最新版药品生产设备清洁验证方案GMP确认与验证
制药工程GMP(清洁验证)
总残留量最大允许界限 X棉签取样面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 棉签使用溶剂量
取样及检验方法
微生物检验
棉签取样检验 最终冲洗水取样检验
总有机碳(TOC)测试
– 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量
淋洗法取样
该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。 一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设 备；如果可能应对整个设备体系进行淋洗。
淋洗法取样
优势 适合在线检测 出结果快 取样简单 适用于大面积和难以达 到的位置取样 仅表面取样 多种药物残渣可以溶出 可以加大溶剂/冲洗水 的量，增加药物残渣的 溶出 劣势 不能直接在表面取样 残渣的溶解性取决于溶 剂的性能 检验量大 冲洗溶剂的用量大 冲洗水样可能要求浓缩 或预先浸出 不能保证相同性质的溶 出物
分析方法选择 和验证
当可接受标准量很小时, 样品处理方法： <1> 对照品溶液加入法 <2> 增加取样面积或取样量 <3> 浓缩法
活性物质残留限度的确定
与生物活性有关的限度
–
最大可允许进入后续产品中的残留物总量： 产品活性强度(最小值)X产品批量(最小值) 日服用剂量(最大值)
产品活性强度
良好的清洁结果的重要性
降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命
设备清洁的类型
手工清洗
*
由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗
自动清洗
*
由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗
新版gmp设备清洁验证方案
01 02 03 04
不足
部分设备的复杂结构导致清洁难度较大，需要进一步改进清洁方法。 清洁验证过程中，部分环节仍然依赖人工操作，存在一定的误差风险
。 需要进一步拓展清洁验证的范围，覆盖更多的设备类型和场景。
展望：未来清洁验证方案的发展方向与目标
01
发展方向
02
研究更加高效、环保的清洁剂和清洁技术，提高清洁效率和质
加强人才培养和队伍建 设，提高清洁验证领域 的整体水平。
THANKS
感谢观看
阐述新版GMP设备清洁验证方案对于制药行业的重要性，以及对于提高产品质量、降低风险等方面的 积极作用。
目的和意义
说明新版GMP设备清洁验证方案的 目的和意义，例如确保设备清洁、降 低污染风险、提高产品质量等。
VS
阐述新版GMP设备清洁验证方案对 于制药企业的实际应用和指导价值。
02
清洁验证方案总体概述
新版gmp设备清洁验证方案
汇报人： 2023-12-02
目录
• 引言 • 清洁验证方案总体概述 • 清洁验证方案详细内容 • 清洁验证方案实施步骤 • 清洁验证方案中可能出现的问题及解决方
案 • 清洁验证方案总结与展望
01
引言
背景介绍
介绍新版GMP设备清洁验证方案的产生背景，例如法规要求、技术发展等。
设备清洁标准操作规程（SOP）制定
01
02
明确设备清洁标准操作规程的编 写责任人及审核流程。
确定设备清洁的操作流程及步骤 ：包括清洁前准备、清洁实施、
清洁后检查等环节。
制定清洁剂和助剂的选择标准及 使用方法。
03
编写设备清洁效果评估标准及操 作规程。
04
设备清洁验证过程记录表格制定
新版GMP“确认与验证”条款解读1
新版GMP“确认与验证”条款解读与旧版相比，新版GMP引入了“确认”这一概念，旨在对确认与验证作出区分。
确认是对本身性能的认定，内涵归属于性能检验。
通常用于厂房与设施、生产设备和检验仪器。
而验证是特定条件下对适用性的认定，内涵归属于性能保障。
通常用于操作规程(或方法)、生产工艺或系统。
例如，灭菌设备确认，是指对灭菌设备性能的认定。
灭菌工艺验证是对灭菌设备在实际使用中采用的灭菌程序，在灭菌设备与工艺条件(如115℃，30分钟)相结合的情况下的认定。
制药企业需要进行的确认或验证工作主要有：厂房与设施(含空气净化系统，压缩空气系统、制水系统等)确认、生产设备和检验仪器确认;工艺验证、分析方法验证、清洁验证及计算机化系统验证等。
欧盟GMP附录15最终修订稿中还增加了包装验证与运输确证(在新版GMP第一百零五条中也有“对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认”的规定，我国新版GMP《确认与验证》附录又将其细化)等要求。
新版GMP要求药品生产企业首先要识别、确定需要做哪些确认与验证工作，以证明特定操作的关键要素能够得到有效控制，指出了确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确定(见新版GMP第一百三十八条)。
新版GMP之所以提出了使用“风险评估”的方式来确定确认或验证的范围和程度，是因为确认或验证工作根本不可能不分轻重的“等同对待”，企业应基于对产品和工艺的理解，采用风险评估的方式，去识别欲确认或欲验证的关键项目及其关键控制点(风险点)，着重抓住影响药品安全性、有效性和均一性的“关键要素”。
这样才有利于实现验证水平、经济性及风险可接受水平的平衡，使确定确认或验证工作更具科学性、针对性和实效性。
