提取车间生产线清洁验证专项方案

提取车间生产线清洗验证方案验证小组会签目录1 概述 (4)1.1 产品相关信息 (4)1.2 生产设备信息 (4)2 验证目标 (5)3 验证范围 (5)4 引用标准 (5)5 验证管理 (5)5.1 验证计划 (5)5.2 验证小组人员名单 (5)5.3 验证小组职责矩阵 (6)5.4 验证统计和数据 (6)5.5 验证文件要求 (6)6 设备清洁程序 (7)7 风险评定 (7)8 最难清洗关键部位 (7)9 验证原理 (8)10 清洁验证项目 (8)11 验证方法及接收标准 (9)11.1 目检 (9)11.1.1 设备整体目检 (9)11.1.2 棉签取样目检 (9)11.1.3 颜色比对目检 (10)11.2 化学检验取样 (10)11.2.1 PH值测试 (10)11.2.2 终淋水不挥发物检测 (10)11.2.3 TOC检测 (10)12 取样方法 (10)12.1 棉签擦拭法 (10)12.2 淋洗法 (11)12.3 样品编号标准 (11)13检验 (11)14 清洁验证实施 (11)14.1 3m3多功效提取罐清洁验证 (12)14.2 提取液储罐清洁验证 (15)14.3 双效节能浓缩器清洁验证 (18)14.4 高位贮罐清洁验证 (21)14.5 醇沉罐清洁验证 (24)14.6 单效浓缩器清洁验证 (27)14.7 上清液缓冲罐清洁验证 .............................................................................................................................. .3014.8 1000L配制罐清洁验证 (33)14.9 中药浸膏喷雾干燥机清洁验证 (36)15 使用期验证 (39)16 偏差汇报 (39)17 验证结果评价和提议 (40)18 再验证 (40)1 概述四川宇妥藏药股份提取生产线现在关键用于赶黄草提取物生产，于6月开启新建，并购进了相关设备，以适应生产和GMP要求。

GMP要求，在每次提取中药材时，要认真按清洗规程，对设备、容器、生产场地进行清洁。

设备清洁在制药生产中有特殊地位，是预防交叉污染有效方法。

生产设备清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质过程。

这些物质包含中药材活性成份及杂质、环境污染物质、冲洗水残留物及设备运行过程中释放出异物。

为正确评定清洗程序效果，需定时对直接接触药品设备进行清洗验证。

中药生产环境相对于化学药生产环境更适宜微生物繁殖和生长，尤其是提取浓缩设备及管道，设备死角处假如清洁不根本，残留药液不仅会污染下批产品，而且还很轻易滋生霉菌、细菌等微生物，从而污染药品。

中药材提取及制剂生产过程中直接接触药品生产设备、容器、管道，在生产完成后，就要对其进行清洗，以防药品活性成份残留物及微生物对下一生产批次物料污染。

但因为药材原料成份复杂，有中药材有效成份能够检测含量，有中药材有效成份却没有含量检测，只能作部分定性分析检验，所以应依据生产品种具体情况确定清洁验证方法及清洁验证可接收标准。

我们依据已制订清洁规程要求，对中药提取液设备、管道进行在线进行清洁，视镜、孔板等能拆下拆下清洗，管道能拆逐段拆开清洗，以避免管道接口、盲管及一些死角清洁不洁净而造成污染。

1.1 产品相关信息1.2 生产设备信息2 验证目标按相关设备清洗清洁SOP进行清洗后，能将设备上残留污染物量清除到要求程度标准要求，以证实提取车间清洁SOP有效性、可靠性。

以确保设备上残留物量符合要求程度标准要求，消除了生产产品受前批产品遗留物及清洗过程中所带来污染风险，从而给患者提供安全、有效药品3 验证范围本方案适适用于提取车间生产线设备清洗验证。

4 引用标准《药品生产质量管理规范》(修订)《药品生产验证指南》5 验证管理5.1 验证计划5.2 验证小组人员名单培训：由部门责任人组织对参与验证人员进行全方面性培训，并统计。

验证检验人经过系统IQ/OQ/PQ培训后，能够在验证过程中进行操作及统计工作。

5.3 验证小组职责矩阵5.4 验证统计和数据该方案中必需包含来自确定和测试中原始数据，和其它系统相关文件。

在验证实施中产生原始数据，包含搜集附加数据单，计算机建立和打印数据、系统产生数据单、色谱图等，必需作为验证汇报附件。

这些附加数据单必需附加索引号、日期和实施者署名。

5.5 验证文件要求书写或打印应清楚.全部工作只使用不退色笔统计。

修改时要求在错处划单线，署名、日期和必需时说明。

该方案相关数据单，用于填写数据前必需由验证团体确定。

数据单必需用不褪色笔手写。

6 设备清洁程序《3m3多功效提取罐清洁SOP》《双效节能浓缩器清洁SOP》《高位贮罐清洁SOP》《单效浓缩器清洁SOP》《醇沉罐清洁SOP》《上清液缓冲罐清洁SOP》《中药浸膏喷雾干燥机清洁SOP》《1000L配制罐清洁SOP》《酒精回收塔清洁SOP》《稀酒精贮罐清洁SOP》《回收乙醇储罐清洁SOP》《95%乙醇储罐清洁SOP》《乙醇配制罐清洁SOP》7 风险评定为确保此次验证可靠性、规范性，此次验证范围和程度是依据《提取车间赶黄草提取物工艺风险评定》确定。

