中药药剂学 8 注射剂

第八章注射剂（附：滴眼剂）（2-5分）1.热原：是一种能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。

热原反应：含热原的输液注入人体约半小时后，病人所出现的寒颤、高热、出汗和恶心呕吐，严重者出现昏迷、休克，甚至危及生命的现象。

大致可认为：内毒素=热原=脂多糖药剂学上：热原--细菌性热原,是微生物代谢产物。

革兰阴性杆菌所产生的热原最强。

微生物所产生的内毒素是最主要的致热物质。

其是由磷脂，脂多糖，蛋白质组成的高分子复合物，脂多糖（LPS）：是内毒素的主要成分，致热活性强。

2.热原的基本性质：（1）耐热性：破坏热原：180℃，3～4小时；250℃，30～45分钟；650℃，1分钟。

（2）滤过性：直径1-5nm，可通过微孔滤膜，孔径小于1nm的超滤膜可除去热原。

（3）水溶性：可溶于水，其浓缩的水溶液带有乳光。

（4）不挥发性：但溶于水蒸气夹带的雾滴而带入注射用水。

故蒸馏水器上附有隔沫装置。

（5）被吸附性：可被活性炭、离子交换树脂、石棉板等吸附。

（6）其他：能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等所破坏。

3.污染热原的途径：溶剂，原辅料，设备，制备，输液器。

从溶剂中带入是主要原因，用于静脉注射或静脉输液的注射剂应作热原检查4.除去容器或用具上热原的方法：（1）高温法：250℃，30min。

--耐热性。

（2）酸碱法：重铬酸钾硫酸清洁液、稀氢氧化钠溶液--玻璃器具。

除去药液或溶剂中热原的方法：（3）吸附法：活性炭有较强的吸附热原作用，同时兼有脱色、助滤作用。

--被吸附性。

（4）离子交换法：强碱性阴离子交换树脂。

--被吸附性。

（5）凝胶滤过法。

--滤过性。

（6）反渗透法（近几年发展）。

（7）超滤法：超滤膜。

--滤过性。

5.热原检查法：观察家兔体温升高的情况，判断热原限度。

操作繁琐、费时。

应用：适用于大多数制剂的热原检查，但不宜用于放射性药剂、肿瘤抑制剂。

6.细菌内毒素检查法（鲎试剂法）：利用鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，判断细菌内毒素限量。

快捷、简便、灵敏。

防止假阳性、假阴性。

应用：生产过程中的热原控制，及不能用家兔进行热原检测的品种。

注射剂的溶剂：水性溶剂：注射用水（最常用），复合溶剂（乙醇、丙三醇、聚乙二醇等的水溶液）；非水性溶剂：植物油--注射用大豆油。

1、制药用水：饮用水→蒸馏法、离子交换法、反渗透法等→纯化水→蒸馏→注射用水→灭菌→灭菌注射用水。

饮用水：饮片净制（漂洗）；制药用具（粗洗）；非灭菌制剂（提取溶剂）。

纯化水：普通药物制剂（配制溶剂或试验用水）；口服、外用制剂（配制溶剂或稀释剂）；灭菌制剂（提取溶剂，不得用于配制与稀释）；非灭菌制剂（器具精洗；提取溶剂）。

注射用水：为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。

（滴注溶稀精）灭菌注射用水：注射用灭菌粉末（溶剂）；注射剂（稀释剂）。

2、注射用水制备的工艺流程：饮用水→细过滤器→电渗析装置或反渗透装置→阳离子树脂床→脱气塔→阴离子树脂床→混合树脂床→纯化水→多效蒸馏水器→热贮水器（80℃）→注射用水。

口诀：渗阳气阴（沈阳气阴）、混合床、纯蒸馏。

储存：制备后的12h内使用。

80℃以上保温，70℃以上保温循环，4℃以下存放。

质量要求：①性状：无色，无味澄明。

②检查：pH：5.0～7.0；氨＜0.00002%；细菌内毒素＜0.25EU/ml；细菌、霉菌和酵母菌≤10个/100ml。

其他：硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机酸、不挥发物与重金属检查应符合规定。

EU--内毒素单位，专指内毒素的活性单位。

3、注射用大豆油：工艺流程：中和脱酸（加氢氧化钠，保温搅拌，至油皂分开）→脱色除臭（加活性白陶土及活性炭保温搅拌，滤过至完全澄明）→灭菌（150℃干热灭菌1～2h ），放冷至适宜温度。

