｏｓｔａｉｎｉｎｇｓｗｅｒｅａｎａｌｙｓｉｓｅｄｂｙｔｈｅｃｏｍｐｕｔｅｒｗｉ廿１ｐｉｃｔｕｒｅａｎａｌｙｚｉｎｇｓｏｆｔｗａｒｅ．ＵｔｅｒｉｎｅＬｅｉｏｍｙｏｍａｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅａｄｊａｃｅｎｔｎｏｒｍａｌｍｙｏｍｅｔｒｉａｌｃｅｌｌｓｆｒｏｍｓｐｅｃｉｍｅｎｓｗｅｒｅｏｒｉｇｉｎａｌｌｙｃｕｌｔｕｒｅｄｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＰＤＧＦＯｎｔｈｅｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏ．ＴｈｅｌｅｉｏｍｙｏｍａａｎｄｍｙｏｍｅｔｒｉａｌｃｅｌｌｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎＰＤＧＦ—ＡＢ（１０ｎｇ／ｍ１），ａｎｄｔｈｅｎ，ｔｈｅｔｏｔａｌＲＮＡｗｅｒｅｅｘｔｒａｃｔｅｄｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｅｆｔｏｎｏｆｔｈｅｍＲＮＡｏｆＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇＣｅｌｌＮｕｃｌｅａｒＡｎｔｉｇｅｎ（ＰＣＮＡｌａｎｄｔｈｅｃｏｌｌａｇｅｎＱｌ（Ｉ）ｂｙＲＴ－ＰＣＲ．ＡｎｏｔｈｅｒｐａｒｔｏｆｃｕｌｔｕｒｅｄｃｅｌｌｓｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＰＤＧＦｆｏｒｔｈｅｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓｔａｉｎｉｎｇｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＣＮＡ．Ａｌｌｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｗｅｒｅａｎａｌｙｓｉｓｅｄｂｙｃｏｍｐｕｔｅｒ．Ｒｅｓｕｌｔ：１．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤＧＦ一从，ＰＤＧＦ—ＢＢ，ＰＤＧＦＲ．ＱａｎｄＰＤＧＦＲ－０ｉｎｔｉｓｓｕｅ：１．１．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤＧＦ－ＡＡａｎｄＰＤＧＦ－ＢＢｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｉｓｓｕｅｗａｓｏｂｖｉｏｕｓｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｉｔｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｍａｔｃｈｅｄｎｏｍｍｌｔｉｓｓｕｅ１华中科挫大学Ｈ济医学院附属曲和医院硕ｌ。
学位论义ｆＰ＜Ｏ．Ｏ１）．Ｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｉｓｓｕｅ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤＧＦ—ＢＢｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎＰＤＧＦ—ＡＡｆＰ＝０．叭３）．１．２ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤＧＦＲ一ⅡａｎｄＰＤＧＦ一０ｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｉｓｓｕｅｗａｓａｌｓｏｏｂｖｉｏｕｓｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｉｔｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｌｃｏｎｔｒｏｌｎｏｒｍａｌｔｉｓｓｕｅ（Ｐ＜Ｏ．０１）．ＩｎｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｉｓｓｕｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤＧＦＲ—ｑｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎＰＤＧＦＲ—ＤｆＰ＝００１８）．１．３．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆＰＤＧＦ—ＡＡ．ＰＤＧＦＲ一ⅡａｎｄＰＤＧＦＲ－１３ｄｕｒｉｎｇｍｅｎｓｔｒｕａｌｃｙｃｌｅｄｏｎｏｔｈａｖｅｏｂｖｉｏｕｓｖａｒｉａｔｉｏｎ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤＧＦ—ＢＢｉｎｓｅｃｒｅｔｏｒｙｐｈａｓｅｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｐｈａｓｅｏｆｔｈｅｍｅｎｓｔｒｕａｌｃｙｃｌｅｆＰ＝０．０２７）．２．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＣＮＡ，ｃｏｌｌａｇｅｎａｌ（Ｉ）ａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎｑｌ（ＩＩＩ）ｉｎｃｅｌｌｓｃｕｌｔｕｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅＰＤＧＦ—ＡＢ：ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆＲｒｒ＿ＰＣＲａｎｄｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｈｏｗｔｈａｔｗｈｅｎＰＤＧＦ—ＡＢ（１０ｎｇ／ｍ１）ｗａｓｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ：２．１．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＣＮＡｗａｓｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｏｔｈｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａａｎｄｍｙｏｍｅｔｒｉａｌｃｅｌｌｓ．Ａｎｄｔｈｅｅｘｔｅｎｔｏｆｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａｃｅｌｌｓｉｓｍａｒｋｅｄｍｏｒｅｔｈａｎｔｈａｔｉｎｍｙｏｍｅｔｒｉａｌｃｅｌｌｓ伊＝Ｏ．００４）．２．２．ＴｈｅｍＲＮＡｌｅｖｅｌｏｆｃｏｌｌａｇｅｎⅡ１（Ｉ、ｉｓｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｗｈｅｎＰＤＧＦ—ＡＢｗａｓａｄｄｅｄｂｏｔｈｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｌｅｉｏｍｙｏｍａａｎｄｍｙｏｍｅｔｒｉａｌｃｅｌｌｓ但＜Ｏ．０５）．Ａｎｄｔｈｅｅｘｔｅｎｔｏｆｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａｃｅｌｌｓｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈｍａｔｈａｔｉｎｍｙｏｍｅｔｒｉａｌｃｅｌｌｓ（Ｐ＜０．０５）．２．３．ＴｈｅｍＲＮＡｌｅｖｅｌｏｆｃｏｌｌａｇｅｎⅡｌ（ＩＩＩ、ｗａｓｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄａｆｔｅｒｔｈｅｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＰＤＧＦ—ＡＢ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｒｅｍａｒｋａｂｌｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｃｕｌｔｕｒｅｄＩｅｉｏｍｙｏｍａｃｅｉｌｓａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｃｅｌｌｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＴｈｅｐｒｅｓｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｓｅｅｍｅｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｍａｎｙｓｕｐｐｏｒｔｆｏｒｍｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｈｕｍａｎｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｍｉｇｈｔｂｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＤＧＦ．ＨｏｗｅｖｅｒｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰＤＧＦｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｌｅｉｏｍｙｏｍａｃｅｌｌｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｃｌａｒｉｆｉｅｄ．ＯｕｒｓｔｕｄｙｈａｓｅｘａｍｉｎｅｄｔｈｅｍａｉｎＰＤＧＦｍｅｍｂｅｒｓ（ＰＤＧＦ—ＡＡａｎｄＰＤＧＦ—ＢＢ），ｔｈｅｉｒｓｐｅｃｉｆｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＤＧＦＲ—ＱａｎｄＰＤＧＦＲ一１３）ｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａ．４ＴｈｅｓｔｕｄｙｍａｙｇｉｖｅｓｏｍｅｐｏｉｎｔｓｆｏｒｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｒｅｖｅａｌｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰＤＧＦｆｕｎｃｔｉｏｎｆｏｒｈｕｍａｎｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａ，’ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤＧＦ－ＡＡ．ＰＤＧＦ—ＢＢａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｃｅｐｔｏｒＰＤＧＦＲ—ａ，ＰＤＧＦＲ—Ｂｍａｙｉｎｖｏｌｖｃｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｕｔｅｒｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａｃｅｌｌ．ＰＤＧＦ—ＢＢａｎｄＰＤＧＦＲ一ⅡｍａｙｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓＩｎｏｕｒｓｔｕｄｙ，ｔｈｅｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆＰＤＧＦ－ＡＡａｎｄＰＤＧＦ—ＢＢｗｅｒｅｆｏｕｎｄｂｏｔｈｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａｃｅｌｌａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｃｅｌｌ．Ｈｏｗｅｖｅｒｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｌｅｉｏｍｙｏｍａｃｅｌｌｉｓｏｂｖｉｏｕｓｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｃｏｎｔｒｏｌｃｅｌｌａｎｄｉｔｍａｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｅｘｐｌａｉｎｔｈｅｏｖｅｒｗｈｅｌｍｉｎｇｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｌｅｉｏｍｙｏｍａｃｅｌｌ．Ｔｈｅｉｎｖａｄｉｎｇｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｕｔｅｒｉｎｌｅｉｏｍｙｏｍａｍａｙｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｎｏｔｏｎｌｙｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｌｅｉｏｍｙｏｍａｃｅｌｌｂｕｔａｌｓｏｅｘｃｅｓｓｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｉｔｗａｓｓｈｏｗｎｉｎｏｕｒｓｔｕｄｉｅｓｔｈａｔｔｈｅｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｏｌｌａｇｅｎⅡｌ（Ｉ）ｂｙｔｈｅｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＰＤＧＦ，ｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈａｔＰＤＧＦｍａｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｔｈｅａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎｏｆｃｏｌｌａｇｅｎｉｎｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｉｓｓｕｅ．５刖吾子宫肌瘤（ｕｔｅｒｉｎｅｍｙｏｍａ）是女性生殖器官最常见的良性肿瘤，也是妇女最常见的肿瘤之一。
细胞增殖相关基因的表达变化及其对生长发育的影响
细胞增殖相关基因的表达变化及其对生长发育的影响细胞增殖是人体生长发育、组织修复和癌细胞繁殖的基础。
而生物体内细胞增殖相关基因的表达变化决定了细胞增殖活力的高低和细胞命运的走向。
本文将探讨细胞增殖相关基因的表达变化及其对生长发育的影响。
一、细胞增殖相关基因的表达变化1.增殖相关基因的分类增殖相关基因主要包括促增殖因子（如胰岛素样增生因子1-1、表皮生长因子、神经生长因子等）、细胞周期调控基因（如Cyclin、CDKs等）、转录因子（如MYC、FOS等）和凋亡抑制基因（如BCL-2、Survivin等）等。
2.细胞增殖相关基因的表达变化在胚胎发育和组织修复时，增殖相关基因的表达呈现出高水平，而在成熟组织中则表达水平较低。
此外，体内外环境的改变也会导致增殖相关基因的表达发生变化。
例如，缺氧、营养不良、创伤和感染等外界刺激会刺激增殖相关基因的表达；而DNA损伤、细胞周期的调整和凋亡也会影响增殖相关基因的表达。
二、细胞增殖相关基因对生长发育的影响1.细胞增殖与生长发育细胞增殖与生长发育密切相关。
细胞增殖能够增加组织和器官的细胞数，从而使生命体积增大，细胞的分裂与生长紧密结合。
2.细胞增殖相关基因对生长发育的影响增殖相关基因的表达水平变化对生长发育有着至关重要的影响。
例如，缺氧和营养不良会抑制胰岛素样增生因子1-1的表达，从而影响生长激素的合成，导致生长发育受到抑制。
而MYC基因则是促进细胞增殖的核心转录因子，过高表达可以导致恶性肿瘤的发展；相反，对MYC基因的敲除或抑制会导致胚胎的发育和组织的修复能力下降。
3.细胞增殖在器官特化和功能分化中的作用细胞增殖在生命体的器官特化和功能分化中也扮演着重要的角色。
例如，不同生命阶段心肌细胞增殖能力的差异，导致心肌细胞分化和再生能力的不同。
总之，细胞增殖相关基因的表达变化与生长发育密切相关。
在人体发育、组织修复和癌细胞进展中都起着不可替代的作用。
随着对这些机制的深入研究，相信细胞增殖相关基因调控的神秘面纱也会逐渐揭开。
妊娠合并子宫肌瘤(专业知识值得参考借鉴)
本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！妊娠合并子宫肌瘤(专业知识值得参考借鉴)一概述子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的一种良性肿瘤，也是人体中最常见的肿瘤之一，其又称为纤维肌瘤、子宫纤维瘤、子宫平滑肌瘤。
子宫肌瘤患者如果妊娠，由于妊娠后体内激素变化，将刺激子宫肌瘤，使其在孕期体积增大，易于发生肌瘤变性，并增加流产、早产、剖宫产、产后出血等风险。
子宫肌瘤对妊娠的危害主要取决于子宫肌瘤的大小、位置和数量。
二病因有关子宫肌瘤形成及生长的病因迄今仍不十分清楚，可能涉及到正常肌层的体细胞突变、性激素及局部生长因子间的较为复杂的相互作用。
子宫肌瘤是一种激素依赖性肿瘤。
雌激素是促使肌瘤生长的主要因素，临床上子宫肌瘤多见于30～50岁妇女，而青春期前则罕见，绝经后肌瘤停止生长，逐渐萎缩甚至消失。
在妊娠，外源性高雌激素的作用下，肌瘤生长较快。
抑制或降低雌激素水平的治疗可使肌瘤缩小。
子宫肌瘤患者常合并子宫内膜增生过长、子宫内膜异位症。
孕激素也是促进子宫肌瘤生长的因素。
此外，近代研究还认为，子宫肌瘤的发生还有其他机制，包括生长激素（GH）、人胎盘催乳素（HPL）、生长因子（如胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ（IGF）、表皮生长因子（EGF）、血小板生长因子A、B（PDGF-A、B）等。
近代细胞遗传学研究提示，染色体结构异常与子宫肌瘤的发生、发展有一定联系。
子宫肌瘤具有染色体的结构异常，如染色体的异位、丢失和重排。
三临床表现子宫肌瘤对妊娠的影响视肿瘤的大小和部位而异。
小肌瘤、浆膜下肌瘤或近浆膜面的肌瘤对妊娠影响甚微，但多发性肌瘤或向宫腔内突出的肌壁肌瘤和黏膜下肌瘤会妨碍受孕，引起不孕或流产。
早孕期的子宫肌瘤在妊娠激素的作用下，生长可以加快，瘤体增大。
在妊娠中期之后，由于肌瘤的供血相对减少，容易产生红色变性或感染，表现为腹痛、白细胞计数升高，患者可能出现发热。
孕妇子宫的增大可引发浆膜下肌瘤之蒂扭转。
位于子宫峡部或宫颈后唇的肌瘤可阻塞产道，影响子宫收缩，引起难产。
米非司酮治疗子宫肌瘤临床疗效和安全性研究
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２ ４・ ２
Ｎ ． ｌ ２ １ ｏ０ ０ １
Ｍ ＤＣ ＬＩＦ Ｒ Ａ ＩＮ Ｅ ＩＡ Ｏ Ｍ ＴＯ Ｎ
药物与 临床
明显抑制血小板聚集 ， 内源性 凝血系统 的激活有 一定的抑制作 用ｌ］ 对 ６。两 者相互协 同能 够缓 解 临 床症 状 ， 减少 发 病 频 率， 短 发病 持 续 时 间的作 缩 用Ｌ＿ 『。藻酸双脂钠为酸性多糖类 药物， 具有强分散乳化性能 ， 能阻抗红 细胞 之间和红 细胞与血 管壁之 间 的粘 附， 具有抗 凝抗 血栓 ， 降低血 液粘 稠度等 作用。 肝素用于辅助治疗 Ｕ Ｐ疗效肯定 ， Ａ 但有诱发 致命性 出血的副作用 。阿 司匹林 可减少心肌梗死的发生 和在梗死率 ， 司匹林 在 临床应用 中不宜用 阿 于低危人群 ， 在高危人群应使用阿司匹林 应权衡血栓 与出血的相对风险 ， 高 血压患者应在控制血压 的基础上使用阿司匹林 ＿ 。藻酸双脂钠具有类肝 素 ８ Ｊ 样生理特性 ， 同样具有抗凝抗血栓 ， 降低血 液粘稠 度等作用 ， 又无 肝素 的副 作用 ， 可以替代肝素和阿司匹林 。 我们应用丹红联合藻酸双脂钠 治疗 Ｕ Ｐ结果表 明 ： Ａ 治疗组有 效率高于 对 照 组 ， 效 的控 制 心 绞 痛 的 发 作 ， 能有 降低 心 肌梗 死 发 生 率 ， 果 满 意 。 效
３： ０ １ １６ ．
［ ］ Ｃ ｌｎ Ｒ ｓｎ Ｃ ｓｙＣ，ｔａ． ｎ ｇｍ ｎ ｆ ａｄｏａｃｌｒ ｉ ｎ １ ｏｉｓＰ， ｏａ ｏＧ， ａｅ ｅ ｔＭａａｅ ｅｔｏ ｒｉ ｓｕａ ｓ ｉ ｌ ｃ ｖ ｒｋ
ｔ ｅ ｐ ｒ 一ｍｅ ｏ ａ ｓ ｌｗｏ ｎ： ｏ ｓ ａ ｕｓ ｓａｅ ｎ ｆＥｕ ｏ ｅ ａ ｄ ｏ ｏ ｈ ｅ ￣ ｎ ｐ ｕ ａ ｍａ ａ ｃ ｆ ｅ ｓ ｔ ｔｍｅ ｔｏ ｒ ｐ ａ ｃ ｒ ｉ ｌ— ｌ ｎ
中华医学会教材第九次全国妇产科学术会议会议议程
7.铂部分敏感卵巢上皮癌的临床分析及复发治疗策略
崔恒 宋磊 孔北华 吴小华 陈晓端
王新宇 阳志军 陶陶 戴毅 宋坤 曹冬焱 曾浩霞
姚书忠 卢美松
申爱荣 薛翔
主持人
沈铿 宋磊
沈铿 孔北华 崔恒
3
8.UpaG-KPI 融合基因的构建及表达与抗卵巢癌作用的 研究 9.中效原理药物效应分析在卵巢癌化疗中的作用 10.PI3KAktNF-κB 介导的 FSH 对上皮性卵巢癌细胞增 殖与侵袭机制的研究 11.不同起源的卵巢上皮性肿瘤临床病例特征分析及 HE4 在二元论分型中的意义 12.卵巢癌复发患者的心理问题及护理
廖秦平 薛凤霞 刘宏图 范爱萍 夏曦 张志强 刘恒
徐红梅
李湛
10:00-10:20 茶 歇
学术 讲座
PID 妇女不孕问题的解决方案 复发性 BV
7.静脉内血管平滑肌瘤病 10 例临床分析
10:20-12:20
大会交流 论文
（7-12）
8.侵袭性血管粘液瘤 8 例临床及预后分析 9.中晚期妊娠合并卵巢囊肿相关急腹症 15 例分析 10.MTX 治疗异位妊娠致严重骨髓抑制并感染三例 11.非洲女孩因割礼损伤外阴 32 例分析
8:00-10:00
HPV 与宫颈癌 学术讲座 宫颈病变诊治规范
宫颈癌治疗中的热点问题
宫颈癌化疗进展
与宫颈癌相关的病理问题
10:00-10:20 茶 歇
发言人 Jafferen
Tan 曹泽毅 郎景和 狄文 谢幸 马丁 周先荣
主持人
谢幸 马丁
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1.全身弥散加权成像核磁共振用于宫颈癌及其临床结 转移的评估
10:00-10:20 茶 歇
12. 第一孕期唐氏症综合筛查后胎儿心内超声回声焦 点和 21 三体症之相关性
C-Kit和PDGFRα在卵巢上皮性癌肿瘤细胞及肿瘤间质中的表达差异
近来 针 对 酪氨 酸 激 酶研 制 的 分子 靶 向 药物
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性 癌 ，格列 卫治疗 效 果 差 别 如此 之 大 的原 Ｋｔ Ｄ Ｆ ａ及免疫组化 Ｓ—Ｐ试剂盒购 ｉ 、Ｐ Ｇ Ｒ
格 列卫 引 起 了 国 内 外 学 者 的 Ｊ 关 一泛
因 尚 不 清 楚 。 本 研 究 观 察 Ｃ — Ｋｔ与 自福 州 迈新 生 物 技 术 开发 公 司 。 ｉ ＰＧ Ｒ Ｄ Ｆ ａ在 卵 巢上 皮 性 癌 的癌 细 胞 及 问质 １３ 免 疫 组 织 化 学 技 术 ． 采 用 免 疫 组 化
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２６ ２８ ・
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短篇 论著 ・
Ｃ—Ｋｔ Ｐ Ｇ Ｒ Ｌ 卵 巢上 皮 性癌 肿 瘤 细胞 及 ｉ和 Ｄ Ｆ ｏ在 肿 瘤 间质 中的表 达 差异
易村犍 ，李 莉 ，陈克 明 ，凌晟 荣 ，马 丁
【 摘要 】 目的 研 究 ｃ— ｉ与 Ｐ Ｇ Ｒ Ｋｔ Ｄ Ｆ ａ在 卵巢上皮性癌患者的癌细胞及间质细胞 中的表达差异 。方法 采用
促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血患者的疗效
