转化生长因子β在心室结构重构和电重构中的作用
急性冠状动脉综合征患者危险因素的相关分析
急性冠状动脉综合征患者危险因素的相关分析马珍妮【摘要】目的：对急性冠脉综合征危险因素进行探讨。
方法选择2014年11月-2015年10月我院曾接收的急性冠状动脉综合征患者120例，将其作为观察组，同时选择同期内非冠状动脉综合征患者120例，将其作为对照组，对两组患者均进行问卷调查及进行相关检查，观察其同型半胱氨酸、脑钠肽、心脏游离脂肪酸及C反应蛋白水平，并调查其高尿酸血症与睡眠呼吸障碍发生情况。
结果通过对两组患者进行调查及分析，观察组中患者同型半胱氨酸、脑钠肽、心脏游离脂肪酸及C 反应蛋白水平均高于对照组，观察组中高尿酸血症与睡眠呼吸障碍发生率高于对照组。
结论同型半胱氨酸、脑钠肽、心脏游离脂肪酸及C反应蛋白水平均为急性冠脉综合征危险因素，同时合并高尿酸血症与睡眠呼吸障碍患者急性冠脉综合征发生危险性较高，在临床上应当对这些方面加强注意，以预防急性冠状动脉综合征的发生。
【期刊名称】《心血管病防治知识（下半月）》【年(卷),期】2016(000)005【总页数】3页(P63-65)【关键词】急性冠状动脉综合征;危险因素;分析【作者】马珍妮【作者单位】广西田阳县中医院，广西百色533600【正文语种】中文急性冠脉综合征主要是由于动脉粥样硬化斑块不稳定或者出现破裂而导致血小板聚集及形成血栓，从而造成心脏急性缺血综合征。
该疾病在临床上有着很高发病率，对患者生活质量及生命健康均有着十分严重的影响。
为应当对该疾病进行较好预防及治疗，对急性冠脉综合症危险因素进行分析有着十分重要的作用及意义。
本文选择2014年11月-2015年10月我院曾接收的急性冠状动脉综合征患者120例，将其情况与同期内非急性冠脉综合症患者进行比较，现报告如下。
1.1 资料来源选择2014年11月-2015年10月我院曾接收的急性冠状动脉综合征患者120例作为研究对象，并且以观察组进行表示，同时选择同时期内非急性冠脉综合症患者120例，以对照组进行表示。
转化生长因子β的作用机制
转化生长因子β的作用机制
生长因子β（TGF-β）是一类重要的细胞因子，对细胞生长、
增殖、分化、凋亡等生物学过程起着重要的调控作用。
TGF-β通过
多种机制影响细胞功能，以下是其主要作用机制：
1. 调节基因转录，TGF-β可以通过调节转录因子的活性来影
响基因的转录，从而影响细胞的生长和分化。
TGF-β可以通过Smad
信号通路和非Smad信号通路来调节基因的转录。
2. 抑制细胞增殖，TGF-β通过抑制细胞周期蛋白激酶的活性，阻止细胞周期的进行，从而抑制细胞的增殖。
3. 促进细胞凋亡，TGF-β可以通过调节凋亡相关基因的表达，促进细胞的凋亡，起到细胞自我调节和清除异常细胞的作用。
4. 调节细胞外基质合成，TGF-β可以促进胶原蛋白、纤维连
接蛋白等细胞外基质的合成，影响细胞外基质的沉积和组织修复。
5. 调节免疫反应，TGF-β在调节免疫细胞的分化、功能和细
胞因子的分泌中发挥重要作用，对免疫反应起着重要调节作用。
总的来说，TGF-β通过调节基因转录、影响细胞周期、促进凋亡、调节细胞外基质合成和调节免疫反应等多种机制影响细胞的生
物学行为，对细胞的生长、增殖、分化和免疫调节等起着重要作用。
转化生长因子-β1(TGF-β1)与肺纤维化研究的进展
转化生长因子-β1(TGF-β1)与肺纤维化研究的进展陈刚;余民浙【摘要】转化生长因子-β1（Transformating Growth Factorbetal，TGF-β1）是一种多功能的细胞因子，是由2条分子量为11Kd有112个氨基酸构成的单链通过二硫键结合而成的分子量为25Kd的多肽。
它在细胞的生长、分化、免疫调节、调节细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）合成及损伤后的修复方面发挥着重要的作用。
在哺乳动物中。
TGF—β家族有3个亚型TGF—β1、TGF-β2、TGF—β3，它们通过与相应的受体结合而发挥生物作用。
活化的TGF—β过度表达对肺、【期刊名称】《中国疗养医学》【年(卷),期】2007(016)001【总页数】3页(P3-5)【关键词】转化生长因子-β1;TGF-β2;肺纤维化;细胞因子;免疫调节;细胞外基质;哺乳动物【作者】陈刚;余民浙【作者单位】066104,国家煤矿安全监察局尘肺病康复中心;066000,秦皇岛市海港医院【正文语种】中文【中图分类】R5转化生长因子－β1（Transformating Growth Factor beta1,TGF-β1）是一种多功能的细胞因子，是由 2条分子量为 11Kd有 112个氨基酸构成的单链通过二硫键结合而成的分子量为 25Kd的多肽。
它在细胞的生长、分化、免疫调节、调节细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）合成及损伤后的修复方面发挥着重要的作用[1，2]。
在哺乳动物中，TGF-β 家族有3个亚型TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它们通过与相应的受体结合而发挥生物作用。
活化的 TGF-β 过度表达对肺、肝、肾等组织病理改变的影响非常显著，特别是致纤维化方面。
在体内试验中，TGF-β1对纤维化的作用明确、TGF-β2作用不明确、TGF-β3无作用；然而体外试验发现 TGF-β 的 3个亚型都有促进纤维化的作用。
转化生长因子β在心室结构重构和电重构中的作用