如果没有经过风险评估就开展确认与验证工作，企业既无法向药监部门证明所有的关键项目都在确认与验证工作中被涵盖，也无法证明所有的质量风险都得到了有效控制。
笔者认为，这里提到的“风险”主要是指有可能导致工艺参数(条件)不具有重现性和缺乏可靠性的风险;有可能导致产品性能不符合质量标准和缺乏稳定性的风险。
新版GMP附录-11-确认与验证
新版GMP附录-11-确认与验证附录：11确认与验证第一章范围第一条本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
第二章原则第二条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。
确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。
第三章验证总计划第三条所有的确认与验证活动都应当事先计划。
确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
第四条验证总计划应当至少包含以下信息：（一）确认与验证的基本原则；（二）确认与验证活动的组织机构及职责；（三）待确认或验证项目的概述；（四）确认或验证方案、报告的基本要求；（五）总体计划和日程安排；（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；（八）所引用的文件、文献。
第五条对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。
第四章文件第六条确认与验证方案应当经过审核和批准。
确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。
第七条供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。
第八条确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。
企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。
确认或验证报告应当经过书面审核、批准。
第九条当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。
上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。
第十条当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。
GMP-5、确认与验证
8
药品认证管理中心
前验证
定义：在供市场销售用药品常规生产前所进行的验 证 运用：
是首选的验证类型 对新设备、新系统或新工艺 最具预防性的验证类型
9
药品认证管理中心
至少 连续运行试验，数据结果满足预定 标准被认为验证完成
3
10
药品认证管理中心
同步验证
定义：上市产品与正常生产同步进行的验证 使用条件：充分的监控与检验
有完善的取样计划，对生产及工艺条件进行充分的监控 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好
11
药品认证管理中心
同步验证
运用范围
非常低的生产量 (一年一批) 非常昂贵 生产周期非常长 (几个月)
再验证时采用
必要时需与监管部门沟通
12
药品认证管理中心
同步验证
典型运用
35
药品认证管理中心
持续工艺确认 目标：持续保证工艺能商业制造过程中处 于可控状态（即保持持续的验证状态）
老产品、工艺验证 主要按照这一阶段 描述的活动实施
36
药品认证管理中心
持续工艺确认
恪守GMP要求 建立完整的信息、数据收集系统，以及时有效发 现偏差 按照科学原则和方法分析收集的信息和数据，对 工艺进行评价，以确认工艺是否处于控制状态 厂房、设施、设备维护 CAPA 变更控制
42
工艺稳定 可控？
100902 2.20% 1.90% 1.50% 1.30% 1.70% 2.00% 2.10% 100903 0.50% 0.80% 0.30% 0.50% 1.70% 1.10% 0.9
药品认证管理中心
颗粒水分
总混后水分
工艺能力
新版GMP“确认与验证”条款解读3
新版GMP“确认与验证”条款解读2为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，新版GMP 要求对清洁方法(即清洁规程)进行验证，明确了清洁方法验证的目的(有效防止污染和交叉污染)、要点和技术要求(见第一百四十三条)。
设备污染和交叉污染主要源于理化污染(如活性物质残留、清洁剂残留、外来物质等)和生物污染(如微生物或内毒素等)。
进行清洁验证前应当合理地确定活性物质残留、清洁剂和生物污染的限度标准，要使用经验证的、足够灵敏的分析方法进行检测。
通过风险评估确定验证的产品以及设备的清洗最差条件，重点确认最难清洁的部位和产品的清洁效果。
基于对待清洁设备较长时间放置后可能加大清洁难度(待清洁物质附着力增加)，以及已清洁设备较长时间放置被生微生物污染的风险增加的考虑，应当通过验证确定已清洁设备保留时间(清洁后至再使用之间的间隔时间)和待清洁设备保留时间(设备使用后至清洁之间的间隔时间)。
清洁验证的运行次数和工艺验证类似，国内外GMP要求并未强制限定为必须进行连续三次。
我国新版GMP《确认与验证》附录明确指出：清洁验证次数应根据风险评估确定，但通常要进行至少连续三次成功的清洁程序并符合制订的可接受标准，方可认定该方法通过了验证。
