抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)
抗磷脂综合征对女性不孕及体外受精-胚胎移植助孕结局的研究进展
第 44卷第4期2023 年7月Vol.44 No.4July 2023中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YAT⁃SEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）抗磷脂综合征对女性不孕及体外受精-胚胎移植助孕结局的研究进展郎曼凝，李维宏（重庆医科大学附属第一医院生殖医学中心，重庆 400016）摘要：抗磷脂综合征（APS）是一种与抗磷脂抗体持续存在有关的自身免疫性疾病，其主要特征为血栓形成和妊娠相关疾病的发生。
APS可能通过影响卵巢功能、子宫蜕膜化等方式对女性的生殖功能造成不利的影响，并可能在体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗中引起胚胎种植失败、胚胎种植后的妊娠丢失。
常规在不孕人群IVF-ET前进行APS的筛查、治疗尚存在争议，应对患者的风险进行个体化评估，采取相应的管理措施，提高患者的助孕成功率，降低妊娠期母胎风险。
本文综述了APS对不孕及IVF助孕结局的影响与人群的管理，为临床诊治提供新思路。
关键词：抗磷脂综合征；不孕；体外受精-胚胎移植中图分类号：R71 文献标志码：A 文章编号：1672-3554（2023）04-0582-05DOI：10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2023.0406Advances in the Effects of Antiphospholipid Syndrome on Female Infertility andOutcomes of Assisted Reproductive TechnologiesLANG Man-ning， LI Wei-hong（Reproductive Medical Center， The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China）Correspondence to： LI Wei-hong； E-mail：*********************Abstract：Antiphospholipid syndrome （APS）is an autoimmune disease characterized by the persistent presence of antiphospholipid antibodies， which are associated with thrombosis and pregnancy-related complications. APS may have ad⁃verse effects on female reproductive function by affecting ovarian function，endometrialization，and other mechanisms，and may lead to embryo implantation failure and pregnancy loss during in vitro fertilization and embryo transfer （IVF-ET）treatments. The routine screening and management of APS before IVF-ET in infertile populations remains controversial and requires individualized risk assessment and appropriate management measures to improve the success rate of assisted reproductive technologies （ART） and reduce maternal and fetal risks during pregnancy. This review summarizes the effects of APS on female infertility and outcomes of ART， as well as the management of the population affected by APS， providing new insights for clinical diagnosis and treatment.Key words：antiphospholipid syndrome； infertility； in vitro fertilization and embryo transfer［J SUN Yat⁃sen Univ（Med Sci），2023，44（4）：582-586］抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome， APS）是一种自身免疫性疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体阳性的一组症候群，其中产科抗磷脂综合征（obstetric APS，OAPS）的特征包括妊娠 10 周后胎儿丢失、反复早期流产、宫内生长受限或严重的先兆子痫［1-2］。