转化生长因子β在心室结构重构和电重构中的作用付明鹏【摘要】转化生长因子β(TGF-β)是一组细胞外分泌型信号多肽.TGF-β信号主要通过膜上的受体和膜内Smad分子进行转导.最近研究证实,TGF-β与心室结构重构和电重构密切相关.TGF-β对心室结构重构的影响主要表现在促进心肌细胞肥大,同时使细胞外基质合成增加和阻碍基质的降解而导致组织纤维化改变.有限的研究结果表明,TGF-β可能通过调节肌浆网钙容量及其发生改变的频率和幅度从而减慢一过性Ca2+流到达峰值的时间和衰减的速度等途径影响心室电重构.%The type (3 transforming growth factors! TGF-p )is a group of pleiotropic cytokines,TGF-p signal is manily transduced through transmembranous receptors and intracellular mediator SMADs. Recent studies have revealed that TGF-p is closely related with ventricle structural and electrical remodeling. Its influence on ventricle structural remodeling is mainly displayed in promoting myocardial cell hypertrophy,moreover, it makes the extracellular matrix synthesis increase and inhibits extracellular matrix degradation, which will lead to tissues fibrosis. Limited studies have revealed that TGF-p may reduce the time of intracellular Ca2 + transients to peak and the rate of decay to impact electrical remodeling through the way such as adjusting sarcoplasmic Ca2 + content and the frequency and amplitude of its change.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)011【总页数】3页(P1617-1619)【关键词】转化生长因子β;心室;结构重构;电重构【作者】付明鹏【作者单位】云南省第二人民医院心内科,昆明,650021【正文语种】中文【中图分类】R318:11充血性心力衰竭发生、发展过程中的一个重要环节是心室重构，心室重构包括结构重构和电重构。
心房颤动的研究进展
心房颤动的研究进展【关键词】心房颤动心房颤动是一种常见的快速心律失常，60岁以上的人有1%出现房颤，随着年龄增长发生率成倍增加。
其中无器质性心脏病患者占3%~11%［1］。
Framingham 研究发现房颤患者死亡率较无房颤者高~倍［2］。
房颤的发生与年龄和基础疾病类型有关，高血压病是最易并发房颤的心血管疾病［3］。
伴发房颤的患者发生栓塞性并发症的风险明显增加。
为更好防治及减少相关并发症发生，国内外进行了大量研究，现已取得了丰硕成果。
本文将近年来相关资料复习，共同仁参考。
1 发病机制的进展房颤产生机制的研究，长达一个世纪之久，对其产生机制的认识，目前已突破了多发性小波学说，认为房颤发生时多种节律并存，将发生机制细分为始动、维持和终止几方面。
认为房颤发生既有局灶触发、局灶驱动，也有主导转子和维持房颤的高速电连接等多种因素参与。
新近研究表明，多数患者的房颤是短阵的异位冲动所诱发［4，5］。
江洪等［6］通过射频消融肺静脉口部可隔离和消除异常电活动而终止房颤，证实了起源于肺静脉和腔静脉（合称大静脉）肌袖快速电冲动的触发或驱动作用是房颤的主要发生机制之一的观点［7，8］，特别是阵发性房颤尤其如此。
同时发现自主神经在房颤的作用较过去认识不同，交感神经张力增高同样不可小视。
Zimmermann［9，10］研究发现：交感神经张力增高在房颤早期占优势。
伍伟峰等［11］研究证实：房颤与心房的血管紧张素系统激活有关。
房颤患者心房组织的血管紧张素Ⅱ受体1（AT1-R）和血管紧张素Ⅱ受体2（AT2-R）基因转录和蛋白质表达发生变化，心房在房颤时AT1-RB表达下调而AT2-R表达上调。
AT1-R的激活可引起心肌的肥厚和细胞外基质蛋白的积聚，同时也能影响心房收缩。
相反，AT2-R的激活则抑制增殖过程。
揭示了房颤引起心房结构的进行性改变，最后心房扩大和心房传输功能丧失。
王祥等［12］研究表明：心房颤动时心房组织内细胞外信号调节激酶（ERK1、ERK2）和血管紧张素转换酶（ACE）表述与心房组织结构改变的关系。
tgf-βrii分子式
tgf-βrii分子式TGF-βRII（Transforming Growth Factor Beta Receptor II）是一种蛋白质分子，它在细胞表面起着重要的调控作用。
作为TGF-β信号通路中的关键成员，TGF-βRII扮演着转化生长因子β（TGF-β）信号转导的重要角色。
TGF-βRII由一个细胞外结构域、一个跨膜结构域和一个细胞内结构域组成。
细胞外结构域含有丝氨酸/苏氨酸残基，这些残基可以通过磷酸化反应参与信号传导。
跨膜结构域负责将外界信号传递到细胞内部。
细胞内结构域则与其他信号分子相互作用，进一步调控TGF-β信号通路的活性。
TGF-βRII的主要功能是与TGF-β结合，形成TGF-β-TGF-βRII复合物。
这个复合物进一步与TGF-βRI（Transforming Growth Factor Beta Receptor I）结合，形成TGF-β受体复合物。
通过这种方式，TGF-βRII起到了传递TGF-β信号的作用。
TGF-β信号通路在多个生物学过程中发挥重要作用，包括胚胎发育、细胞增殖、分化和凋亡等。
TGF-βRII通过调控细胞周期、基因转录和蛋白质表达等方式，参与了这些生物学过程的调节。
TGF-βRII的异常表达或功能失调与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，TGF-βRII的突变可能导致肿瘤的发生和转移，或者引发肺纤维化等疾病。