促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血患者的疗效促红细胞生成素（Erythropoiesis-Stimulating Agents，ESA）是一类能够促进红细胞生成的药物，被广泛用于治疗肿瘤相关性慢性贫血。
肿瘤相关性慢性贫血是指由于肿瘤本身或肿瘤治疗引起的持续性贫血。
本文将探讨促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血患者的疗效。
肿瘤导致贫血的机制多种多样，包括肿瘤侵袭造血器官、骨髓受损、恶性肿瘤产生滤过性溶血等。
患者常表现为乏力、气促、皮肤苍白等症状，严重影响生活质量。
传统的治疗手段包括输血、铁剂和红细胞生成素治疗，其中红细胞生成素治疗成为主要的治疗方法。
红细胞生成素主要包括重组人促红细胞生成素（rHuEPO）和重组人促红细胞生成素受体激动剂（rHuEPOR-Ag），能够通过刺激骨髓红细胞祖细胞的增殖与分化，促进红细胞生成，从而改善贫血状况。
多项临床研究已经证实促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血是有效且安全的。
一项随机对照试验纳入了240例患者，结果显示治疗组的血红蛋白水平明显提高，同时贫血相关的症状也显著改善。
另外一项回顾性研究纳入了510例患者，发现红细胞生成素治疗组的生存率明显高于对照组，且治疗组的血红蛋白水平更稳定。
这些研究结果表明促红细胞生成素治疗能够有效改善肿瘤相关性慢性贫血的症状和血液指标，同时可能对患者的生存率和生活质量产生积极影响。
尽管促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血的疗效已经得到大量研究的支持，但在临床应用中仍需注意一些问题。
促红细胞生成素的副作用包括高血压、静脉血栓栓塞等，临床医生需根据患者的具体情况权衡治疗利益和风险。
部分患者可能对促红细胞生成素治疗不敏感，进一步研究有利于提高治疗效果和预测患者的反应。
治疗过程中应注意监测血红蛋白水平和其他相关指标，及时调整治疗方案。
促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血是一种有效且安全的治疗方法。
临床研究结果表明该治疗能够显著改善患者的贫血症状和血液指标，提高生存率和生活质量。
子宫肌瘤相关基因研究
子宫肌瘤相关基因研究作者：卢瑞平来源：《中国保健营养·下旬刊》2013年第11期【摘要】子宫肌瘤遗传学的研究是近年来医学研究的重要内容，本文就子宫肌瘤遗传学的主要研究内容-HMGI（Y）/HMGI-C基因进行简单的探讨。
【关键词】子宫肌瘤；基因；研究文章编号：1004-7484（2013）-11-6377-01子宫肌瘤是妇女常见的生殖道良性肿瘤，虽然它属于良性的，不会对妇女的生命安全构成威胁，但是这种疾病经常会引起妇女月经量增多、盆腔疼痛，甚至可能导致不孕和流产等情况，对妇女的生活质量造成极大的影响，其也是引发子宫切除的重要原因之一。
据相关学者研究表明[1]，子宫肌瘤在育龄妇女中的发生率高达70%左右，发病的妇女人群主要是30岁到50岁的妇女。
因此，子宫肌瘤是严重影响妊娠期妇女生活质量的病症。
因此，研究子宫肌瘤相关的分子生物学，其是一种必要性措施。
1HMGI（Y）与HMGI-C1.1相关概述就子宫肌瘤的分子生物学基础而言，有些学者认为它引起子宫肌瘤的主要原因，其是由于子宫肌细胞在多种环境因素下由燃烧体重排引起某个或某些等位基因突变，当基因突变到一定程度的时候就会引起子宫肌瘤。
根据目前的研究来看，在血管平滑肌、脂肪瘤中发现高泳动组分基因家族成员HMGI-C、HMGI（Y）基因异常表达，其和肿瘤发生有着很大的关系，这也是近年来研究子宫肌瘤遗传学的重要内容，HMGI-C/HMGI（Y）基因结构改变，酸性尾丢失，AT-钩作用增强，促进子宫肌瘤细胞增殖。
与HMGI-C/HMGI（Y）相对应的若干融合配对基因具有有限的协同作用。
原癌基因c-fos可能抑制子宫肌瘤向恶性转化。
雌激素受体（ER）β基因的作用值得进一步关注和研究。
1.2基本结构在细胞核中，HMG蛋白属于非组蛋白里面富含电荷的一组不均一而又丰富的蛋白[1]。
一般说来，其相对分子量是3 104。
由于它在聚丙烯酰胺的电泳里面具备非常高的迁移率，因而被称之为HMGI蛋白。
子宫肌瘤发病机制论文
子宫肌瘤的发病机制探讨【摘要】子宫肌瘤是女性生殖系统常见的良性肿瘤，发病率较高。
生育年龄的妇女之中，可引起不孕、月经失涮、痛经，是导致子宫切除的主要原因之一，严重影响育龄妇女的身心健康。
近年来研究认为子宫能产生多种生物活性物质，并有内分泌功能．参与体内生殖、生理及病理过程，绝经前切除子宫者即使保留卵巢，也常引起更年期综合征、冠心病及骨质疏松症的提早出现，越来越引起人们的重视。
故值得深入研究。
【关键词】子宫肌瘤发病机制中图分类号：r737.33 文献标识码：b 文章编号：1005-0515（2011）5-039-01子宫肌瘤是女性生殖器疾病中最常见的良性肿瘤，主要由平滑肌细胞增生而成，其间有少量结缔组织，多见于3o岁～ 5o岁的女性，2o岁以下少见。
发病率占育龄妇女的20％一30％，其中40—50岁的妇女发病率高达51.2％～60％，可以引起一系列临床症状，如经量增多、贫血、盆腔疼痛、不孕及膀胱压迫等症状。
传统治疗方法主要为子宫切除或肌瘤剔除术，随着妇女生活质量的提高，越来越多的子宫肌瘤患者要求保留子宫。
近年来研究认为子宫能产生多种生物活性物质，并有内分泌功能．参与体内生殖、生理及病理过程，绝经前切除子宫者即使保留卵巢，也常引起更年期综合征、冠心病及骨质疏松症的提早出现[1-3]，故采用药物治疗子宫肌瘤成为治疗该病的趋势，越来越引起人们的重视。
下面就子宫肌瘤的发病机制与药物治疗作一概述。
1 发病机制子宫肌瘤的发生和生长是一个多因素多步骤的过程，有染色体的异常、家族及种族的遗传倾向。
子宫肌瘤是雌激素依赖性肿瘤，既往认为子宫肌瘤发生发展的主要原因是雌激素水平过高；后来的研究证实了子宫肌瘤中雌激素受体(estrogen receptor.er)含量高于正常子宫肌组织，因此认为子宫局部组织中er的含量、兴奋性及功能过强，导致局部组织对雌激素的高度敏感，造成雌激素的过度作用促进了子宫肌瘤的发生发展。
但尚未能找到雌激素致子宫肌瘤细胞分裂增殖的直接证明。
GRHL2与雌激素相关性肿瘤发展关系的研究进展
㊃综 述㊃[收稿日期]2023-01-03[基金项目]河北省重点研发计划卫生健康创新专项(21377775D )[作者简介]郝雅丽(1985-),女,河北武安人,河北医科大学第四医院主治医师,医学博士,从事妇科疾病诊治研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :k s j q62c n @s i n a .c o m G R H L 2与雌激素相关性肿瘤发展关系的研究进展郝雅丽1,白小双1(综述),康 山2*(审校)(1.河北医科大学第四医院生殖医学科,河北石家庄050011;2.河北医科大学第四医院妇科,河北石家庄050011) [摘要] 粒状头样2(g r a i n y h e a d l i k e 2,G R H L 2)是果蝇粒状头样(g r a i n y h e a d ,G R H )基因在脊椎动物中的同源基因之一,是一种重要的转录因子㊂研究发现G R H L 2在人体中参与胚胎发育㊁神经管发育㊁表皮屏障形成和创伤修复等生理功能,也参与肿瘤的发生㊁发展㊂作为一个重要的转录因子,G R H L 2在肿瘤发生㊁发展中既可以通过抑制肿瘤细胞的上皮-间质转化过程发挥抑癌基因的作用,又可以通过促进肿瘤细胞增殖㊁抑制凋亡发挥癌基因的作用㊂研究表明G R H L 2与雌激素依赖性肿瘤的发生及进展相关㊂本文就G R H L 2与雌激素相关性肿瘤发展关系进行综述,以期为临床诊疗提供更好的帮助㊂[关键词] 生殖器肿瘤;女(雌)性;上皮-间质转化;受体;雌激素 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2023.11.021 [中图分类号] R 736.8 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2023)11-1354-06粒状头样2(g r a i n y h e a d l i k e 2,G R H L 2)是果蝇粒状头样(g r a i n y h e a d ,G R H )在脊椎动物中的同源基因之一,在多种器官中均有表达㊂研究发现G R H L 2在人体内中发挥着多种重要的生理功能,如参与胚胎发育㊁神经管发育㊁表皮屏障形成和创伤修复等,也参与肿瘤的发生㊁发展[1-2]㊂近年来,对G R H L 2的进一步研究表明G R H L 2与雌激素依赖性肿瘤的发生及进展相关[3-6]㊂深入研究阐明G R H L 2在雌激素依赖性肿瘤中的作用机制有助于将G R H L 2应用于雌激素依赖性肿瘤的靶向治疗㊂本文就目前G R H L 2生物学功能及其在雌激素依赖肿瘤中表达㊁作用机制等作一综述㊂1 G R H L 2与其家族概述G R H L (g r a i n y h e a d -l i k e ,G R H L )基因家族是G R H 家族在脊椎动物中的同源家族㊂G R H 首先在果蝇中被发现,研究表明G R H L 2是一种重要的转录因子,参与胚胎㊁中枢神经系统发育㊁维持上皮形态完整性等多种过程[7]㊂G R H 家族是高度保守的,其在哺乳动物中的同源基因-G R H L 基因不管在结构还是生物学功能上都与G R H 极为相似㊂在哺乳动物中,G R H L 基因在胚胎发育㊁表皮屏障形成及创伤修复方面发挥及其重要作用㊂G R H L 包含3个家族成员,分别是G R H L 1㊁G R H L 2㊁G R H L 3㊂G R H L 基因的3个家族成员编码的蛋白包含高度同源的N -端激活结构域㊁核心D N A 结合结构域和C -端二聚体相互作用结构域,但是他们在上皮组织中的表达并不相同,三个成员之间的功能差异有统计学意义[1,8]㊂G R H L 家族成员之间可以构成同型或者异型聚合体,进而调控下游基因的转录㊂同时,它们在胚胎发育中的时空表达不同,使其生物学功能存在部分重叠,但又各自具有独特的功能㊂G R H L 1转录因子在毛发锚固和表皮分化方面发挥重要作用,动物实验发现G R H L 1缺失的小鼠出现毛发异常生长和脚掌皮肤的角化异常增厚㊂G R H L 2转录因子缺失导致早期胚胎死亡,严重神经管闭合缺陷㊂G R H L 3转录因子是主要参与神经管闭合㊁表皮屏障形成及切口愈合,G R H L 3缺失的老鼠在出生时死亡并伴有脊柱裂和严重皮肤屏障缺损㊂G R H L 2属于G R H L 基因家族的一个重要的转录因子㊂G R H L 2基因位于染色体8q 22.3,跨度约为177k b ,其包含16个外显子,编码325个氨基酸的蛋白质㊂G R H L 2基因是由T o m a s z W i l a n o w s k i 等[1]学者在2002年首次提出,初步阐述了其在胚胎发育方面调控中的重要作用㊂随着研究的进一步深入,更多的证据表明G R H L 2参与体内多种生理过程,如上皮分化调控㊁神经管发育㊁上皮间质转化等㊂近年来的多项研究表明G R H L 2参与多种肿瘤的发生及进展㊂㊃4531㊃第44卷第11期2023年11月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .44 N o .11 N o v . 