抗磷脂综合征
短期内进行性出现多部位（≥3个部位）血栓形成，常累及脑、肾、肝或心等重要脏器导 致多器官功能衰竭而死亡，形成灾难性血管闭塞。
实验室检查
（一）抗磷脂抗体
本病诊断的特异性抗体：抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2GPI抗体
（二）其他实验室指标
可见抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体阳性； 血浆同型半胱氨酸升高； 血小板减少、中性粒细胞减少、溶血性贫血等
诊断标准
2006年悉尼分类标准
临床标准
1.血栓形成 ≥ 1次动、静脉或者小血管血栓形成；组织病理学血栓部位的血管壁没有血管炎表现。
2.病态妊娠
实验室标准
≥ 1次胎龄≥10周形态学正常胎儿死亡； 妊娠34周前，因重度子痫/重度先兆子痫/严重胎盘功能不全致≥ 1次形态正常胎儿早产； 连续≥ 3次无法解释的胎龄﹤10周的自然流产 1.血浆中抗磷脂抗体阳性
炎症细胞因子和促凝血物质(包括细胞外囊泡和其他细胞残余物)，从而增强血栓形成。 1. 内皮细胞–aPL(特别是抗β2GPⅠ抗体)可在体外激活内皮细胞，导致组织因子和黏 附分子的表达。 2. 单核细胞–在体外，aPL可激活单核细胞并使其表达组织因子和其他促炎症细胞因 子，如TNF-α和IL-1β。 3. 中性粒细胞–中性粒细胞可促发动脉、静脉和微血管床的血栓形成。 4. 血小板–β2GPⅠ和抗β2GPⅠ抗体似乎不会与未受刺激的血小板结合，但在剪应力 下，抗β2GPⅠ抗体可能通过β2GPⅠ与表面apoER2和GPIb受体的结合而引发血 小板激活。
流行病学
➢ 一项大型回顾性分析纳入了无已知自身免疫性疾病的患者，发现在妊娠 丢失、脑卒中、心肌梗死(myocardial infarction, MI)和深静脉血栓形成 (deep vein thrombosis, DVT)患者中，aPL阳性率分别约为9%、14%、11% 和10%。
典型抗磷脂综合症患者d二聚体指标
典型抗磷脂综合症患者d二聚体指标（原创实用版）目录1.抗磷脂综合症的概述2.抗磷脂综合症的临床表现3.抗磷脂综合症的诊断标准4.典型抗磷脂综合症患者的 D 二聚体指标5.D 二聚体指标在抗磷脂综合症诊断中的意义6.结论正文抗磷脂综合症（Antiphospholipid Syndrome，APS）是一种自身免疫性疾病，主要表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状等。
该病可继发于系统性红斑狼疮或其他自身免疫病，也可单独出现（原发抗磷脂综合症）。
在同一患者可仅有上述一种表现，也可同时有多种表现。
在部分患者还可出现网状青斑、心瓣膜赘生物及溶血性贫血。
抗磷脂综合症的诊断标准包括临床标准和实验室标准。
临床标准主要有血栓形成、习惯性流产、血小板减少等。
实验室标准主要包括抗心磷脂抗体（ACL）、狼疮抗凝物（LA）和抗 2 糖蛋白 i 抗体（a2gpi）的检测。
在实际临床中，可能存在临床表现高度提示 APS，但标准 APL 持续阴性的患者，这种情况称为血清阴性抗磷脂综合症（SNAPIS）。
典型抗磷脂综合症患者的 D 二聚体指标往往会升高。
D 二聚体是纤维蛋白降解产物，其升高提示纤溶系统活性增强。
在 APS 患者中，D 二聚体升高可能与血栓形成和纤溶过程失衡有关。
因此，D 二聚体指标在抗磷脂综合症诊断中具有一定的参考价值。
然而，D 二聚体指标并非抗磷脂综合症的特异性指标，其升高也可见于其他血栓性疾病、肿瘤、感染等疾病。
因此，在诊断抗磷脂综合症时，需要综合分析患者的临床表现、实验室检查结果以及其他相关检查，以避免误诊和漏诊。
总之，抗磷脂综合症是一种复杂的自身免疫性疾病，其诊断依赖于临床表现和实验室检查。
典型抗磷脂综合症患者的 D 二聚体指标可能会升高，但需要与其他血栓性疾病、肿瘤、感染等疾病相鉴别。
抗心磷脂抗体综合征
概念
抗磷脂综合征（anti-phospholipid syndrome, APS）是指由 抗磷脂抗体（APL抗体）引起的一组临床征象的总称，主要 表现为血栓形成，习惯性流产，血小板减少等。在同一患者 可仅有上述一种表现，也可同时有多种表现。
由于抗心磷脂抗体（ACL抗体）的特异性更强，与上述临床 表现关系更密切，因而也称为抗心磷脂综合征（anticardiolipin syndrome, ACS)。
实验室标准
1 狼疮抗凝物
2 抗心磷脂抗体
3 抗 β2 糖蛋白 I 抗体
以上三项抗磷脂抗体至少每项发现2次阳性， 2 次间隔至少12 周
发病原因及机制
遗传因素
某些基因变异可增加患抗心 磷脂抗体综合征的风险
免疫因素
免疫系统异常导致抗心磷脂抗体产生，进而引 起血栓形成等病理过程
环境因素
感染、某些药物、理化因素等可 诱发抗心磷脂抗体综合征
血栓形成 血小板减少
3次或3次以上不明原因＜10周的胚胎 丢失
20周后胎儿在子宫内死亡
羊水少、FGR、脐动脉血流舒张期断流、 胎心监护异常
20周以后，血压高班尿蛋白阳性，或无 蛋白尿，但血小板减少、肾功能受损、 肺水肿
下肢静脉血栓
轻度50×109/L-150×109/L 重度＜50×109/L
治疗原则
发病机制
抗心磷脂抗体与内皮细胞、血小板等结合，导致血管 壁炎症、血栓形成等病理改变
发病机制
绒毛外滋养 细胞未能重 建螺旋动脉
胎盘缺血、 缺氧、损伤
子痫前期 FGR 死胎