另外，即使在生产过程中采用了经过验证的操作规程进行设备清洁，必要时，还应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测(新版GMP-第一百九十七条-㈥)，对设备的清洁效果进行持续确认。
对于处在研发阶段的药物(如临床试验样品)或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证(新修订的欧盟《确认与验证》附录采用了“清洁确证”这样一个新概念)。
对于无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。
正如美国《清洁工艺验证检查指南》所指出的，围绕着“为什么要做清洗操作?怎么做?清洗的方法是什么?清洗到什么程度?怎么判断已经清洗干净?清洗的检测方法是什么?用什么方法判断已清洗好了?取样位置是什么?什么时间取样?取样的频率和方法?”这几个核心问题开展清洁验证工作，也就把握住了清洁验证的关键。
(完整版)新版GMP教程 第七章 确认与验证
确认与验证根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，确认是指证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
验证是指证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
不难看出，确认与验证的内涵是基本一致的，都是指证明一个软件，如规程、操作法等，一个硬件，如厂房、设备等确实能够达到预期结果的活动。
验证（确认）是GMP管理的理论基础，它贯穿于药品研发、药品生产硬件建设、软件建设和现场管理等活动以及上述过程和方法的变更等活动中。
第一节验证的概念和分类验证（确认）是证明软件、硬件或工作现场程序系统、设备能够按照预定的标准，始终进行正常工作并生产合格产品的手段。
在GMP实施活动中，验证起着极其重要的作用。
一、验证的概念在20世纪60年代，美国FDA，对药品质量合格与否的判断放在最终产品检验的结果上。
如果企业所生产的药品符合《美国药典》(USP)和《美国药品处方集》(NF)的标准和要求，检验合格即判合格，反之，则为不合格。
经过多年的监管实践，美国FDA 官员发现，被抽取检验的样品并不能真正完全地反映同批样品的质量，并认真她调查和分析一系列严重的药品投诉事件，结果表明，引起多起事故发生的不合格药品，都混在抽样检查的合格药品中。
而这些药品的生产过程中都有大量的隐患或事故发生。
1962年，美国国会听取美国FDA的报告并采纳其建议，将GMP立法，并规定了药品生产的过程也必须符合C-MP要求，否则不管药品检验结果是否合格，美国FDA有权将不符合CMP管理标准规定生产出来的药品视作不合格药品。
美国FDA在实施GMP 过程中把精力放在庞大的药品检验抽样计划中，以确保产品的质量。
在这个过程中，他们经常碰到样品是否具有代表性的问题，因而他们跟踪调查了片剂、大输液等投诉，发现这些药品的检验结果及其中间体的抽样检验情况，均符合规定标准，但没有能证明这些药品在生产过程中始终能保证产品质量的资料。
新GMP有关厂房与设施、设备、确认与验证
新版GMP有关厂房与设施、设备、确认与验证的知识和GMP认证检查过程中常见缺陷厂房与设施、设备第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。
第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。
应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。
应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。
生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。
第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
第二节生产区第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。
青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
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编号：XXXXX
类别：清洁验证方案
【最新版】药品生产设备清洁验证方案（GMP确认与验证）
设备编号：XXXX ___________
文件编号：XXXXXXXX
设备型号：XXXXXX _________
使用地点：XXXXXXXX _______
XXXX制药公旬
验证方案审批表
验证组主要成员及其职责
一、验证概述
根据药品生产质量管理要求，每次生产完成后或更换品种、规格均应认真按制订的设备清洁操作规程对设备进行清洁和消毒。
设备清洁是指从设备表面、尤其是直接接触药品的内表面及各部件，去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括药品活性成分、辅料、清洁剂、微生物等。
为评价XXXX设备（设备编号：XX）设备的清洁效果，特制定此清洁验证方案并根据方案对清洁操作规程进行验证。
二、验证目的
设备清洁验证是采用常规理化分析检验方法和微生物检验方法来检查设备按清洁操作规程清洁后，设备上活性组分残留量、清洁剂残留量、微生物等是否符合规定的限度标准，以此证明该设备清洁规程的可行性和可靠性，从而避免了更换品种或规格时，设备清洗不彻底对下一个生产的产品造成污染事故发生，使药品质量得到有效保证。