20232G R H L2的生物学功能越来越多的研究表明G R H L2在人体内中发挥着多种重要的生理功能㊂如在肺组织中,G R H L2与肺泡上皮细胞的发育相关,G R H L2在肺泡上皮细胞的形态发生㊁调节气道上皮细胞生理功能方面发挥重要的作用㊂在肾脏研究中发现,G R H L2在输尿管和集合管中高表达㊂G R H L2/O v o l2通过调控C l d n4和R a b25的表达,促进肾小管管腔扩张和上皮屏障的形成[8]㊂在肝脏的研究中发现,G R H L2可以通过参与调控连接蛋白C l d n3和C l d n4的表达,改善肝小管上皮屏障功能,控制管腔扩张,促进细胞形态发生[9]㊂除此之外,G R H L2还可以调控上皮表型基因,进而来调控上皮间充质转化的发生㊂在斑马鱼同源基因G R H L2b进行的研究中发现, G R H L2也能够参与对神经系统和内耳发育的调节,结果显示G R H L2对于脑的形态发育以及维持中脑-后脑边界等具有十分重要的作用[10]㊂除此之外,在H a n等[11]的研究中表明,G R H L2基因突变与人类常染色体显性听力损失相关㊂此外, P e t r o f等[12]发现G R H L2基因的突变可引起常染色体隐性外胚层发育不良综合征,其在皮肤发育㊁体内平衡和人类疾病中发挥重要作用㊂近年来越来越多研究显示,作为一个重要的转录因子,G R H L2在肿瘤发生㊁发展中发挥重要的作用,既可以发挥癌基因的作用,又有抑癌基因的作用㊂例如,在口腔鳞状细胞癌及肝癌㊁结肠癌的研究中发现,G R H L2基因表达可以影响细胞增殖,促进肿瘤发生,而在特定乳腺癌细胞中抑制细胞的增殖[3,13-15]㊂这些研究表明,G R H L2在肿瘤细胞中发挥作用不同,可能与组织的特异性相关㊂并且在同一种肿瘤中,可能发挥的作用也会是不同的,如C h e n g等[16]研在胃癌的研究中发现,G R H L2在胃癌组织中的表达增加;而X i a n g等[17]在胃癌的研究中发现G R H L2在胃癌组织中表达下降㊂所以G R H L2在肿瘤发生发展中的作用仍存在争议,需要进一步的研究㊂3G R H L2与激素依赖性肿瘤既往大量研究显示G R H L2不仅于正常组织中表达,而且在多种恶性肿瘤组织中如胃癌㊁乳腺癌㊁结肠癌㊁膀胱癌㊁胰腺癌㊁肺癌㊁卵巢癌等发现有G R H L2的异常表达,提示其可能与肿瘤的发生及恶性生物学行为相关㊂G R H L2作为转录因子,可能会通过影响雌激素受体的转录活性,进而参与一些雌激素相关性肿瘤等的发生与进展㊂3.1雌激素受体与肿瘤的发生的关系雌激素是一种具有广泛作用的类固醇激素,它在体内除了能够发挥重要的生理作用外,在某些肿瘤的发生发展中也发挥着重要作用㊂雌激素靶器官一般认为主要是乳腺㊁卵巢㊁子宫㊁前列腺㊁骨骼及血管系统等[18]㊂雌激素在细胞生长过程中周期性地产生和分泌和发展对维持人的第二性征起着至关重要的作用㊂雌激素在乳房发育㊁子宫内膜和维持月经中起着重要作用㊂雌激素影响女性生殖器官㊁骨骼和心血管和神经系统的发育,而且对胎儿大脑的形成和发展有重要的影响㊂同时,雌激素可以促进男性精子成熟㊂除此之外,雌激素可能在乳腺癌㊁卵巢癌及子宫内膜癌的发生发展中发挥作用㊂雌激素可通过与雌激素受体(e s t r o g e n r e c e p t o r,E R)特异性结合发挥作用㊂E R是核受体超家族的成员之一,可参与调控生殖系统的生长分化,同时参与机体内多种生理病理过程㊂雌激素受体主要分为核受体和膜受体另种,其中核受体包括E Rα和E Rβ,其主要定位于细胞核内,通过调控特定靶基因的转录发挥作用㊂膜受体主要通过第二信使调控基因的转录,间接发挥生物学效应[19]㊂雌激素α受体㊁β受体是乳腺等靶器官组织产生应答反应的极为重要受体,其基因表达情况与乳腺癌的发生及进展的相关性逐渐成为研究的热点,目前,临床上已经将雌激素受体作为乳腺癌治疗的靶向药物㊂研究认为,雌激素通过与雌激素受体特异性结合,形成雌激素-受体复合物,引起D N A构象改变,激发启动因子活性,促进转录,进而下游靶基因表达,转录特定基因信息而合成蛋白质刺激乳腺细胞不断增殖㊂雌激素信号途径激活可导致D N A复制错误率增加,产生基因突变,并导致生长因子积累㊂当这些关键基因突变涉及D N A修复㊁细胞凋亡等,就有可能导致细胞发生恶变并最终导致肿瘤的发生㊂因此,E R表达异常可能会刺激乳腺发生癌前病变并最终导致乳腺癌的发生[20]㊂子宫内膜癌是女性生殖系统中最常见的上皮性恶性肿瘤之一,在女性妇科恶性肿瘤中占20%~ 30%,在女性所有恶性肿瘤中的占比为7%,近年来其发病率显著增加并呈现低龄化的趋势,严重危害妇女生命健康㊂子宫内膜癌的病因学仍不明确,但有研究表明机体雌激素水平的改变与子宫内膜癌的发生㊁进展及预后关系密切㊂根据子宫内膜癌的发病机制不同,可将其分为雌激素依赖型(Ⅰ型)和非雌激素依赖型(Ⅱ型)两类㊂雌激素依赖型子宫内膜癌的发生可能是由于雌激素长期作用于子宫内膜而㊃5531㊃河北医科大学学报第44卷第11期缺乏孕激素拮抗,从而导致子宫内膜发生增生性改变,最后导致癌变㊂雌激素主要通过与细胞内雌激素受体结合发挥其调节作用㊂因而雌激素受体可能与子宫内膜癌的发生及进展相关㊂研究表明子宫内膜发生癌变后E R表达显著下降,表明E R的丢失与细胞发生恶变有关[21]㊂卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,是一种早期诊断率较低而病死率高居妇科恶性肿瘤之首的妇科常见肿瘤㊂多个研究证实,正常卵巢组织中E Rα㊁E Rβ均有表达,并处于平衡状态,当卵巢发生癌变时,这种平衡状态被打破㊂目前多数研究认为在良性肿瘤或正常的卵巢上皮组织中E Rβ高表达,E Rα低表达;而在发生癌变的肿瘤组织中E Rβ多为低表达,E Rα为高表达㊂E R的表达率还与卵巢肿瘤细胞的分化程度㊁临床分期与患者的预后相关㊂国外研究发现,卵巢腺癌㊁内膜样腺癌及浆液性腺癌中,E R可以作为生长启动因子,雌激素与其结合后刺激肿瘤细胞加速生长㊂此外,研究发现雌激素受体表达不仅与乳腺癌㊁子宫内膜癌㊁卵巢癌等雌激素靶器官的肿瘤发生㊁发展相关,也与非雌激素作用的靶器官肿瘤发生相关㊂虽然结肠不是雌激素的靶器官,但多个研究表明正常结肠黏膜中可见雌激素受体表达,并且雌激素受体可能与结肠癌的发生相关,但多个研究不一致㊂有研究表明E Rα和E Rβ在正常的结肠黏膜中均有表达,且E Rβ表达高于E Rα㊂另外的研究发现在正常的结直肠黏膜组织中,E Rβ蛋白表达增加,而在癌组织中表达明显降低,且分化好的癌组织中其阳性表达率也高于低分化癌,E Rβ的表达与结肠癌进展和低分化程度相关[18]㊂近年来有不少研究表明雌激素受体与肺癌的发生相关㊂研究发现,E Rα和E Rβ均可表达于非小细胞肺癌细胞质和细胞核中,而且E R表达水平与肿瘤组织学类型和分化程度等临床特征有关,E R表达在非小细胞肺癌中高于小细胞肺癌,腺癌中E R 的表达高于鳞癌㊂也有少数研究显示,E Rα在肺癌组织中不表达[18]㊂3.2 G R H L2和雌激素受体最近的证据表明G R H L2可能在某些类固醇激素受体的转录活性起着重要的作用㊂E Rα是一种核受体,它可以与雌激素相结合,促进雌激素靶基因的表达,从而与乳腺癌的发生㊁发展相关㊂E R是主要与乳腺癌细胞的增殖相关,并且E R是乳腺癌治疗的主要靶点之一㊂一项对原发性乳腺肿瘤的研究显示,与E R阴性肿瘤相比,在E R阳性的乳腺肿瘤中与G R H L2的表达显著增加㊂并且多项研究表明,在E R阳性的乳腺癌细胞系M C F7中,G R H L2的表达增加㊂近期一项染色质免疫沉淀测序研究(C h I P-s e q)发现在M C F7细胞中发现E R和G R H L2有相当大的重叠[22]㊂因此,G R H L2可能作为E R转录复合物的一部分促进E R的转录活性,在E R信号中起作用,进而影响疾病的发生㊂3.3 G R H L2与乳腺癌乳腺癌是一种女性中最为常见的恶性肿瘤,也是女性恶性肿瘤中病死率最高的肿瘤之一,严重威胁全球女性的健康㊂虽然乳腺癌有许多治疗靶点,但耐药一直是临床治疗中的难题㊂目前关于G R H L2与乳腺癌的研究较多,多项研究表明G R H L2在乳腺癌中也存在异常的表达㊂如王飞等[23]通过免疫组织化学染色方法检测G R H L2在88例乳腺癌组织及相应的癌旁组织中的表达,结果发现:乳腺癌组织中G R H L2的阳性表达率明显高于癌旁组织;G R H L2的蛋白表达与患者临床病理特征的相关;G R H L2的高表达与差的临床预后相关㊂然而在特殊类型的乳腺癌中,如发生E MT的弥散型乳腺癌肿瘤细胞中,G R H L2则表现为低表达㊂如C i e p l y等[6]研究发现,G R H L2在低紧密连接蛋白表达(c l a u d i n-l o w)亚型乳腺癌细胞系中特异性低表达㊂G R H L2可以通过多种机制影响肿瘤的发生和进展㊂如D o m p e等[24]采用全基因组R N A i筛查的方法发现,在乳腺癌细胞中G R H L2可以通过下调死亡受体的表达来抑制死亡受体所介导的凋亡,并认为下调G R H L2的表达和可以改善死亡受体对药物的反应,进而在肿瘤治疗发挥其作用㊂C i e p l y等[3]研究表明G R H L2抑制T G F-β㊁t w i s t诱导的或自发的E MT,增强缺氧敏感性,抑制乳腺球在乳腺上皮细胞中产生㊂G R H L2抑制E MT效应是通过以下几种机制:直接抑制Z E B1启动子,进而抑制Z E B1的表达;G R H L2通过抑制S m a d介导的转录;m i r200b/c表达上调;上调T G F-β受体拮抗剂-骨形态发生蛋白2(b o n e m o r p h o g e n e t i c p r o t e i n2,B M P2)的表达㊂同时, C i e p l y还发现在M D A-M B-231乳腺癌细胞系中, G R H L2的异位表达触发了间质到上皮细胞的转变,并恢复了对缺氧的敏感性㊂在C i e p l y等的另一篇研究中发现,在异种移植试验中,G R H L2的表达阻止了肿瘤的发生,增加乳腺癌细胞对紫杉醇敏感性,并抑制了干细胞表型细胞的出现㊂G R H L2通过抑制至少3个Z E B1启动子的激活子来抑制Z E B1激活:L B X1,S i x1和H o x A5㊂同时,T G F-β和W n t信号通路可以通过Z E B1直接作用于㊃6531㊃河北医科大学学报第44卷第11期G R H L2启动子,从而抑制G R H L2的表达,进而诱导E MT进程㊂G R H L2和Z E B1之间的交互反馈回路可以通过控制上皮间充质表型和E MT来促进肿瘤的进展㊂X i a n g等[25]对乳腺癌细胞系表达谱进行分析,结果显示:G R H L2特异表达于上皮细胞,与上皮表型相关,并且与E-c a d h e r i n呈高度正相关,与v i m e n t i n呈负相关㊂s h R N A敲低乳腺上皮细胞系M C F10A中G R H L2的表达可以导致E-c a d h e r i n的表达降低,进而促进E MT的发生;在E MT表型的乳腺癌研究中,过表达G R H L2可以明显上调上皮表型基因的表达㊂在小鼠模型中, G R H L2通过对上皮表型基因的调控能够明显促进肿瘤转移㊂因此,在G R H L2在乳腺癌的上皮表型㊁E MT发生和肿瘤发生发展中发挥着重要作用㊂3.4 G R H L2与卵巢癌卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,其早期诊断率较低,病死率较高,其病死率是妇科三大恶性肿瘤第一㊂雌激素在卵巢癌的发生中起着非常重要的作用,但其信号转导途径尚不清楚㊂目前有关G R H L2在卵巢癌发生发展中的作用的研究较少㊂C h u n g等[5]研究发现,G R H L2能够维持上皮表型,G R H L2水平较低的上皮性卵巢癌(e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r,E O C)肿瘤与间充质分子亚型相关,并与差的预后相关㊂在具有上皮表型的E O C细胞中,s h R N A介导的G R H L2敲除导致E MT改变,增加细胞迁移㊁侵袭和运动性㊂通过芯片测序和基因表达芯片发现G R H L2缺失增加了m i R-200b/a 和E-c a d h e r i n基因启动子和G R H L2结合位点上组蛋白标记H3K27m e3的水平㊂G R H L2通过m i R-200-Z E B1在卵巢癌E MT中起着关键的看门人作用㊂随后,C h u n g等[4]使用之前建立的E MT评分系统和一组具有不同上皮/间叶表型类型的7中卵巢癌细胞株,研究了包括中间状态的E MT的表观遗传格局㊂结果表明,上皮基因更容易通过C p G甲基化和组蛋白H3修饰进行表观遗传重编程㊂这些上皮细胞基因包括G R H L2和编码T F的结合靶基因㊂进一步研究表明,G R H L2基因敲除诱导的E