因此，研究TGF-βRII的结构和功能对于揭示相关疾病的发病机制，并提供潜在的治疗靶点具有重要意义。
TGF-βRII作为TGF-β信号通路的核心分子，在细胞信号转导和生物学过程中发挥着重要作用。
通过深入研究TGF-βRII的结构和功能，我们可以更好地理解其在健康和疾病中的作用机制，为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。
基于TGF-β1
㊃心血管专栏㊃[收稿日期]2022-11-11[基金项目]河北省自然科学基金精准医学联合基金培育项目(H 2021206141);河北医科大学大学生创新性实验项目(U S I P 2022119)[作者简介]张诺琪(2001-),女,河北张家口人,河北医科大学基础医学院学生,从事临床医学学习㊂*通信作者㊂E -m a i l :w a n g y a l i n g81@163.c o m 基于T G F -β1/S m a d s 信号通路的m i R N A 在心肌纤维化的研究进展张诺琪1,于国慧1(综述),王亚玲2*(审校)(1.河北医科大学基础医学院2020级临床医学3大班,河北石家庄050017;2.河北医科大学第二医院心内科,河北石家庄050000) [摘要] 心肌纤维化(m y o c a r d i a l f i b r o s i s ,M F )是多种心血管疾病终末阶段的主要病理表现,转化生长因子β1(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r -β1,T G F -β1)/S m a d s (d r o s o p h i l am o t h e r s a g a i n s t d e c a p e n t a p l e g i c )信号通路的异常激活广泛参与纤维化疾病的发生,是导致心肌纤维化的关键通路;微小R N A (m i c r o R N A ,m i R N A )是一类内源性小分子非编码R N A ,具备调控功能,主要在转录后水平调控基因的表达㊂现有研究已表明,m i R N A 是影响T G F -β1/S m a d s 信号转导的重要调节因子,深入阐明T G F -β1/S m a d s 信号通路相关的m i R N A 在心肌纤维化中的调控机制,可以为预防㊁诊断及治疗心肌纤维化提供新的研究思路㊂[关键词] 心内膜心肌纤维化症;微R N A s ;T G F -β1/S m a d s 信号通路 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2024.01.017 [中图分类号] R 542.23 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)01-0089-05心肌纤维化(m yo c a r d i a l f i b r o s i s ,M F )是多种心血管系统疾病发展到终末阶段的常见病理改变,其特征为心脏成纤维细胞异常激活分化为肌成纤维细胞㊁细胞外基质合成与降解间的平衡被打破㊁胶原纤维沉积过多且排列紊乱㊁各种胶原成分比例失调等,它不仅可以引起心脏舒缩功能显著减弱或不协调,还可能造成心脏发生结构重构和电重构,心脏功能减退加剧,最终诱导心律失常㊁心力衰竭等发生,是人类生命健康面临的巨大威胁之一,M F 的生物标志物及相关治疗靶点也是当下研究的热点之一[1]㊂M F 的出现可能与多种信号通路的异常激活密切相关,其中转化生长因子β1(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r -β1,T G F -β1)/S m a d s (d r o s o p h i l a m o t h e r s a g a i n s td e c a p e n t a p l e gi c )通路被认为是影响M F 的经典通路,其激活可以触发纤维化相关基因的过表达[2]㊂微小R N A (m i c r o R N A ,m i R N A )是一种主要在转录后水平调控基因表达的单链小分子非编码R N A ,普遍参与机体的病理及生理过程㊂近年来许多研究成果表明,m i R N A 广泛地参与了M F的发生与发展过程[3]㊂由于m i R N A 的功能及机制复杂,全面深入了解m i R N A 的作用非常必要,本文重点关注M F 发生发展过程中T G F -β1/S m a d s 信号通路相关m i R N A 的作用机制,并就研究现状及最新进展作简要综述㊂1 T G F -β1/S m a d s 信号通路T G F -β1是转化生长因子β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r -β,T G F -β)三种亚型之一,它在M F 发展中发挥着最重要的作用㊂S m a d s 蛋白位于T G F -β家族的下游,是T G F -β家族的直接作用底物,参与T G F -β1信号转导的S m a d s 蛋白有S m a d 2/3/4/7㊂T G F -β1/S m a d s 信号转导途径为:T G F -β1活化后首先识别并结合细胞表面的转化生长因子β受体(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r -βr e c e p t o r ,T G F βR )Ⅱ,然后结合T G F βRⅠ的丝氨酸/苏氨酸激酶区并使其发生磷酸化,T G F -β1㊁T G F βRⅡ㊁T G F βRⅠ形成稳定的异源三聚体,异源三聚体募集并磷酸化下游的S m a d 2/3将信号传导至细胞质内,磷酸化的S m a d 2/3与S m a d 4在胞质结合形成稳定复合物,并转移到细胞核,在核内调控特定基因的转录㊂T G F βR Ⅲ㊁S m a d 7是T G F -β1介导S m a d s 通路的负向调控因子,能够减弱信号转导强度[4]㊂T G F -β1/S m a d s 通路对心脏的生理及病理过程具有调节作用,在M F 进程中的作用至关重要㊂㊃98㊃第45卷第1期2024年1月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .1J a n . 