母体流入胎 盘的血流减 少、中断
影响胎儿营 养输送
凝血是抗磷脂综合征的重要机制
抗磷脂 抗体
对抗磷脂综合征临床表现多样性的熟悉
对抗磷脂综合征临床表现多样性的熟悉抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome, APS)，是临床上近十余年新发觉的一种非器官特异性的自身免疫疾病。
它是由抗磷脂抗体(APL)引发的一组临床征象的总称，临床上以动脉、静脉血栓形成、适应性流产和血小板减少等症状为主要表现[1]。
部份患者还出现网状青斑、心瓣膜赘生物、溶血性贫血、偏头痛、胎儿宫内生长迟缓及妊高征等临床表现[2]。
多见于年轻人，男女发病比率为1∶9，女性中位年龄为30岁。
患者可出现一种或多种表现，可累及多个系统、器官。
恶性APS可表现为短时刻内进行性普遍血栓形成，造成多器官功能衰竭乃至死亡[3]。
临床上常因对其症状复杂多样的熟悉不足而致使误诊或漏诊[4]。
虽然最近几年来美国每一年新发生的APS患者约35000例，但总的来讲对APS的熟悉并非深刻[5~7]。
为此本文参考了近几年的有关文献报导，对APS多样的临床表现及医治护理干与的研究现状和最新动态进行综述，为临床循证护理提供依据。
1 APS多样的临床表现11 血栓症血栓形成是APS最有代表性的症状之一，表现特点为多部位、反复性动静脉系统栓塞。
最多见的是下肢深层静脉血栓，约占全数血栓的30%，极易归并心肌梗塞、肺梗塞。
亦可见因四肢末梢动脉闭塞引发的坏疽、皮肤溃疡和小血管栓塞引发的网状青斑。
本病的发病机制不清，可能和APL损伤血管内皮细胞及血小板膜，致使细胞膜内层磷脂暴露于细胞膜表面，增进凝血酶原复合物形成引发血液凝固，形成血栓，从而致使一系列临床表现。
APS的血栓临床表现与受累血管有关[8~10]。
111 肺部表现APS患者的肺部疾病表现各异，肺栓塞和肺动脉高压是最多见的并发症。
而少见的如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，肺泡内出血，肺动脉血栓，肺小血栓，产后综合征，肺毛细管炎，肺泡纤维化，肺大疱[11,12]，Wegener[13]肉芽肿等也有报导。
临床工作中在对那些有发烧、低氧血症、呼吸困难、胸片提示有肺浸润的APS患者诊治时要重点注意这些肺血管损害表现[14~16]。
抗心磷脂综合征(anti-[1]
![抗心磷脂综合征(anti-[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/03ee6a50be1e650e52ea99f9.png)
ACA致神经系统病变的机制
是由于血栓形成致脑组织中微梗死灶形 成，少数则因大动脉栓塞而出现脑组织 大片梗死引起偏瘫。 可能是ACA与神经细胞的磷脂发生交叉反 应，从而引起神经系统损伤。 SLE患者神经病可能与ACA对胶质细胞的 抑制引起的血脑屏障破坏及ACA对神经细 胞和神经纤维的作用有关。
正常人群的ACA阳性率仅为0％－7.5％ Yasuda等，通过对860例孕妇妊娠早期ACA的 ELISA筛选，ACA阳性率为7.0% ACLA在一些疾病中的阳性率不同： SLE为42.9%～48% 系统性硬化为29.7% 类风湿性关节炎为20% 原发性干燥综合征为15% 梅毒为85.7%。
流行病学
治疗
抗血小板聚集的药物:阿斯匹林 抗凝治疗:华法令及肝素 促进纤溶:链激酶 激素及免疫抑制剂 大剂量免疫球蛋白
进一步检查
抗心磷脂抗体（ACL） 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA） 自身抗体 狼疮抗凝物（LA） 免疫全套（ENA+ANA） ESR 康-瓦氏反应及RPR、FTA-AB IgG、M
ACA的发生率男女无明显差异 由于女性胶原病发生率高于男性，故继 发性ACS女性男性
抗磷脂综合征的分类
原发性抗磷脂综合征：无基础疾病者称 为原发性抗磷脂综合征 继发性抗磷脂综合征：系统性红斑狼疮 （SLE）中出现这种综合征时称为继发性 抗磷脂综合征 抗磷脂综合征可见于其它风湿病，脑血 管病，血液病和肿瘤性疾病。
定义
APS是反复的动静脉血栓形成，流产伴持 续ACL或LA 阳性 本病可以是原发的，也可以伴随其它自 身免疫性疾病，如LSE 这种抗体是选择性攻击磷脂或与血浆蛋 白结合的阴性磷脂
原发性抗磷脂抗体综合征
原发性抗磷脂综合诊治指南（草案）【概述】抗磷脂综合征（ Anti-phospholipid syndrome, APS）是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（aPL），上述症状可以单独或多个共同存在。
APS 可分为原发性抗磷脂综合征（ PAPS）和继发性抗磷脂综合征（SAPS）。
PAPS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。
多见于年轻人，男女发病比率为 1： 9，女性中位年龄为 30 岁。
SAPS 多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。
此外，还有一种少见的恶性抗磷脂综合征（ Catastrophic APS），表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。
【临床表现】1、动、静脉血栓形成APS 血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及（见表 1）。