MT会导致类似于在进展性E MT表型的卵巢癌细胞中观察到的全基因组表观遗传重塑㊂G R H L2过表达和表观遗传修饰药物的联合治疗5-氮杂胞苷-D N A甲基转移酶(D N A m e t h y l t r a n s f e r a s e s, D NMT s)抑制剂,g s k126-z e s t e同源物增强子2 (e n h a n c e r o f z e s t eh o m o l o g2,E Z H2)抑制剂,和/或m o c c e i n o s t a t-Ⅰ类组蛋白抑制剂去乙酰化酶(h i s t o n ed e a c e t y l a s e s,H D A C s)可以在中间E MT 或完全E MT状态的细胞系中诱导不同程度的M E T㊂然而,F a d d a o u i等[26]发现与正常卵巢组织相比,高级别浆液性上皮性卵巢肿瘤发生G R H L2低甲基化㊂G R H L2在低恶性潜能和H G浆液性卵巢上皮性肿瘤中都强烈过表达,G R H L2的高表达与其相低甲基化相关㊂抑制G R H L2的表达导致细胞增殖急剧下降,E O C细胞的迁移㊁侵袭及诱导G1细胞周期阻滞上皮(a2780)或间充质(S K O V3)表型㊂然而,在G R H L2沉默后的这些E O C细胞系中未观察到表型改变㊂基因表达谱和连续典型通路和网络分析证实了这些数据,如在这两种E O C细胞株G R H L2消融与细胞生长中各种有关增殖,细胞周期控制和细胞代谢的基因和通路的下调㊂综合起来,F a d d a o u i等[26]数据表明G R H L2基因在E O C 进展中具有很强的致癌潜能,并支持最近关于其作用的发现G R H L2作为主要表型稳定因子之一,稳定高侵袭性/癌细胞转移性混合上皮/间充质(E/ M)表型㊂3.5 G R H L2与其他肿瘤3.5.1 G R H L2与宫颈癌宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤之一,2018年全球新增加宫颈癌病例约为57万例,死亡约31万例,是全球女性癌症死亡的一个主要原因,其病死率仅次于乳腺癌㊂近年来我国宫颈癌发病率和病死率呈上升趋势,且逐渐年轻化,严重影响了女性健康㊂目前关于G R H L2在宫颈癌发生发展中的作用的研究资料较少㊂T o r r e s-R e y e s 等[27]通过基因图谱个人微阵列系统对来自宫颈癌衍生细胞系(C e r v i c a lC a n c e r-d e r i v e d C e l ll i n e s, C C C L s)的R N A进行表达微阵列分析,研究发现与H a C a T细胞(非肿瘤基因人上皮细胞系)相比, C C C L s中有58个基因表达下调㊂通过实时荧光定量P C R验证了其中8个基因的表达,其中G R H L2的表达下调幅度最大㊂W e s t e r nb l o t检测证实在C C C L s中G R H L2蛋白水平被强烈下调㊂通过免疫组织化学染色方法发现,与没有宫颈病变的宫颈细胞相比较,宫颈癌组织中G R H L2的阳性表达下降㊂3.5.2 G R H L2与口腔鳞状细胞癌在口腔鳞状细胞癌研究中发现,G R H L2在癌组织着明显的高表达,其异常表达促进了h H E R T的异常活化,进而促进了肿瘤的发生㊂进一步研究发现,敲低G R H L2基因可以使h H E R T启动子区活性下降,端粒活性下降,能抑制口腔癌细胞的增殖能力㊂同时,沉默G R H L2基因对于有突变的h H E R T启动子区活性㊃7531㊃河北医科大学学报第44卷第11期没有影响,这说明G R H L2可以调控h H E R T特异的序列进而调控转录活性㊂G R H L2可以通过抑制h H E R T的D N A甲基化水平调控端粒活性[15]㊂3.5.3 G R H L2与消化道肿瘤3.5.3.1 G R H L2基因与肝癌 G R H L2与肝癌的研究较少,T a n a k a等[14]通过人类高密度寡核苷酸阵列基因芯片技术分析了17种肝癌细胞株基因组D N A,研究发现G R H L2基因在肝癌细胞株中拷贝数增加㊂同时,通过临床信息等对肝癌组织样本进行分类,结果显示G R H L2基因表达与大肝癌和低分化癌相关㊂生存分析结果显示G R H L2基因拷贝数的增加与患者预后相关,其与肝癌无复发生存率呈明显负相关㊂体外实验结果显示,干扰G R H L2基因表达可抑制肝癌细胞生长,证明了G R H L2可能通过影响肝癌细胞增殖进而与肿瘤的发生及预后相关㊂3.5.3.2 G R H L2基因与胃癌 G R H L2与胃癌的研究尚少,并且研究结果不一致㊂C h e n g等[16]在胃癌的研究中发现,G R H L2在胃癌组织中的表达增加,在其中发挥癌基因的作用,而X i a n g等[17]研究表明G R H L2在胃癌组织中表达下调并且G R H L2表达的下调与胃癌的转移和T NM分期存在着显著相关性㊂体外实验结果显示在低表达G R H L2的胃癌细胞株中过表达G R H L2能明显抑制细胞增殖及侵袭迁移能力,促进细胞凋亡;在体内裸鼠成瘤实验中发现过表达G R H L2还能显著抑制皮下移植瘤的生长㊂这些结果表明G R H L2作为抑癌基因参与胃癌的发生及发展㊂3.5.3.3 G R H L2基因与结直肠癌 Q u a n等[28]在结肠癌的研究中发现,结直肠癌组织中G R H L2 m R N A的表达量较癌旁组织明显增加,与较早期肿瘤组织相比,进展期结直肠癌中G R H L2m R N A的表达水平中较高,提示G R H L2表达与结直肠癌的进展相关㊂Q u a n等[13]进一步对结肠癌的研究发现,G R H L2蛋白表达水平与肿瘤直径㊁T NM分期㊁浸润深度明显相关㊂体外实验结果显示干扰G R H L2表达,结直肠癌细胞的增殖及侵袭迁移能力下降㊂G R H L2通过G R H L2/Z E B1/E-c a d h e r i n 之间的调控网络在结直肠癌的E MT过程中起着重要的作用㊂3.5.3.4 G R H L2基因与胰腺癌W a n g等[29]关于G R H L2与胰腺癌的研究发现,G R H L2在胰腺癌组织中表达量明显低于癌旁组织㊂G R H L2蛋白表达与患者胰腺原发肿瘤直径㊁浸润深度相关㊂生存分析结果显示G R H L2表达量与胰腺癌的预后相关㊂3.5.4G R H L2与膀胱癌S h e n等[30]关于G R H L2与膀胱癌的研究发现G R H L2基因在膀胱癌组织和人膀胱癌细胞系中较正常膀胱组织及永生化人膀胱上皮细胞系中表达降低㊂此外,体外实验中下调G R H L2表达可提高膀胱癌细胞增殖能力,并通过上调Z E B1的表达调控促进E MT过程㊂同时体外实验还表明Z E B1的过表达部分逆转了G R H L2促进E MT的过程㊂4小结与展望综上所述,作为一种重要的转录因子,G R H L2在体内发挥着多种重要功能㊂G R H L2不仅人体内中发挥着多种重要的生理功能,如参与胚胎正常的发育过程,也与多种疾病的发生㊁发展中相关㊂此外,近年来大量研究表明G R H L2基因异常表达参与多种肿瘤的发生及进展㊂G R H L2可以通过多种机制参与肿瘤的发生及肿瘤细胞生物学行为的改变㊂因此,随着G R H L2在肿瘤和其他疾病发病机制中更加深入研究,G R H L2可能为疾病的临床诊治开辟新的方向㊂[参考文献][1] W i l a n o w s k i T,T u c k f i e l d A,C e r r u t i L,e t a l.A h i g h l yc o n s e r v ed n o ve lf a m i l y o f m a mm a l i a n d e v e l o p m e n t a lt 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辅助生殖技术中薄型子宫内膜治疗的研究进展
㊀㊀［摘要］㊀薄型子宫内膜是指子宫内膜厚度低于能够获得妊娠的最低阈值，是评估子宫内膜容受性的重要指标㊂目前薄型子宫内膜的诊断标准尚未统一，对妊娠结局的影响尚不明确㊂该文对辅助生殖技术中薄型子宫内膜的治疗新进展作一综述㊂㊀㊀［关键词］㊀子宫内膜；㊀雌激素受体；㊀宫腔粘连；㊀间充质基质细胞；㊀富血小板血浆㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ７１１ ６；Ｒ７１５ ２㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）０７－０７４６－０５㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．０７．２２Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｉｎａｓｓｉｓｔｅｄｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＴＩＡＮＪｉｎｇ，ＬＩＮＧＸｉｕ⁃ｆｅｎｇ．ＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅＣｅｎｔｅｒ，ＷｏｍｅｎᶄｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ２１００００；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＰｅｏｐｌｅᶄｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＹａｎｇｚｈｏｎｇＣｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ２１２２００，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｔｈｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｒｅｆｅｒｓｔｏｔｈｅｔｈｉｃｋｎｅｓｓｏｆｔｈｅｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｂｅｌｏｗｔｈｅｍｉｎｉｍｕｍｔｈｒｅｓｈｏｌｄｆｏｒｏｂｔａｉ⁃ｎｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙ，ａｎｄｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｄｉｃａｔｏｒｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｎｇｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ．Ｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａｏｆｔｈｉｎｅｎｄｏ⁃ｍｅｔｒｉｕｍａｒｅｎｏｔｙｅｔｕｎｉｆｉｅｄ，ａｎｄｉｔｓｉｍｐａｃｔｏｎｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓｉｓｎｏｔｙｅｔｃｌｅａｒ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｎｅｗｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｉｎａｓｓｉｓｔｅｄｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ；㊀Ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ；㊀Ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎ；㊀Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓ；㊀Ｐｌａｔｅｌｅｔ⁃ｒｉｃｈｐｌａｓｍａ㊀㊀体外受精⁃胚胎移植（ｉｎｖｉｔｒｏｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ⁃ｅｍｂｒｙｏｔｒａｎｓｆｅｒ，ＩＶＦ⁃ＥＴ）是常用的辅助生殖治疗之一㊂随着控制性促排卵㊁卵胞浆内单精子注射以及胚胎植入前遗传学筛查等技术发展，通常能获得高质量胚胎进行移植，但ＩＶＦ⁃ＥＴ临床妊娠率仍处于３０％ ５０％之间，种植失败原因中约２／３为子宫内膜容受性因素［１］㊂子宫内膜厚度（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ＥＭＴ）是评价内膜容受性最常用的指标之一，多数研究认为存在使胚胎种植成功的最低ＥＭＴ，将低于阈值厚度的子宫内膜称为薄型子宫内膜（ｔｈｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ，ＴＥ）［２］㊂目前关于ＴＥ的诊断标准尚未统一［３⁃４］㊂大多数研究取ＥＭＴ＜７ｍｍ为ＴＥ诊断标准，且ＴＥ对妊娠结局的影响值得关注㊂研究发现新鲜移植周期ＥＭＴ在１２ １５ｍｍ之间，临床结局最佳，而冻胚移植周期中ＥＭＴ最佳区间８ ７ １４ ５ｍｍ，超过区间临床妊娠率和（或）活产率都将下降［５⁃６］㊂亦有研究认为ＥＭＴ对妊娠结局的预测能力较差，单纯依据ＥＭＴ取消周期㊁全胚胎冷冻等决定并不合理［７⁃８］，临床上有ＥＭＴ仅３ ７ｍｍ仍能使胚胎种植成功的报道㊂ＴＥ是辅助生殖领域的热点和难题之一，本文就其病因及治疗方法相关文献进行综述㊂１㊀ＴＥ概述１ １㊀病理生理基础㊀ＴＥ的形成基于以下几方面：子宫内膜雌激素受体表达减少；子宫螺旋动脉高血流阻力，腺上皮生长缓慢；血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）㊁整合素β３等低表达甚至无表达；纤维化粘连致子宫内膜血管形成不良；代谢和抗氧化基因表达下调；雌激素受体α和β基因多态性［９⁃１０］㊂ＴＥ患者种植胚胎接近子宫内膜基底层，此处高氧张力，大量活性氧对胚胎着床和发育造成不利影响，血流重构异常也影响了胎盘功能，易造成不良围生期结局㊂１ ２㊀病因学研究㊀ＴＥ更易发生于高龄女性中，年龄增长将导致生长激素分泌不足，子宫内膜局部血流缓慢，雌孕激素受体减少，基质细胞中ＤＮＡ含量减低，胶原含量增加，子宫内膜逐渐变薄㊂不同病原体感染引起急性或慢性子宫内膜炎，造成内膜细胞损伤和凋亡，破坏子宫内膜基底层㊂炎症时期子宫动脉血流阻力增加，子宫内膜血流灌注差，对子宫内膜增殖和发育产生不利影响［１１］㊂先天性子宫畸形㊁子宫肌瘤㊁子宫腺肌瘤等，子宫内膜及肌层发育不良，内膜血流改变，内膜表现为萎缩㊁腺体扭曲㊁缺血等异常状态，内膜面积减少或厚度变薄［１２］㊂手术操作造成的机械损伤，宫腔感染引起的炎症性损伤，子宫动脉栓塞或产后Ｂ⁃Ｌｙｎｃｈ缝合后引起的缺血性损伤都可能损伤子宫内膜，导致宫腔粘连（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎ，ＩＵＡ）发生，通常表现为子宫内膜变薄，容受性受损㊂长期服用复方短效避孕药可导致雌激素受体下调，子宫内膜对雌激素刺激反应低下甚至无应答，内膜表现为腺体㊁间质萎缩以及螺旋小动脉发育不全，子宫内膜菲薄，这种作用可能持续到停药多年之后［１３］㊂促排卵药物氯米芬竞争性结合雌激素受体，对子宫内膜的抗雌激素作用以及子宫血管扩张受到抑制，引起内膜增生障碍已被反复证实㊂另一种促排卵药物来曲唑是第三代高选择性芳香化酶抑制剂，抑制雄激素向雌激素转化，降低雌激素水平，从而影响ＥＭＴ㊂促性腺激素释放激素拮抗剂（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｎｔａｇ⁃ｏｎｉｓｔ，ＧｎＲＨ⁃ａｎｔ）可能通过与ＧｎＲＨ受体相互作用，抑制子宫内膜组织细胞的有丝分裂，影响子宫内膜生长发育［１４］㊂通常上述药物引起的内膜抑制效应停药后多可解除㊂临床上部分患者并没有上述生理性或病理性的病因，仍表现为内膜反应不良，超声监测ＥＭＴ小于妊娠的最低阈值，宫腔镜检查内膜光滑，但内膜菲薄㊁色泽淡白，称为原因不明／原发性ＴＥ㊂２㊀ＴＥ治疗２ １㊀病因治疗㊀存在明确病因的ＴＥ患者，首先选择解除病因㊂如子宫内膜炎㊁子宫内膜结核的患者，应进行足量规范抗炎㊁抗结核治疗，可以改善ＥＭＴ及妊娠结局㊂如存在ＩＵＡ的患者，宫腔镜可采取钝性扩张㊁冷刀㊁电切分离粘连，必要时可放置宫内节育器或球囊扩张，防止粘连复发，术后采用雌孕激素序贯治疗促进子宫内膜修复㊂但上述处置有时效果有限，近年来各种生物活性材料应用在ＩＵＡ治疗领域取得了较好效果［１５］㊂如ＴＥ与子宫形态异常有关，可根据疾病类型及严重程度，必要时采取子宫整形修复㊁子宫肌瘤／子宫腺肌瘤剔除等手术治疗㊂如药物因素造成ＴＥ，停药后先行观察，ＥＭＴ多数可恢复㊂２ ２㊀激素治疗㊀雌激素主要通过雌激素受体途径诱导内膜上皮细胞转化，促进子宫内膜细胞及间质细胞有丝分裂，达到修复子宫内膜作用［１６］㊂Ｖａｒｔａｎｙａｎ等［１７］将透皮半水合雌激素与口服戊酸雌二醇相比，两组子宫内膜厚度增加和妊娠率相当，但经皮途径雌激素用量更小，安全性更高㊂Ｒａｎｉｓａｖｌｊｅｖｉｃ等［１８］认为增加雌激素剂量和延长使用时间，使卵泡期延迟，内膜增生时间充足，可诱导雌激素受体数量增多，功能改善，增加ＶＥＧＦ表达，对子宫内膜生长有利，妊娠率提高㊂而Ａｍｉｒ等［１９］认为雌激素利于内膜增长，但提出雌激素可能存在阈值，当血清雌二醇超过１０００ｎｇ／ｍｌ时，ＥＭＴ未继续增厚㊂雌激素在改善ＥＭＴ的同时，也有增加子宫内膜增生症㊁血栓㊁乳腺癌等疾病风险，大剂量使用可能导致内膜炎症因子和粘连因子分泌增加，间质纤维化，不利于子宫内膜修复㊂而内膜基底层损伤导致的顽固性ＴＥ，雌激素疗效甚微㊂生长激素是由脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，参与细胞生长代谢，可促进组织㊁器官㊁骨骼以及人体发育，对生殖功能维持也发挥重要作用㊂既往关注的是生长激素对于卵泡发育㊁卵细胞质量的作用和机制，而随着生长激素受体ｍＲＮＡ定位于子宫内膜被发现，生长激素可用于促进子宫内膜间质疏松㊁血管及腺体丰富，促进多种内源性细胞因子分泌，从而促进子宫内膜增生㊂Ａｌｔｍäｅ和Ａｇｈａｊａｎｏｖａ［２０］认为生长激素与其受体结合诱导胰岛素样生长因子生成，同时促进ＶＥＧＦ㊁整合素β３等标志物表达，达到促进子宫内膜生长㊁改善内膜容受性和黄体功能的作用，尤其对高龄㊁ＴＥ㊁反复种植失败等患者可提高成功率㊂Ｃｕｉ等［２１］选取第一次鲜胚周期因人绒毛膜促性腺激素（ｈｕｍａｎｃｈｒｉｏｎｉｃｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，ＨＣＧ）扳机日ＥＭＴ＜７ｍｍ而取消移植周期的患者，在冻胚移植周期中分为单纯雌激素组和生长激素＋雌激素组，结果表明生长激素＋雌激素组ＥＭＴ更显著，临床妊娠率更高㊂黄柳静等［２２］对冻胚移植周期中ＥＭＴ＜７ｍｍ的患者研究发现，采用激素替代联合宫腔灌注或皮下注射生长激素治疗，治疗后ＥＭＴ均较治疗前显著增高，且与单纯激素替代方案相比，联合治疗患者ＥＭＴ增幅更高㊂以上方案均有相关研究表明生长激素在促进子宫内膜生长㊁改善妊娠结局方面有效㊂近年来，生长激素的使用剂量逐渐从高剂量短疗程向低剂量长疗程转变㊂最近一项荟萃分析提出小剂量（＜５ＩＵ／ｄ）使用生长激素对改善ＥＭＴ效果明显，而当使用量达到５ １０ＩＵ／ｄ时，生长激素主要通过改善卵泡和胚胎质量提高妊娠结局㊂此外，在前一周期的卵泡期或ＧｎＲＨ激动剂长方案促排卵周期中每日给予生长激素治疗，与其他给药时机或促排卵方案相比，改善子宫内膜的效果更佳［２３］㊂已有研究肯定了生长激素作为生殖领域辅助用药的功效，但仍有一定的局限性㊂２ ３㊀改善内膜血流灌注治疗㊀阿司匹林属于环氧合酶抑制剂，通过抑制血栓素Ａ２，使血管内皮细胞释放前列环素２合成酶发挥优势作用，扩张血管，减少血小板聚集，降低血流阻力，从而改善ＥＭＴ㊁微循环，改善内膜容受性㊂但也有研究认为，人体内环氧合酶⁃２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ⁃２，ＣＯＸ⁃２）可调控种植窗口期子宫内膜，调节胚胎植入过程中的血管活性因子，而阿司匹林抑制了ＣＯＸ⁃２的合成，从而影响了胚胎植入［２４］㊂冯书改和王会娟［２５］在探讨地屈孕酮联合拜阿司匹林对ＴＥ不孕患者ＥＭＴ影响的研究中发现，添加阿司匹林可降低子宫动脉阻力指数和搏动指数，对改善ＥＭＴ㊁妊娠结局有益㊂Ｈｅ等［２６］对冻胚移植患者进行回顾性分析，发现辅助低剂量阿司匹林治疗患者ＥＭＴ反而低于未添加组，而阿司匹林组临床妊娠率㊁活产率等妊娠结局并未获益㊂枸橼酸西地那非又称 万艾可 ，为磷酸二酯酶⁃５抑制剂，作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，增强一氧化氮活性，松弛血管及平滑肌，增加子宫血流，改善内膜血流灌注㊂另外西地那非还可能上调ＶＥＧＦ表达，促进血管生成，有利于内膜生长及修复㊂另有研究关注西地那非的免疫调节功能，机制可能是降低ＮＫ细胞活性，增强调节性Ｔ细胞活性，调节子宫内膜免疫状态，利于胚胎着床，可改善妊娠结局［２７］㊂也有研究发现西地那非可改善内膜下血流，却并未发现西地那非可以增加ＥＭＴ，提高临床妊娠率㊁活产率［２８］㊂２ ４㊀促进内膜细胞修复和再生治疗㊀宫腔微刺激包括内膜搔刮和内膜活检，通过内膜微小损伤，刺激炎症和生长因子分泌，内膜上皮和基质增殖，螺旋小动脉血流增加，甚至诱导干细胞增殖分化等机制，改善内膜环境㊂已有研究报道反复种植失败患者采取宫腔微刺激可促进内膜免疫功能和基因表达发生改变，改善子宫内膜容受性，利于胚胎着床，而宫腔微刺激并不增加感染和子宫内膜损伤风险㊂另一项研究却表示宫腔微刺激对种植率㊁活产率效果不确切，仅在反复种植失败患者中种植率略升高，而活产率却无差异，因此不推荐胚胎移植前常规进行宫腔微刺激手术［２９］㊂目前宫腔微刺激对ＴＥ患者是否有益的研究较少，手术的时间和强度标准尚未统一，因此手术前应充分沟通，尽量避免对患者的损伤㊂粒细胞⁃集落刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，Ｇ⁃ＣＳＦ）于２０１１年被报道用于常规治疗无效的ＴＥ患者治疗㊂一项纳入了１２项随机对照试验的研究表明，Ｇ⁃ＣＳＦ对ＴＥ患者增加ＥＭＴ及临床妊娠率起积极作用，Ｇ⁃ＣＳＦ可能是基础治疗无效的ＴＥ患者新的希望［３０］㊂而另外的研究认为Ｇ⁃ＣＳＦ改善ＥＭＴ可能与提高妊娠结局之间不存在相关性，对于ＩＵＡ致内膜变薄的患者效果有限㊂Ｇ⁃ＣＳＦ临床治疗已取得一定成效，但现有研究中对Ｇ⁃ＣＳＦ使用剂量以及药物安全性的研究较少，需要进一步探索㊂富血小板血浆（ｐｌａｔｅｌｅｔ⁃ｒｉｃｈｐｌａｓｍａ，ＰＲＰ）是富含浓缩的血小板以及自体血浆的血液制品，同时还含有多种生长因子㊁细胞因子以及血浆蛋白，其对组织再生的有效性，逐渐被生殖医学专家关注㊂Ｔａｎｄｕｌｗａｄｋａｒ等［３１］为６８例内膜因素反复取消移植周期的患者宫腔灌注自体ＰＲＰ，结果显示ＥＭＴ从治疗前平均５ｍｍ增加至７ ２２ｍｍ，部分患者进行二次宫腔灌注内膜达到理想厚度，移植后患者ＨＣＧ阳性率达６０％，临床妊娠率为４５％㊂Ａｇａｒｗａｌ等［３２］进行了一项ＰＲＰ给药新方法的研究，宫腔镜下将ＰＲＰ注射到子宫内膜下区域，３２例ＴＥ患者中内膜达到７ｍｍ以上并接受胚胎移植２４例，获得临床妊娠１０例㊂目前宫腔灌注ＰＲＰ主要用于子宫内膜薄㊁卵巢储备差㊁反复种植失败的患者诱导子宫内膜生长以增加临床妊娠率［３３］㊂但因临床研究时间不长，ＰＲＰ的制备㊁应用指征㊁治疗方案仍需进一步探讨㊂２ ５㊀再生医学治疗㊀干细胞治疗是近年来的研究热点㊂作为具有自我更新和分化潜能的原始未分化细胞，能够有效促进子宫内膜再生增殖，其作用机制主要包括诱导细胞分化和免疫调节㊂另外，旁分泌路径也通过ＶＥＧＦ㊁肿瘤坏死因子⁃α㊁基质金属蛋白酶㊁Ｂ淋巴细胞瘤⁃２等细胞因子发挥促血管生成㊁抗炎㊁抗纤维化㊁抗细胞凋亡等作用，从而改善ＥＭＴ及内膜容受性，提高妊娠成功率㊂已报道用于治疗ＴＥ的干细胞主要有人骨髓间充质干细胞㊁人胚胎干细胞㊁人脐带间充质干细胞㊁脂肪间充质干细胞㊁经血干细胞等，虽然干细胞来源及制备方式存在区别，但在这些临床试验结论中，对内膜生长及妊娠结局改善的效果优于传统治疗［３４］㊂人骨髓间充质干细胞具有多向分化能力，可在适宜条件下诱导分化为目标细胞㊂从骨髓中分离，体外流式分选后，骨髓源性干细胞注入宫腔中，可分化为子宫内膜间质细胞及腺上皮细胞，参与子宫内膜的修复再生㊂Ａｒｉｋａｎ等［３５］获取２０例年龄＜４５岁的ＩＵＡ或ＴＥ患者的骨髓源性干细胞，分２次完成宫内注射，结果表明移植后的ＥＭＴ显著高于移植前［（５ ７６ʃ１ １９）ｍｍｖｓ（２ ９７ʃ０ ４８）ｍｍ，Ｐ＜０ ０１］，１２例进行了冻胚移植的患者中５例成功妊娠，其中１例足月分娩一活婴㊂但骨髓获取过程有创，有损伤和感染风险，并且不利于反复操作㊂人胚胎干细胞属于原始细胞，具有发育全能的优点，但成瘤风险和伦理问题限制了其使用㊂Ｚｈａｎｇ等［３６］研究因ＥＭＴɤ５ ５ｍｍ而取消移植周期的不孕患者，连续２个月经周期内将载有脐带间充质干细胞的胶原支架移植到宫腔内㊂治疗３个月后，平均ＥＭＴ从（４ ０８ʃ０ ２６）ｍｍ增加到（５ ８７ʃ０ ７７）ｍｍ（Ｐ＜０ ００１），其中１５例移植患者中有妊娠３例，成功分娩２例，妊娠２５周时流产１例㊂这为ＴＥ患者的临床治疗提供了新的治疗思路㊂人脂肪间充质干细胞可从人体脂肪组织中获得，易于获取及体外培养，具有多向分化能力，已被证明对伤口愈合㊁难治性抗宿主病以及免疫疾病治疗有效㊂目前已有前瞻性临床研究将含有脂肪干细胞的自体细胞来源的基质血管部分移植到严重ＩＵＡ患者的子宫内膜中，治疗后平均ＥＭＴ由（３ ０ʃ１ ０）ｍｍ增加至（６ ９ʃ２ ９）ｍｍ，但患者的妊娠结局无明显改善［３７］㊂这一研究表明了脂肪来源干细胞的细胞产品在恢复子宫内膜功能和增加ＥＭＴ方面的可行性㊂这种安全且易于获得的细胞疗法可能成为ＴＥ患者很有前景的治疗方法㊂近年来，学者在月经血中发现一种新型间充质干细胞，称为经血源性间充质干细胞，其具有来源丰富㊁取材容易㊁复制快㊁免疫原性低㊁无创伤等优点，在ＴＥ小鼠模型以及少数ＩＵＡ患者的研究中，均提示治疗后ＥＭＴ显著增加，意味着经血源性间充质干细胞可能成为难治性ＴＥ和ＩＵＡ患者的新选择［３８］㊂干细胞治疗有望未来在各种疾病的治疗中得到越来越多的应用，但单纯干细胞移植后细胞种植率低，促进子宫内膜修复再生效果欠佳㊂２ ６㊀其他治疗㊀中药㊁针灸㊁仿生物电刺激㊁中药保留灌肠㊁激光治疗㊁益生菌㊁维生素Ｄ㊁饮食干预等已获得临床研究数据证实，上述治疗均对子宫内膜增厚㊁改善子宫内膜容受性及妊娠结局有帮助，但大多数研究数据较少，有待进一步探索研究［３９］㊂３㊀结语ＴＥ给不孕患者带来了经济和身心的双重压力，目前尚无确切疗效的治疗方法，国内生殖领域专家建议对ＴＥ患者选择联合治疗㊂对于传统治疗也无法改善的难治性ＴＥ，经过Ｇ⁃ＣＳＦ㊁ＰＲＰ㊁干细胞等新兴方法治疗可能带来获益，但其机制和安全性仍需进一步探索㊂近年来单细胞测序开始应用于ＴＥ的研究，从宏观到更精准的机制研究，基于分子诊断的治疗，可为ＴＥ患者带来曙光㊂参考文献［１］ＡｃｈａｃｈｅＨ，ＲｅｖｅｌＡ．Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙｍａｒｋｅｒｓ，ｔｈｅｊｏｕｒｎｅｙｔｏｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｅｍｂｒｙｏｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＨｕｍＲｅｐｒｏｄＵｐｄａｔｅ，２００６，１２（６）：７３１－７４６．［２］黄伟媚，陈昌益．盆底治疗仪联合重组人粒细胞集落刺激因子宫腔灌注对改善子宫内膜容受性的影响研究［Ｊ］．中国临床新医学，２０１９，１２（１２）：１３０３－１３０６．［３］ＬｉｕＫＥ，ＨａｒｔｍａｎＭ，ＨａｒｔｍａｎＡ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｔｈｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｉｎａｓｓｉｓｔｅｄｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：ａｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｒｏｍｔｈｅＣａｎａ⁃ｄｉａｎＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＡｎｄｒｏｌｏｇｙＳｏｃｉｅｔｙ［Ｊ］．ＲｅｐｒｏｄＢｉｏｍｅｄＯｎｌｉｎｅ，２０１９，３９（１）：４９－６２．［４］佟亚菲，王晓红．辅助生殖技术中异常子宫内膜诊疗的中国专家共识解读［Ｊ］．实用妇产科杂志，２０２０，３６（４）：２５７－２６０．［５］ＸｕＪ，ＺｈａｎｇＳ，ＪｉｎＬ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｔｈｉｃｋｎｅｓｓｏｎｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｆｒｅｓｈＩＶＦ／ＩＣＳＩｅｍｂｒｙｏｔｒａｎｓｆｅｒｃｙｃｌｅｓ：ａｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｏｖｅｒ４０，０００ｃｙｃｌｅｓａｍｏｎｇｆｉｖｅｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｃｅｎｔｅｒｓｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０２２，１２：７８８７０６．［６］ＳｈａｏｄｉＺ，ＱｉｕｙｕａｎＬ，ＹｉｓｈａＹ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｔｈｉｃｋ⁃ｎｅｓｓｏｎｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｆｒｏｚｅｎ⁃ｔｈａｗｅｄｅｍｂｒｙｏｔｒａｎｓｆｅｒｃｙｃｌｅｓｗｈｉｃｈｕｎｄｅｒｗｅｎｔｈｏｒｍｏｎｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０２０，１５（９）：ｅ０２３９１２０．［７］ＫａｓｉｕｓＡ，ＳｍｉｔＪＧ，ＴｏｒｒａｎｃｅＨＬ，ｅｔａｌ．ＥｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｔｈｉｃｋｎｅｓｓａｎｄｐｒｅｇｎａｎｃｙｒａｔｅｓａｆｔｅｒＩＶＦ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＨｕｍＲｅｐｒｏｄＵｐｄａｔｅ，２０１４，２０（４）：５３０－５４１．［８］ＣｒａｃｉｕｎａｓＬ，ＧａｌｌｏｓＩ，ＣｈｕＪ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌａｎｄｍｏｄｅｒｎｍａｒｋｅｒｓｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＨｕｍＲｅｐｒｏｄＵｐｄａｔｅ，２０１９，２５（２）：２０２⁃２２３．［９］ＭｉｗａＩ，ＴａｍｕｒａＨ，ＴａｋａｓａｋｉＡ，ｅｔａｌ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃｆｅａｔｕｒｅｓｏｆ ｔｈｉｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ［Ｊ］．ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ，２００９，９１（４）：９９８－１００４．［１０］ＹｕａｎＲ，ＬｅＡＷ．Ａｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒαｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒ⁃ｐｈｉｓｍａｎｄｉｔｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｏｆｕｎｋｎｏｗｎｅｔｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＧｙｎｅｃｏｌＯｂｓｔｅｔＩｎｖｅｓｔ，２０１２，７４（１）：１３－２０．［１１］谢奇君，赵㊀纯，凌秀凤．慢性子宫内膜炎在胚胎植入中的研究进展［Ｊ］．中华生殖与避孕杂志，２０２１，４１（１０）：８９８－９０４．［１２］ＭｕｎｒｏＭＧ．Ｕｔｅｒｉｎｅｐｏｌｙｐｓ，ａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓ，ｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ，ａｎｄｅｎｄｏ⁃ｍｅｔｒｉａｌｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ，２０１９，１１１（４）：６２９－６４０．［１３］ＢａｓｔｉａｎｅｌｌｉＣ，ＦａｒｒｉｓＭ，ＢｒｕｎｉＶ，ｅｔａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｃｏｍ⁃ｂｉｎｅｄｅｓｔｒｏｇｅｎ⁃ｐｒｏｇｅｓｔｉｎｏｒａｌｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ：４．ｅｆｆｅｃｔｓｏｎｕｔｅｒｉｎｅａｎｄｃｅｒｖｉｃａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０２０，１３（２）：１６３－１８２．［１４］ＨｅｒｎａｎｄｅｚＥＲ．ＥｍｂｒｙｏｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄＧｎＲＨａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｅｍｂｒｙｏｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｔｈｅＲｕｂｉｃｏｎｆｏｒＧｎＲＨａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］．ＨｕｍＲｅｐｒｏｄ，２０００，１５（６）：１２１１－１２１６．［１５］ＭａＪ，ＺｈａｎＨ，ＬｉＷ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｅｎｔｔｒｅｎｄｓｉｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｒｅｐａｉｒｉｎｇｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｔｉｓｓｕｅｉｎｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｍａｔｅｒＲｅｓ，２０２１，２５（１）：４０．［１６］ＬｕｏＪ，ＬｉｕＤ．ＤｏｅｓＧＰＥＲｒｅａｌｌｙｆｕｎｃｔｉｏｎａｓａＧｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｖｉｖｏ？［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０２０，１１：１４８．［１７］ＶａｒｔａｎｙａｎＥ，ＴｓａｔｕｒｏｖａＫ，ＤｅｖｙａｔｏｖａＥ．ＴｈｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｐｒｏｂｌｅｍｉｎＩＶＦｐｒｏｇｒａｍｓ［Ｊ］．ＧｙｎｅｃｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０２０，３６（ｓｕｐ１）：２４－２７．［１８］ＲａｎｉｓａｖｌｊｅｖｉｃＮ，ＲａａｄＪ，ＡｎａｈｏｒｙＴ，ｅｔａｌ．Ｅｍｂｒｙｏｔｒａｎｓｆｅｒｓｔｒａｔｅｇｙａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｔｉｏｎｓｉｎｉｎｆｅｒｔｉｌｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＪＡｓｓｉｓｔＲｅｐｒｏｄＧｅｎｅｔ，２０１９，３６（１１）：２２１７－２２３１．