2024T G F-β1/S m a d s信号转导途径激活,诱导心肌细胞凋亡,激活成纤维细胞并促使其转化为肌成纤维细胞,内皮细胞表型及功能改变转分化为间质细胞,同时刺激细胞上调纤维化相关基因表达,基质金属蛋白酶(m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e s,MM P s)表达降低,其抑制剂(t i s s u e i n h i b i t o r o f m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s,T I M P)呈相反趋势表达,细胞外基质异常增加,胶原过度沉积且成分比例失调[5]㊂最新研究发现扩心方可能通过抑制T G F-β1/S m a d2信号通路改善扩张型心肌病大鼠M F[6],基于T G F-β1/S m a d s信号通路逆转M F可能成为未来研究的重要方向㊂2m i R N Am i R N A是一类单链小分子非编码R N A,由内源基因编码,长度约22个核苷酸㊂多重因素影响下,R N A聚合酶Ⅱ作用于细胞核内编码m i R N A的基因,使其转录形成原始m i R N A(p r i-m i R N A),接着经R N a s eⅢ酶D r o s h a剪切,形成前体m i R N A (p r e-m i R N A),在核孔转运蛋白E x p o r t i n5的识别与转运作用下,p r e-m i R N A通过核孔复合体进入细胞质,经R N a s eⅢ酶D i s e r剪切形成长约22b p的双链m i R N A[7]㊂双链m i R N A的引导链参与了R N A 诱导沉默复合体(R N A-i n d u c e d s i l e n c i n g c o m p l e x, R I S C)的形成,与m R N A的3'U T R特定序列依照碱基互补配对原则相结合,在转录后水平抑制靶标m R N A翻译或者影响m R N A的稳定性,从而对基因表达进行负向调节,随从链则立即降解,这就是m i R N A在生物体内的经典作用机制,新的研究发现随从链也可能作为功能链发挥重要作用㊂此外, m i R N A还存在多种非经典作用机制,如结合其他功能蛋白㊁直接参与基因的转录过程㊁促进蛋白质表达㊁对线粒体相关基因m R N A进行靶向调控等[8]㊂近年来越来越多的研究表明,m i R N A在M F病理过程中发挥着不可忽视的调控作用,有望成为改善M F的新靶点[3]㊂3T G F-β1/S m a d s信号通路相关的m i R N A在心肌纤维化中的作用多种m i R N A通过直接或间接途径参与T G F-β1/S m a d s信号通路,对心肌纤维化的发生发展具有重要调控意义(图1)㊂图1m i R N A在T G F-β1/S m a d s信号通路介导的心肌纤维化中的作用正常箭头表示激活作用及核转位;T型箭头表示抑制作用3.1 m i R N A-21 在体外培养的心肌成纤维细胞中,过表达m i R N A-21能明显提高成纤维细胞的活力,且T G F-β1表达量大幅提升[9];用T G F-β1处理心肌成纤维细胞后,m i R N A-21表达明显增多[10]㊂m i R N A-21与T G F-β1之间存在相互促进的循环,这可能是加快M F进程的重要原因㊂将m i R N A-21模拟物转染至T G F-β1处理的心脏成纤维细胞,促进了T G F-β1对S m a d7的抑制作用,S m a d2和S m a d3的磷酸化水平进一步增加[11]㊂用血管紧张素Ⅱ(a n g i o t e n s i nⅡ,A n g-Ⅱ)处理m i R N A-21敲除小鼠的心脏成纤维细胞,T G F-β和p-S m a d2/3的表达减少,抑制m i R N A-21能够减弱A n g-Ⅱ诱导的T G F-β/S m a d s信号转导[12]㊂孟华等[13]通过数据库预测发现,m i R N A-21-5p可与S m a d7的3'U T R区结合,在调控S m a d7表达方面具有潜在的功能;进一步检测表明,m i R N A-21-5p过表达组S m a d7的m R N A及蛋白质含量均显著下调㊂朱参战等[9]利用双荧光素酶报告基因检测证实,m i R N A-21-5p对S m a d7具有靶向调控作用,m i R N A-21-5p通过靶向抑制心肌成纤维细胞S m a d7的表达而促进胶原沉积和心脏纤维化过程;此外,m i R N A-21-5p对心肌成纤维细胞的促纤维化作用可以因为S m a d7的过表达而发生逆转㊂通过下调T G F-β1/S m a d s信号通路负调节因子S m a d7蛋白的表达进而实现对该通路的激活,提高心脏成纤维细胞的活力,促进其增殖和迁移,最终导致M F,这可能是m i R N A-21-5p 发挥作用的重要方式之一㊂m i R N A-21还能通过下调T G F-β1信号的负调控因子WW结构域蛋白1使T G F-β1/S m a d2信号通路激活,从而显著提高了心脏成纤维细胞的增殖能力[14]㊂上述研究一致表明,m i R N A-21在提高心肌成纤维细胞的增殖和迁移等能力㊁推动M F发生发展过程中发挥重要作用,㊃09㊃河北医科大学学报第45卷第1期激活T G F-β1/S m a d s信号通路可能是m i R N A-21促使成纤维细胞发挥生物学作用的重要靶途径㊂m i R N A-21也可作用于心肌细胞参与M F,但目前仍存在争议㊂在缺氧处理不同时间的心肌细胞中,m i R N A-21㊁T G F-β1㊁S m a d3表达均增高,且m i R N A-21与T G F-β1/S m a d3存在显著正相关;在缺氧心肌细胞中过表达m i R N A-21后,T