质量要求：淡黄色的澄明液体，无臭。

相对密度--0.916～0.922。

折光率--1.472～1.476。

酸值≤0.1--游离脂肪酸，酸值高、质量差。

皂化值188～195--游离脂肪酸+皂化成酯的脂肪酸，评定油的种类和纯度。

碘值126～140--不饱和键，碘值高、易氧化。

检查：于450nm 波长处的吸光度不得过0.045。

过氧化物、不皂化物、碱性杂质、重金属、砷盐应符合规定。

注射剂的附加剂： 常用注射剂附加剂增加主药溶解度的附加剂 增溶剂 聚山梨酯80、胆汁。

(静脉慎用，椎管不用) 助溶剂 潜溶剂 丙二醇、甘油（是鞣质和酚性成分良好溶剂）、聚乙二醇300或400防止主药氧化的附加剂 抗氧剂 （0.1-0.2%） 亚硫酸钠、硫代硫酸钠（常用于偏碱性药液） 亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠（偏酸性药液）（氢焦爱酸青椒爱酸） 惰性气体 N 2、C02 金属离子络合剂乙二胺四乙酸（EDTA ）、乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na ） 抑制微生物增殖的附加剂抑菌剂 苯酚、甲酚、三氯叔丁醇。

（多剂量包装可加但需灭菌。

静脉、脑池内、硬膜外、椎管内，一次性注射量超过15ml 不得用） 调整pH 的附加剂 缓冲剂 盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。

（PH ：4-9，同一品种误差≤2.0，大输液应近中性）调节渗透压的附加剂 渗透压调节剂 氯化钠、葡萄糖。

（血浆、泪液等渗，大量低渗溶血。

冰点降低数据法、渗透压摩尔浓度测定法、氯化钠等渗当量法和溶血测定法）减轻疼痛的附 止痛剂 苯甲醇、盐酸普鲁卡因重要的计算：渗透压的计算1.冰点降低数据法： 血浆的冰点为-0.52℃。

W ——配成100ml 等渗溶液所需加入等渗调节剂的量，g ／ml ；a ——未经调整的药物溶液引起的冰点下降度；b ——1%（g/ml ）等渗调节剂溶液所引起的冰点下降度。

氯化钠的冰点降低为0.58℃，必须牢记！0.9%氯化钠溶液既是等渗溶液也是等张溶液。

例1：配制1000ml 冰点下降度为0.05℃某中药注射液，问需要加多少氯化钠才能调整为等渗溶液? 例2：配制2%盐酸普鲁卡因溶液100ml ，需加氯化钠多少，才能使之成为等渗溶液？（已知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0.12℃）2.渗透压摩尔浓度测定法：凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度。

静脉输液、营养液、电解质或渗透利尿药（如甘露醇）等需标明渗透压摩尔浓度。

正常人体血液的渗透压摩尔浓度：285～310mOsmol/kg （毫渗透压摩尔浓度）。

0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液的渗透压摩尔浓度与人体血液相当。

3.氯化钠等渗当量法：氯化钠等渗当量（E ）：1g 药物相当于具有相同等渗效应的氯化钠的克数。

G 1、G 2--药物的百分浓度,E 1、E 2--药物的氯化钠等渗当量硼酸的E 值0.47--1g 的硼酸于溶液中，能产生与0.47g 氯化钠相同的渗透压效应。

例如：头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为O.24(E1)，若配制2%（G1）的头孢噻吩钠溶液10Oml，欲使其等渗，需加入氯化钠多少克？解：（0.9%-0.24×2%）×100=0.42g。