［１９］ＡｍｉｒＷ，ＭｉｃｈａＢ，ＡｒｉｅｌＨ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｔｈｉｃｋｎｅｓｓｄｕｒｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈａｓｓｉｓｔｅｄｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ，２００７，８７（４）：７９９－８０４．［２０］ＡｌｔｍäｅＳ，ＡｇｈａｊａｎｏｖａＬ．Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅａｎｄｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｒｅｃｅｐ⁃ｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０１９，１０：６５３．［２１］ＣｕｉＮ，ＬｉＡＭ，ＬｕｏＺＹ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｏｎｐｒｅｇ⁃ｎａｎｃｙｒａｔｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ［Ｊ］．ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＩｎｖｅｓｔ，２０１９，４２（１）：２７－３５．［２２］黄柳静，莫凤媚，巫晶晶，等．重组人生长激素在薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植中的应用［Ｊ］．实用妇产科杂志，２０２２，３８（３）：２１３－２１７．［２３］ＳｈａｎｇＹ，ＷｕＭ，ＨｅＲ，ｅｔａｌ．Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｉｍｐｒｏｖｅｓｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｗｏｍｅｎｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｉｎｖｉｔｒｏｆｅｒｔｉｌｉｚａ⁃ｔｉｏｎ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＨｕｍＲｅｐｒｏｄＵｐｄａｔｅ，２０２２，２８（６）：８３８－８５７．［２４］徐㊀蓓，王梦婷，靳㊀镭．阿司匹林在围助孕期的应用［Ｊ］．中国计划生育和妇产科，２０２１，１３（９）：４２－４４．［２５］冯书改，王会娟．地屈孕酮片联合拜阿司匹林治疗对薄型子宫内膜不孕患者子宫内膜厚度的影响［Ｊ］．医药论坛杂志，２０２０，４１（７）：５７－６０．［２６］ＨｅＨ，ＱｉＤ，ＦａｎｇＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｓｈｏｒｔ⁃ｔｅｒｍａｓｐｉｒｉｎａｄｍｉｎ⁃ｉｓｔｒａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｆｒｏｚｅｎ⁃ｔｈａｗｅｄｅｍｂｒｙｏｔｒａｎｓｆｅｒｏｎｐｒｅｇ⁃ｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓａｎｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＭｅｄ，２０２３，１２（３）：１０６４．［２７］ＫｎｉｏｔｅｋＭ，ＢｏｇｕｓｋａＡ．Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌｃａｎａｆｆｅｃｔｉｎｎａｔｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｉｎｂｏｔｈｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｉｍａｌｓａｎｄｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ，２０１７，２０１７：４５４１９５８．［２８］张佳佳，甄秀梅，李㊀蓉，等．冻融胚胎移植周期中西地那非对子宫内膜血流不良者妊娠结局的影响［Ｊ］．中国生育健康杂志，２０２２，３３（２）：１１４－１１８．［２９］ＳｈａｕｌｏｖＴ，ＳｉｅｒｒａＳ，ＳｙｌｖｅｓｔｒｅＣ．ＲｅｃｕｒｒｅｎｔｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆａｉｌｕｒｅｉｎＩＶＦ：ａＣａｎａｄｉａｎＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＡｎｄｒｏｌｏｇｙＳｏｃｉｅｔｙＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅ⁃ｌｉｎｅ［Ｊ］．ＲｅｐｒｏｄＢｉｏｍｅｄＯｎｌｉｎｅ，２０２０，４１（５）：８１９－８３３．［３０］ＤｉｎｇＪ，ＷａｎｇＪ，ＣａｉＸ，ｅｔａｌ．Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｉｎｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ⁃ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ：ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０２２，１５０：１１２９０３．［３１］ＴａｎｄｕｌｗａｄｋａｒＳＲ，ＮａｒａｌｋａｒＭＶ，ＳｕｒａｎａＡＤ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｉｎｔｒａ⁃ｕｔｅｒｉｎｅｐｌａｔｅｌｅｔ⁃ｒｉｃｈｐｌａｓｍａｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎｆｏｒｓｕｂｏｐｔｉｍａｌｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｉｎｆｒｏｚｅｎｅｍｂｒｙｏｔｒａｎｓｆｅｒｃｙｃｌｅｓ：ａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＨｕｍＲｅｐｒｏｄＳｃｉ，２０１７，１０（３）：２０８－２１２．［３２］ＡｇａｒｗａｌＭ，ＭｅｔｔｌｅｒＬ，ＪａｉｎＳ，ｅｔａｌ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｔｈｉｎｅｎｄｏｍｅ⁃ｔｒｉｕｍｂｙｈｙｓｔｅｒｏｓｃｏｐｉｃｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎｏｆｐｌａｔｅｌｅｔ⁃ｒｉｃｈｐｌａｓｍａｉｎｔｏｔｈｅｅｎｄｏｍ⁃ｙｏｍｅｔｒｉａｌｊｕｎｃｔｉｏｎ：ａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＭｅｄ，２０２０，９（９）：２７９５．［３３］ＧｈａｒｉｂｅｈＮ，Ａｇｈｅｂａｔｉ⁃ＭａｌｅｋｉＬ，ＭａｄａｎｉＪ，ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ⁃ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍａｎｄＡｓｈｅｒｍａｎｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓＴｈｅｒ，２０２２，１３（１）：３３．［３４］ＳｏｎｇＹＴ，ＬｉｕＰＣ，ＴａｎＪ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｍｃｅｌｌ⁃ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｍｅｌｉｏ⁃ｒａｔｉｎｇｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓＴｈｅｒ，２０２１，１２（１）：５５６．［３５］ＡｒｉｋａｎＧ，ＴｕｒａｎＶ，ＫｕｒｅｋｅｋｅｎＭ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｎｕｃｌｅａｔｅｄｃｅｌｌ（ａＢＭＮＣ）ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｅｎｄｏｍｅ⁃ｔｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＡｓｈｅｒｍａｎᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅｏｒｗｉｔｈｔｈｉｎａｎｄｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ［Ｊ］．ＪＡｓｓｉｓｔＲｅｐｒｏｄＧｅｎｅｔ，２０２３，４０（５）：１１６３－１１７１．［３６］ＺｈａｎｇＹ，ＳｈｉＬ，ＬｉｎＸ，ｅｔａｌ．ＵｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｔｈｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｃａｕｓｅｄｂｙＡｓｈｅｒｍａｎｓｙｎｄｒｏｍｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｕｍｂｉｌｉｃａｌｃｏｒｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｏｎｃｏｌｌａｇｅｎｓｃａｆｆｏｌｄｓ：ａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓＴｈｅｒ，２０２１，１２（１）：４２０．［３７］ＬｅｅＳＹ，ＳｈｉｎＪＥ，ＫｗｏｎＨ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆａｕｔｏｌｏｇｏｕｓａｄｉｐｏｓｅ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｓｔｒｏｍａｌｖａｓｃｕｌａｒｆｒａｃｔｉｏｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｆＡｓｈｅｒｍａｎᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＲｅｐｒｏｄＳｃｉ，２０２０，２７（２）：５６１－５６８．［３８］ＣｅｎＪ，ＺｈａｎｇＹ，ＢａｉＹ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｓｔｅｍｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＭａｔｅｒＴｏｄａｙＢｉｏ，２０２２，１６：１００３８９．［３９］ＬｉｎＪ，ＭａＨ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙａｎｄａｌｔｅｒ⁃ｎａｔｉｖｅｍｅｄｉｃｉｎｅｏｎｆｅｍａｌｅｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙｃａｕｓｅｄｂｙｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．ＥｖｉｄＢａｓｅｄＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔＡｌｔｅｒｎａｔＭｅｄ，２０２２，２０２２：４６２４３１１．［收稿日期㊀２０２３－０３－１０］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式田㊀静，凌秀凤．辅助生殖技术中薄型子宫内膜治疗的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（７）：７４６－７５０．。