G F-β1和S m a d3表达明显升高,抑制m i R N A-21表达得到相反的结果[15]㊂由这一结果推测m i R N A-21可能通过激活T G F-β1/S m a d3通路诱导心肌细胞凋亡,刺激心脏进行瘢痕修复,生成大量胶原纤维,同时高表达的T G F-β1也可通过旁分泌激活心脏成纤维细胞,与前述m i R N A-21的促纤维化作用相一致㊂但史东东等[16]研究表明,m i R N A-21-5p通过靶向下调T G F-β1的表达水平,增加心肌细胞存活率并抑制其凋亡,具有保护心脏的作用,袁媛等[17]㊁范丽等[18]的研究也认为m i R N A-21能够改善心肌细胞的损伤㊂动物实验同样表明,m i R N A-21具有调控M F 的作用㊂m i R N A-21抑制剂能够有效减轻缺血/再灌注损伤后的心脏重塑[19]㊂使用柯萨奇病毒B3诱导小鼠慢性病毒性心肌炎心肌纤维化模型,较模型组而言,m i R N A-21抑制剂组T G F-β1蛋白的心脏表达量明显降低,S m a d7蛋白表达量显著升高,M F 程度降低,心脏功能得到有效改善[20]㊂结扎小鼠左冠状动脉前降支建立心肌梗死模型,向小鼠心肌注射m i R N A-21抑制剂,S m a d2和S m a d3的磷酸化水平下降,改善了心肌梗死后的纤维化[11]㊂m i R N A-21与T G F-β1/S m a d s通路之间存在复杂的交互作用,上述研究有助于深入理解M F的发病机制,并为抗纤维化的临床治疗提供理论指导作用㊂但目前仍未完全阐明M F过程中m i R N A-21发挥作用的生物学机制,还需要进一步研究证明㊂3.2 m i R N A-195大鼠心肌梗死模型中,m i R N A-195㊁T G F-β1㊁S m a d3表达水平显著升高,S m a d7表达降低;m i R N A-195拮抗剂处理后,T G F-β1/ S m a d s信号通路被抑制,纤维化程度有所改善[21]㊂m i R N A-195过表达的原代心肌细胞的培养基中, T G F-β1浓度显著升高,用该培养基处理成纤维细胞后,其S m a d2/3蛋白磷酸化水平明显增加,同时纤维化相关基因表达上调[22]㊂由此推测m i R N A-195的作用机制之一可能为:m i R N A-195促进心肌细胞分泌T G F-β1,T G F-β1作用于成纤维细胞激活T G F-β1/S m a d s信号通路发挥一系列生物学效应,进而调控大鼠心肌梗死后M F的发生发展㊂D i n g 等[23]通过体内体外实验证实,抑制m i R N A-195-5p 可以抑制内皮间质转化,能够有效减轻糖尿病性心肌病大鼠的M F程度,其机制可能与m i R N A-195-5p对s m a d7的靶向作用有关;在高糖处理的内皮细胞中过表达m i R N A-195-5p的同时引入T G F-β1/ S m a d s通路的抑制剂,内皮间质转化被抑制,反向证明m i R N A-195-5p通过T G F-β1/S m a d s信号发挥对M F的调节作用㊂m i R N A-195可以通过多种途径调节M F的发生,T G F-β1/S m a d s信号通路的激活可能是它发挥作用的机制之一,更多机制还需更深入的研究㊂3.3 m i R N A-199为使T G F-β1/S m a d3信号通路处于激活状态,用A n g-Ⅱ刺激分离培养的小鼠心肌成纤维细胞,发现m i R N A-199a转录本㊁m i R N A-199a-3p㊁-5p的表达均上调;S m a d3抑制剂处理后, m i R N A-199a转录本㊁m i R N A-199a-3p㊁-5p表达均显著降低[24]㊂将m i R N A-199a-3p模拟物瞬时转染至体外培养的心肌成纤维细胞,细胞纤维化相关基因m R N A和蛋白质均呈现高表达状态,作用机制可能为m i R N A-199a-3p通过靶向抑制S m a d1表达,提高S m a d3磷酸化水平,发挥促纤维化作用[25]㊂过表达m i R N A-199a-5p也能发挥同样的作用,它可以靶向抑制沉默信息调节因子1表达,使其无法发挥去乙酰化功能,加剧S m a d3乙酰化程度,同时上调S m a d3磷酸化水平,增强T G F-β1/S m a d3信号,促进M F发展[24]㊂m i R N A-199a-3p,-5p可以加强T G F-β1/S m a d s信号转导,从而刺激胶原纤维形成,而T G F-β1/S m a d s信号通路的激活又可以提高m i R N A-199a-3p,-5p的表达,形成正反馈循环,进一步加重了M F程度㊂在高血压大鼠心脏重构过程中,m i R N A-199b-5p㊁T G F-β1㊁S m a d3表达量显著升高,用药物贝那普利干预后,表达量下降,心脏重构程度减轻,提示m i R N A-199b-5p与T G F-β1/S m a d s通路之间的潜在作用[26]㊂研究人员证实,m i R N A-199b-5p在心肌成纤维细胞的细胞核中高度表达,核m i R N A-199b-5p可以在体内外激活细胞周期依赖蛋白9表达,而细胞周期依赖蛋白9诱导S m a d3接头的磷酸化,这对于T G F-β1/S m a d s信号的完全激活是不可或缺的[27]㊂所以,在心脏重塑过程中T G F-β1/ S m a d3信号转导很可能介导了m i R N A-199b-5p诱导纤维化相关基因表达的作用㊂目前就m i R N A-199在M F发生发展㊁诊断治疗的关系的研究仍然不完善,还需要进一步的研究㊂3.4m i R N A-23 心房颤动患者右心耳组织中, m i R N A-23和T G F-β1表达水平均大幅提高,且二者表达呈正相关[28],对m i R N A-23进行基因干扰能㊃19㊃河北医科大学学报第45卷第1期够降低T G F-β的表达,显著改善风湿性心脏病大鼠M F的严重程度[29]㊂另一研究发现,小鼠脓毒症模型中,心肌组织m i R N A-23b表达水平上调,T