三、验证依据
1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）
2《药品GMP指南》
3《设备验证管理制度》（文件编号：XXXXXXXX）
4《设备清洁验证管理制度》（文件编号：XXXXXXXX）
四、验证范围
1 .范围：本验证方案适用于XXXX设备（设备编号：XX）的清洁验证。
2 .选择产品：以常年生产、产量较大的XXXX冲剂为验证产品，使用XXXX设备进行药液浓缩生
产，待生产结束后，按清洁规程清洁XXXX设备。
五、验证时间计划
验证计划于20XX年6—月4—日起至20XX年6月14日实施。
六、验证条件审查
检查人：日期：
复核人：日期：2
检查人：日期：
复核人：日期：
3
检查人：日期：
复核人：日期：
4.设备清洁情况确认
检查人：日期：
复核人：日期：
七、检测项目及接受标准
1 .待每批产品生产结束后，按规定的清洁规程清洗设备，按检测项目进行取样、检测。
目检设备内外应光滑洁净无可见残留物，无残留气味。
八、验证实施
2 .待清洁时间验证
在验证三批次产品生产结束后，设备待清洁时间不同，根据清洁效果确认待清洁时间。
第一批立即清洁；第二批待清洁时间为2小时；第三批待清洁时间为4小时。
3 .设备清洁时间间隔（清洁有效期）验证
第三批生产结束清洁后应分别在48小时、72小时，对XXXX设备在较难清洁部位（罐口出入口内壁、进料门、排料门)用棉签擦拭法取样检测微生物限度，但是所有擦拭位置不得重复。
若检测结果超
过50CFU∕25CΠΛ则需重新确认清洁有效期。
4.取样方法及注意事项
4.1 洗涤水取样方法：
1.1 .1洗涤水检测取样：取三个干净的250m1三角瓶，在设备最后一道清洁用纯化水冲洗后，取冲洗出来的水样。
取样时，应用冲洗出来的水将取样瓶洗涤2~3次，再取最终洗涤水样。
分别进行三个批次取样，各取IOOm1。
1.2 .2接到洗涤水样品后首先将样品同合格纯化水样做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如有上述现象发生，可直接判定样品不合格。
在检查合格后再进行下步验证。
4.2活性组分残留量检测取样方法：用洁净无菌的棉签擦拭设备与药物直接接触部位在25。
疗倍数区域面积，每个取样点共擦拭取样100cm,的面积(25cm2×4=100cm2),擦拭完成后将棉签放入IOOOm1纯化水中搅匀，将棉签取出后用剩下的水做供试品，纯化水做对照品，按紫外分光光度法分析检测。
4.3微生物擦拭取样方法：对棉签进行消毒灭菌，用棉签在无菌生理盐水中湿润，按上述取样部位取点擦拭，每个点用4个棉签擦拭取样(每个棉签擦拭25cι√的面积)，每个取样点共擦拭取样100cm,的面积(25cm2×4=100cm2)0并计算结果。
棉签擦拭取样示意图
棉签移动方向----------------------------- >
5检测步骤
5.1 目测检查
设备按清洁标准操作规程清洁后，检验人员戴上洁净胶手套，用一团洁净无菌的脱脂棉擦拭设备内
部与药物直接接触的部位，先目测检查脱脂棉是否有肉眼可见的污迹，如有污迹,可直接判定清洁不合格终止下步检测项目，同时车间必须找出造成清洁工作失败的原因，并向QA提出纠正措施的方案以供决策。
其检测结果记录于《XXXX设备理化检测》（验证记录I-I>1-2、1-3）
5.2 最终洗涤水样检测
最终洗涤水样品按纯化水检查标准（《中国药典》2023年版二部纯化水项下）检查其性状、酸碱度。
其检测结果记录于《XXXX设备理化检测》（验证记录1-1、1-2、1-3）
5.3 活性组分残留量检测
5.3.1对照品：取合格纯化水作为对照品。
5.3.2活性组分残留量标准：采用紫外分光光度法分析，取上述样品和对照品，在波长22Onm、230nm、250nm.29On1n处分别测定，若检测结果WO.03abs,即为清洗合格。
活性组分残留量的检测结果记录于《XXXX设备活性组分残留量》（验证记录2）
5.4清洁剂残留量检测
本设备进行药品提取生产，在生产结束后，设备内部只需用纯化水擦拭，无需使用清洁剂清洗，故不用做清洁剂残留量检测。
5.5清洁后微生物限度检测
最终洗涤水微生物限度检测：取最终洗涤水2份，每份1m1,经薄膜过滤法处理，将过滤膜分别贴于提前倾注有R2A琼脂培养基平皿上，平In1倒置于3O-35°C培养箱中，培养不少于5天，观察菌落数。
将每个培养皿菌落总数相加，计算结果取平均值。
微生物限度检测结果记录于《微生物限度检测》（验证记录3）
5.648小时及72小时清洁有效期测试
第三批生产结束对设备清洁后48小时及72小时,应分别在XXXX设备罐口出入口内壁、进料门，用棉签擦拭法检测微生物限度。
检测结果见（验证记录4）
6.清洁验证通过标准
必须进行3批连续的验证工作，如所有的分析结果符合预定的指标要求，方可据此认为清洁方法通
过了验证。
九变更与偏差控制
1如验证过程中出现变更，则按《变更控制标准操作规程》进行处理。
2如验证过程中出现偏差，则按《偏差处理标准操作规程》进行处理。
3任何可接受的变更、调查、偏差和采取的措施，均应记录。
十再验证计划及周期
1清洁规程有重要修改。
2设备形状有重大变更。
3正常情况下，再验证周期为三年。
十一、附件
XXXX设备（设备编号：XX）清洁验证记录
检查人：复核人：
年月日年月日
设备等待清洁时间的确认
十二、验证证书
验证证书
XXXX制药公司。