8 最难清洗关键部位依据风险评定确定，设备最难清洗关键部位见下表：9 验证原理本方案依据企业提取车间赶黄草提取物生产实际情况而制订，该生产线用于赶黄草提取物提取、浓缩、醇沉和喷雾干燥，为了达成清洗验证目标，我们在生产后按对应设备清洗SOP对设备清洁后，对设备整体进行物理外观检验，最难清洗部位用棉签擦拭检验和对应化学检验，将检验结果和可接收程度比较，若低于残留物程度或符合要求标准，则可证实清洁SOP有效性。

10 清洁验证项目清洁验证关键针正确和产品直接接触设备表面清洁。

通常在清洁验证中应关键关注以下项目：●清洁后目视检验是否有可见异物●化学活性成份残留●清洗剂残留因提取生产线在连续生产4批后或停产半个月以上再对生产线设备进行B类清洁，才使用1%氢氧化钠溶液作为清洁剂，在此次清洁验证验证中，采取同时验证，在连续３批工艺验证每批次生产结束后进行清洁、取样和检验，在此次清洁验证中均采取A类清洁方法，只使用清洁剂饮用水和纯化水，无需考虑清洗机残留。

依据上述要求，总结得出提取车间设备清洁验证项目矩阵表：11 验证方法及接收标准11.1 目检11.1.1 设备整体目检按设备清洁操作规程清洁后，对全部和产品直接接触设备立即进行目视检验，表面应光洁、洁净、无可见污迹、无前批生产遗留物。

11.1.2 棉签取样目检用棉球擦拭设备关键性最难清洁部位，进行外观检验，应无污迹。

11.1.3 颜色比对目检取最终冲洗水及空白终淋水10ml，置25ml纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，最终冲洗水及空白终淋水颜色应基础一致。

11.2 化学检验取样11.2.1 PH值测试取设备终淋水，测定PH值，应显中性。

11.2.2 终淋水不挥发物检测取最终一次淋洗溶液100ml，置105℃恒重蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，同法做溶液空白试验。

遗留残渣不得过空白溶液不挥发物。

11.2.3 TOC检测TOC检测针对喷雾干燥机，该设备清洗时先用饮用水冲洗，再用纯化水作为终淋水清洗设备内壁，取终淋水检测TOC，该检测值不得过纯化水标准12 取样方法12.1 棉签擦拭法依据设备特点，对设备最难清洁部位用75%乙醇润湿棉签用力按下擦拭，在擦拭过程中首先横向擦拭，然后翻转棉签再纵向擦拭，注意在擦拭时棉签一定沿一个方向擦拭。

取样位置：设备最难清洁部位取样工具：一般棉签（15cm）取样面积：10cm×10cm取样方法：将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动同时将其从一边移动到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉签，让棉签另一面也进行擦拭，但和前次擦拭移动方向垂直。

棉签擦拭取样图示意图。

12.2 淋洗法淋洗法对设备按清洁操作规程清洗后，取最终冲淋水，按颜色比对目检法、PH测试法、不挥发物检测法和TOC法检测设备按清洁程序实施后，验证能否达成预期标准或可接收程度。

能对清洗用水进行循环、加热等处理设备在取样时应避免直接简单地取终淋水，应先经过合适循环、搅拌等处理后再取样。

取样位置：出液口取样工具：25ml纳氏比色管、100ml锥形瓶250ml锥形瓶取样方法：在清洁结束后，在设备出液口用直接接取淋洗液，立即贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称和批号及取样目标。

12.3 样品编号标准不挥发物测试样品编码标准为TBG-测试批次次序号-样品序列号，比如TBG-1-01，代表提取车间不挥发物测试第一批第一支样品。

空白对照测试样品编码标准为TBK-测试批次次序号-样品序列号，比如TBK-1-01代表提取车间空白样品不挥发物测试第一批第一支样品TOC测试样品编码标准为TT-测试批次次序号-样品序列号，比如TT-1-01，代表提取车间TOC测试第一批第一支样品。

13检验在此次清洁验证中，目检、PH测试可由现场人员现场操作，QA复核，终淋水不挥发物和TOC检测由QA取样，送至QC试验室按对应检验方法检验，做好检验统计，并将检验统计附在本方案对应位置。

14 清洁验证实施14.1 3m3多功效提取罐清洁验证14.2 提取液储罐清洁验证14.3 双效节能浓缩器清洁验证14.4 高位贮罐清洁验证14.5 醇沉罐清洁验证14.6 单效浓缩器清洁验证14.7 上清液缓冲罐清洁验证14.8 1000L配制罐清洁验证14.9 中药浸膏喷雾干燥机清洁验证15 使用期验证每次清洁后，连续四天目测设备内壁，以确定清洁使用期。

16 偏差汇报测试过程中发生任何偏差全部将依据偏差管理程序处理。

每个偏差全部要给一个唯一编号并统计在偏差汇报里。

一个偏差调查表应统计，立即传输给QA部门，以作正确处理。

QA经理将对偏差进行认定，依据具体情况决定是否继续进行确定活动。

任何时候，在验证结束时，每个偏差全部应给出明确结论，全部可接收标准是否满足要求。

17 验证结果评价和提议质量部负责搜集各项验证、试验统计，依据试验结果和设备动力部共同起草验证汇报，报验证领导小组。

验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，对验证评价应包含：●验证试验是否有遗漏。

●验证实施过程对验证方案有没有修改；修改原因、依据和是否经过同意。

●验证统计是否完整。

●验证试验是否符合标准要求；对偏差说明是否合理；是否需要深入补充试验。

18 再验证假如存在下列情形之一时，须进行设备清洗程序验证：●清洗程序相关键修改。

●生产产品有所改变。

●设备形状有重大变更。

●要求验证周期。