G F-β1/S m a d2/3信号通路激活,加入m i R N A-23b抑制剂阻止了脓毒症诱导的T G F-β1和S m a d2/3的高表达,作用机制可能为m i R N A-23b靶向抑制T G F-β1/S m a d2/3信号通路的转录抑制因子来促进T G F-β1/S m a d2/3信号通路的激活,从而介导脓毒症晚期心脏纤维化重塑[30]㊂杨真祯等[31]发现,在分离培养的人心房肌成纤维细胞中,成纤维细胞的活力㊁增殖能力㊁迁移能力不因为m i R N A-23b-3p 的过表达而发生显著变化,但会导致纤维化相关基因的表达大幅上调;m i R N A-23b-3p可与T G F-βR Ⅲ特定位点靶向结合抑制其表达,无论是沉默T G FβRⅢ还是过表达m i R N A-23b-3p均能使纤维化相关蛋白表达水平明显升高以及S m a d3磷酸化水平大幅上调,提示m i R N A-23b-3p通过靶向抑制T G F-β1/S m a d s信号通路的负调控因子T G F-βRⅢ,从而激活该通路,促进胶原沉积和心脏纤维化过程㊂有关m i R N A-23与M F的研究尚不全面, m i R N A-23在M F的发生发展中具体发挥的作用及其重要性还有待进一步的探讨㊂3.5其他m i R N A m i R N A-125b在心肌成纤维细胞过表达后,与纤维化有关的基因表达水平显著升高,T G F-β1/S m a d s通路相关蛋白T G F-β1的表达水平及S m a d2/S m a d3蛋白磷酸化水平均有明显上调,这些结果提示,m i R N A-125b对心肌成纤维细胞的一系列调控作用可能是通过T G F-β1/S m a d s通路实现的[32]㊂m i R N A-10a过表达可促进心房组织T G F-β1表达㊁降低S m a d7表达从而激活T G F-β1/ S m a d s信号通路,提升了心脏成纤维细胞的增殖能力并加速心房颤动诱导的心脏纤维化[33]㊂制备急性心肌梗死大鼠模型并上调m i R N A-208a在模型大鼠体内的表达,发现T G F-β1㊁S m a d2㊁S m a d3表达异常升高,沉默m i R N A-208a得到相反结果,提示m i R N A-208a对T G F-β1/S m a d s通路的调节作用[34]㊂在小鼠心肌成纤维细胞转染m i R N A-140-5p 模拟物后,S m a d s依赖的T G F-β1信号通路相关蛋白T G FβRⅠ明显下调㊁S m a d2磷酸化程度降低㊁S m a d7的表达明显增加,m i R N A-140-5p能够靶向作用于T G FβRⅠ抑制T G F-β1/S m a d s信号降低纤维化程度[35]㊂在缺氧条件下培养的心肌成纤维细胞中,m i R N A-130a过表达能够下调T G FβRⅠ表达㊁减弱S m a d3磷酸化程度,且T G FβRⅠ是m i R N A-130a的靶基因,m i R N A-130a靶向作用于T G FβRⅠ抑制T G F-β1/S m a d s信号转导,阻碍了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化,从而发挥抗纤维化特性[36]㊂m i R N A-126能够使心肌梗死大鼠T G F-β1㊁S m a d2和S m a d3相对表达量显著降低,阻断T G F-β1/S m a d s信号的促纤维化作用[37]㊂大鼠心梗模型显示,m i R N A-1908过表达后T G F-β1和S m a d2/3的表达被抑制,从而显著改善了心脏功能㊁降低M F程度,可能机制为m i R N A-1908通过靶向T G F-β1抑制T G F-β1/S m a d s通路的激活改善M F[38]㊂4展望M F是多种心血管疾病发展到一定阶段的共同病理变化,发病机制纷繁复杂,目前对其了解尚不全面,缺乏有效的治疗手段与措施㊂关于m i R N A的研究已在M F发生机制等方面获得了重大突破,从表观遗传学角度丰富了M F的发病机制,有可能是疾病的生物学标志物和潜在治疗靶点㊂而T G F-β1/S m a d s通路被认为是影响M F的经典信号通路,广泛参与了M F发展过程㊂m i R N A是影响T G F-β1/S m a d s信号转导的重要调节因子,两者之间存在着精细复杂的调节,但作用机制尚未完全明确,部分存在争议,在今后的研究中需要更深入的探索㊂多项动物实验表明,调节T G F-β1/S m a d s信号通路相关m i R N A的表达能够在一定程度上改善心肌纤维化,m i R N A很可能成为治疗心肌纤维化的干预靶点,但目前缺乏临床证据的支持㊂尽管如此,这些发现仍为M F的早期诊断㊁精准治疗和良好预后指明新的道路,利用m i R N A预测疾病,通过调控m i R N A进而调控T G F-β1/S m a d s通路实现有效抑制M F的发生发展,从而改善患者预后㊁提高患者生命质量,这将是未来心血管药物研发的一个重要的发展方向㊂有理由相信随着研究的深入和技术的发展,M F的治疗有望实现开创性突破㊂[参考文献][1] T r a v e r s J G,T h a r p C A,R u b i n o M,e t a l.T h e r a p e u t i c t a r g e t sf o rc a r d i a cf i b r o s i s:f r o m o l ds c h o o l t on e x t-g e n[J].JC l i nI n v e s t,2022,132(5):e148554.[2]杨萍芬,牛艳芬.T G F-β1/S m a 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转化生长因子β1在心房颤动患者心房纤维化中的作用研究进展
２ １ 转 化 生 长 因 子一 概 况 转 化 生 长 因 子一（ ＧＦ￣ 是 一 组 、 ８ 口 Ｔ －） 蛋 白 超 家族 ， 家 族 成 员 至 少 包 括 ２ 其 ５个 。Ｔ Ｆ ￣至 少 有 ６ Ｇ－ 个