4.溶血测定法：溶血法测得的等渗溶液即为等张溶液。

等张溶液系指与红细胞膜张力相等的溶液。

等张溶液能使红细胞保持正常体积和形态。

按冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算出的等渗溶液，仍可能出现溶血现象。

这是因为红细胞膜并非典型的半透膜，不仅溶剂分子能出入，有些溶质（药物）分子也能自由透过。

只有注射液与红细胞膜的张力相等，才不会产生溶血。

中药注射用半成品：1、基本要求：包括从中药饮片中提取的有效成分（>90%）、有效组分混合物（明确成分/总固体量≥60%）。

检查：重金属≤百万分之十，砷盐≤百万分之二。

2、制备：⑴蒸馏法：用于含挥发性成分的中药注射剂的制备。

⑵综合法：根据有效成分的性质，采用水醇法进行提取分离，并在此基础上，结合有效成分的性质，选择溶剂萃取法、酸碱沉淀法、吸附分离法、超滤法。

3、去除药液中鞣质的方法：改良明胶法，醇溶液调pH值法，聚酰胺吸附法。

中药注射剂的制备1、制备工艺流程：可灭菌小容量注射剂工艺流程示意图2、制备要点（1）注射剂容器：种类--玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶（袋）。

规格--单剂量容器（安瓿--有颈、粉末、曲颈--1、2、5、10、20ml），多剂量容器（5、10、20、30、50ml），大剂量容器（输液瓶、输液袋--50、100ml）。

（2）安瓿的处理：工序：切割→圆口→灌水蒸煮→洗涤→干燥与灭菌洗涤：甩水洗涤法、加压喷射气-水洗涤法。

预处理：稀盐酸溶液，100℃蒸煮30min，除去微量的碱和金属离子。

干燥与灭菌：一般安瓿：120～140℃干燥。

无菌操作或低温灭菌的安瓿：200℃以上干热灭菌45min，180℃干热灭菌3h。

可存放24小时。

3、注射液的配制：已经调配好的注射液应在当日完成滤过、灌封、灭菌。

稀配法：半成品加入溶剂中一次配成规定的浓度——原料质量好，配制小剂量注射剂浓配法：半成品加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至全量——原料质量一般，配制大剂量注射剂。

①水处理，冷藏。

②热处理，冷藏。

③活性炭处理。

④加入附加剂。

4、注射液的滤过：粗滤：滤材--滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、纸浆、滤板。

滤器--布氏漏斗、板框压滤机。

精滤：垂熔玻璃滤器--G3常压, G4加压、减压, G5除菌。

微孔滤膜滤器--＜0.22μm除菌，0.8μm，0.45μm。

5、灌封：灌注+熔封标示装量≤50ml时，增加装量（2ml易流动液体可增加0.15ml，黏稠性液宜增加0.25ml）多剂量（供多次用量的注射液）：每一容器的装量不得超过10次注射量。

6、灭菌和检漏：及时灭菌，以保证成品无菌。

注射剂在灭菌时或灭菌后，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。

7、印字与包装：注射剂经质量检测合格后方可印字、包装。

每支注射液均需印上品名、规格、批号等。

在标签或说明书中，应标明注射剂所用的辅料名称，加有抑菌剂的注射剂，应标明所加抑菌剂的浓度。

8、中药注射用无菌粉末：又称粉针。

包括无菌粉末（冷冻干燥法、喷雾干燥法）和无菌块状物（冷冻干燥法）。

临用前配制。

质量要求：符合注射剂一般要求外，还需进行装量差异和不溶性微粒检查。

输液剂1、种类：（1）电解质输液：补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。

（2）营养输液：用于不能口服吸收营养的患者。

有糖类、氨基酸、脂肪乳输液等。

（3）胶体输液：用于调节体内渗透压。

胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等，如右旋糖酐（血浆代用液）、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。

2、制备：要点：配制→滤过→灌封→灭菌→质检与包装。

用新鲜注射用水配制，浓配法。

滤过：G4（多加压），微孔滤膜（0.45μm、0.65μm）。

灭菌：热压灭菌法，115℃、30min。

乳状液型注射剂：以脂溶性药物（挥发油、植物油等）为原料，加入乳化剂和注射用水经乳化制成的油/水（0/W）型或复合（W/0/W）型的可供注射给药的乳状液，称乳状液型注射剂。