不 同种 属 间 的 Ｔ － ＧＥ￣具有 相 同或 相 似 的 生 物 学 功 能 。 ＴＧ 一 来 源广 泛 ， 细 胞 分 化 的 所有 阶段 很多 的细 胞 及 组 Ｆ８ 在 织 都 会 产 生 Ｔ Ｆ８ 可 分 泌 ＴＧ － 的 细 胞 有 活 性 改 变 的 巨 噬 Ｇ ～， Ｆ１ ３ 细胞 、 血小 板 、 化 Ｃ ８ 活 Ｄ Ｔ细 胞 、 酸 性 细 胞 、 状 细 胞 、 皮 嗜 柱 上 细胞 及成 纤 维 细 胞 、 核 细胞 、 皮 细胞 、 维 母 细 胞 等 ］ 单 内 纤 。
ＡＰ 结 合 位 点 ， ＭＡ 刺 激 ＡＰ １ Ｐ １活 化 ， 活化 的 ＡＰ １结 合 至启 动 子 区 ， 而 激 活 Ｔ Ｆ ８ 基 因一 从 Ｇ 一 。
１ 房 颤 心房 纤维 化 结 构 改 变
心 房 激 动 的 均 一 传导 不仅 有 赖 于心 肌 细 胞 的 同步 活 动 ， 而 且 与激 动 传 导过 程 中 细胞 外 基 质 与 心 肌 细 胞 的 相 互 作 用 有 关 。 胶 原 是 最 主 要 的 细 胞 外 基 质 蛋 白 ， 脏 间 质 成 分 约 ８ 由 Ｉ 心 ５
（ 庆 医科 大 学附属 第一 医院心 内科 重
关 键 词 ： 房颤 动 ； 维化 ； 化 生 长 因子 心 纤 转
中 图分 类 号 ： ５ １７ Ｒ ４ ．５
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转化生长因子β在心室结构重构和电重构中的作用付明鹏△(综述),李建美※(审校)(云南省第二人民医院心内科,昆明650021)中图分类号:R318:11 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)11-1617-03摘要:转化生长因子β(TGF-β)是一组细胞外分泌型信号多肽。
TGF-β信号主要通过膜上的受体和膜内S mad 分子进行转导。
最近研究证实,TGF-β与心室结构重构和电重构密切相关。
TGF-β对心室结构重构的影响主要表现在促进心肌细胞肥大,同时使细胞外基质合成增加和阻碍基质的降解而导致组织纤维化改变。
有限的研究结果表明,TGF-β可能通过调节肌浆网钙容量及其发生改变的频率和幅度从而减慢一过性Ca 2+流到达峰值的时间和衰减的速度等途径影响心室电重构。
关键词:转化生长因子β;心室;结构重构;电重构Role of TGF-βin Ventricle Struct ural and Elect rical Remodeling FU Ming-peng,LI Jian-mei.(Department of C ardiology,Yunnan Province S econd People ′s Hospital,K unming 650021,C hina)Abst rac t:The ty pe βtra nsforming growth factors (TGF-β)is a gr oup of pleiotr opic cy tokines,TGF-βsignal is manily tr ansduced through tr ansmem bra nous r eceptors and intracellular mediator SM ADs.Recent studies ha ve rev ealed that TGF-βis closely related with ventr icle structur al and electrical r emodeling.Its in-fluence on ventricle structur al r emodeling is ma inly display ed in pr omoting myocardial cell hyper trophy,more-over,it m akes the extracellular ma trix synthesis increase and inhibits extr acellular matrix deg radation,which w ill lead to tissues fibrosis.Limited studies hav e revealed that TGF-βma y reduce the time of intr acellular C a 2+tra nsients to peak and the r ate of decay to impact electr ical r emodeling through the wa y such as adjus-ting sarcoplasmic Ca 2+content and the fr equency and amplitude of its change.Key words :Transforming grow th factor-β;Ventr icle;S tructural r emodeling;E lectrical r emodeling充血性心力衰竭发生、发展过程中的一个重要环节是心室重构,心室重构包括结构重构和电重构。
心室结构重构的关键因素是细胞外基质的变化,血管紧张素系统的激活也是主要因素。
电重构即心肌细胞离子通道的转运,泵功能等的改变,是心律失常发生的根本原因。
转化生长因子β(tra nsfor ming grow th factor β,TGF-β)对心室结构重构和电重构的发生、发展均有较大影响,该文通过查阅相关文献,对这方面的研究进展进行总结。
1 TGF-β的生物学特性及信号通路TG F 超家族包括TG F-β,骨形态发生蛋白、活化素、生长分化因子等,至少有35种该家族成员已经在脊椎动物中被发现。
其中TGF-β是一种相对分子质量为56×105、由50个氨基酸残基组成的单链多肽。
TG F-β有5种亚型TGF-β1、TGF-β2、TG F-β3、TG F-β4、TGF-β5,哺乳动物为前三种亚型,TG F-β1在体细胞中所占比例最高、活性最强、分布广泛。
除肿瘤细胞能分泌TGF-β外,大多数机体细胞也能分泌TG F-β。
一般来说,许多机体细胞所分泌的是处于非活化状态的TGF-β,这种刚刚分泌的TGF-β需要经过酸性环境处理或蛋白酶的裂解作用才能成为活化状态具有生物学活性的TGF-β。
TGF-β超家族分子主要通过Sm ad 信号通路传递信号,通过结合介导的两种(TBR Ⅰ和TBR Ⅱ)功能受体形成一个异源三体复合物,继而磷酸化受体调节型Sm ad 蛋白。
受体调节型Sm ad 蛋白与通用型Sm ad(Sm ad4)形成异源复合物,进入细胞核,启动效应基因的转录。
而抑制型S ma d (S mad 6和Sm ad4)形成的自动调节反馈抑制环抑制受体调节型S mad 的激活,从而阻断TG F-β的信号转导途径[1]。
尽管C-末端磷酸化激活S mad 蛋白是关键的途径,其他激酶途径也调节Sm ad 信号。
例如,两个酪氨酸激酶受体,通过表皮生长因子和肝细胞生长因子S mad 2的磷酸化,并诱导其核转位。
除了通过S m ad 分子进行信号转导外,TGF-β信号还可以通过其他分子通路进行信号转导,如促分裂原活化蛋白激酶和钙离子相关信号通路。
2 TGF-β与心室结构重构2.1 心室结构重构 心肌梗死、高血压、瓣膜病、心肌病等各种原因均可引起左心室泵功能衰竭,伴随心室几何形状及心肌结构的改变,即心室结构重构。
心室结构重构是心力衰竭发展过程中的一个共同特征,是由于机械力学、神经内分泌和遗传因子调节心室大小、形状和功能的过程。
心室结构重构可由以下生理和病理因素实现,即细胞因子及神经体液刺激,血流动力学负荷,突变蛋白的功能改变引起的形态变化,以及梗死收缩引起的质量损失。
所涉及的改变包括对结构蛋白的表达水平变化,以及下列参数的增加:成纤维细胞增殖率,细胞外基质的沉积或纤维化程度,还有心肌细胞肥大的程度。
心肌细胞外基质由纤维胶原、基底膜蛋白、蛋白聚糖和具有生物活性的信号分子等组成,对维持左心室形状、心肌细胞的排列和协调心肌收缩性起重要作用。
研究表明,胶原网络的破坏、胶原交联程度的减少及心肌细胞黏附力的下降和左心室的扩大关系密切[2]。
心肌肥大是心脏重构的主要病理改变,主要表现在病理条件刺激下,心肌细胞体积的增大,伴随或不伴随心肌纤维化的改变,在晚期常会由于演化为心力衰竭而引起死亡。
心肌肥大的初期可满足机体供血需求的增加,即代偿性肥大。
然而,持续或过度的刺激可导致失代偿性肥大,这会促使心肌缺血、心律失常的发生,形成恶性循环,最终导致心力衰竭。
心肌肥大的基因表达改变为成年α肌球蛋白重链转变成胎儿β肌球蛋白重链,以及骨骼肌α肌动蛋白基因的重新表达。
这种基因表达模式在胚胎发育过程中也会出现,因而称为“胎儿基因计划”的重新诱导[3]。
2.2 TGF-β在心室结构重构中的作用新生儿和成人的心肌细胞可合成和释放转化生长因子的三个亚科,即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3,其中TGF-β1和TG F-β3占大多数。
Thom pson等[4]研究发现,应激性心肌梗死动物模型中心肌细胞TG F-β水平明显升高。
同时人们还发现在心肌肥大或扩张性心肌病患者的左室心肌细胞中TGF-βm RNA水平也升高,和去甲肾上腺素诱导心肌肥大动物模型中所观察到的一样。
在从稳定性肥大过渡到心力衰竭过程中, TG F-β在人类和动物模型的心肌细胞中均过度表达。
TG F-β水平升高和胶原蛋白含量增加一样,可作为区分代偿性和失代偿性心肌肥厚的标志之一。
然而,TGF-β也被认为是心脏适应超负荷工作的一种必需的介质。
事实上,TGF-β是鉴别代偿性和失代偿性心肌肥大的标志之一[5]。
TG F-β的过量表达可导致组织的纤维化改变。
正常情况下,组织受损后TGF-β可以与位于基质中或细胞表面的蛋白多糖结合,当组织修复完成后可以通过这种结合终止TGF-β的释放。
但是反复损伤时会产生TGF-β的连续性分泌,这种过度分泌超过了与蛋白多糖结合对TGF-β的终止作用,导致细胞外基质的持续合成最终导致组织纤维化。
TGF-β可以通过调节心脏内的胶原及细胞外基质成分的合成,促使纤维连接生成,胶原和糖原的增加,同时还会减少蛋白酶的合成,增加蛋白酶抑制剂的水平,阻碍基质的降解引起心肌纤维化。
此外,血管紧张素Ⅱ也可以诱导TGF-β1的表达增加而导致心脏肥大[6]。
转基因大鼠TG F-β1的过度表达导致了心肌细胞的肥厚性增植[7],而缺乏TGF-β1表达的杂合小鼠心肌纤维化的发生率明显降低[8]。
应用TG F-β中和抗体或拮抗剂则可以预防TG F-β引起的纤维化。
因此,TGF-β被认为是心肌慢性进行性纤维化形成的因素。
3 TGF-β与心室电重构3.1 心室电重构心室电重构的重要基础是离子通道的重构,细胞膜上的离子通道是心肌细胞动作电位主要来源。
电重构所涉及的离子通道主要有瞬间外向钾电流,内向整流性钾电流,延迟整流性钾电流,三磷酸腺苷(a denosine triphosphate,ATP)敏感性钾通道电流,钠通道电流,钙通道电流,此外,还有Na+/Ca2+交换体重构及缝隙连接重构。
动作电位时程和有效不应期的缩短是心房纤维化的特点,相反,快速刺激却可延长心室的动作电位时程和心内膜下复苏比,动作电位时程延长是心力衰竭状态下心室肌细胞的特点。
导致心力衰竭的因素主要有压力或容量超负荷、代谢异常、心肌缺血、快速性心律失常等。
在心力衰竭模型中,心室细胞动作电位时程延长和L型钙离子通道(L-current,Ic al)、瞬间外向钾电流(transient outw ard K current,Ito)的减少以及相关基因表达下降有关。
另外,动作电位时程的缩短也与I c al、I to的变化有关,然而,这些通道在心房和心室中形成动作电位的作用机制有着本质区别,这有助于解释病理状态下心房和心室动作电位时程的相反变化[9]。
心室电重构还与一过性Ca2+流衰减的幅度和速度有关。
Ic a l的减少无法解释一过性Ca2+流减少[10]。