APS 的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。
静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。
动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。
肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽，年轻人发生中风或心肌梗死应排除PAPS可能。
2、产科胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死亡。
典型的 APS 流产常发生于妊娠 10 周以后，但亦可发生得更早，这与抗心磷脂抗体（ aCL）的滴度无关。
APS 孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫及 HELLP 综合症(hemolysis,elevated liver enzymes,low platelets syndrome)。
3、血小板减少血小板减少是 APS 的另一重要表现。
4、其他80%的病人有网状青斑，心脏瓣膜病变是后出现的临床表现，严重的需要做瓣膜置换术。
此外可有神经精神症状，包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、格林 -巴利综合征、一过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。
抗磷脂抗体综合征诊断标准
抗磷脂抗体综合征诊断标准
抗磷脂抗体综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，主要特征是患者体内产生
抗磷脂抗体，导致血液凝固功能异常，容易发生血栓形成和胎儿死亡等严重并发症。
APS的诊断标准对于患者的诊断和治疗具有重要意义，因此我们需要了解和掌握APS的诊断标准。
一、抗磷脂抗体的检测。
1. 必须在至少两次检测中间隔12周以上，且在发病后至少6周进行检测；
2. 抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白I抗体（β2-GPI），
两种抗体中至少一种阳性。
二、临床表现。
1. 血栓性疾病，包括静脉、动脉或微循环的血栓形成；
2. 妊娠相关并发症，包括反复流产、胎儿生长受限、早产等。
三、其他相关实验室检查。
1. 血小板减少；
2. 部分凝血活酶时间延长；
3. 心脏瓣膜异常；
4. 胎儿超声检查异常。
四、其他自身免疫疾病。
除了上述的诊断标准外，还需排除其他可能引起类似临床表现的自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮等。
综上所述，抗磷脂抗体综合征的诊断标准主要包括抗磷脂抗体的检测、临床表现、其他相关实验室检查和排除其他自身免疫疾病。
诊断APS需要综合考虑患者的临床表现和实验室检查结果，对于疑似患者需进行全面的评估和检查，以便尽早进行干预和治疗。
希望本文对于抗磷脂抗体综合征的诊断标准有所帮助，也希望广大医务工作者能够加强对APS的认识和了解，提高对该疾病的诊断和治疗水平。
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其它
• 网状青斑 80%APS+ • 心瓣膜和心内膜炎 • Coombs试验阳性的溶血性贫血 • 偏头痛 • 肺动脉高压 • 血栓引起的肢体坏疽
五．实验室检查
• 方法 RIA ELISA
• 阳性率
1000余 SLE
21-63%
平均44%
RIA（Ⅹ+3SD） ELISA（X+4SD）
（PUMCH）SLE
%
23 15 10 14
0
0
• 与非风湿病的关系
六．诊断
Alarcon-Segovia 等对APS的诊断标准（1989）
———————————————————————————
• 肯定的诊断 1．有2个或2个以上的下列临床表现： （1）复发性自发性流产 （2）静脉血栓 （3）动脉闭塞 （4）下肢溃疡 （5）网状青斑 （6）溶血性贫血 （7）血小板减少 2．伴有高水平的ALP抗体（IgG和IgM>5SD)
43%
30%
ACL的型别
IgG IgM IgA IgG关系更密切
与疾病活动的关系
A组：持续阳性 滴度高 血栓自发流产高 B组：可 变 滴度低 肾损伤、抗DNA抗体高
• ACL与其它磷脂抗体的关系
• ACL与其它抗体的关系
• ACL与其它CTD
PUMCH：RA SSc SS MCTD DM/PM BC
类固醇激素 免疫抑制剂 阿司匹林 肝素、法华令 IVIG
• 可能的诊断 1个临床表现和高滴度的APL抗体，或2种及2种以上临
床表现和低滴度的APL抗体（IgG和IgM,2-5SD)
———————————————————————————
原发性APS的分类标准（1988，Asherson）
——————————————————————————— • 临床表现：①静脉血栓；②动脉血栓；③习惯性流产；
血栓形成
四．临床表现
SLE（%） SLE血栓
LA+ LA- ACL+ ACL-
42 12 40
18
LA： 68%， APL： 64%
习惯性流产
非 SLE（%） SLE
正常人
LA 50 13-68
ACL 36 3-42
• 流产可发生在妊娠的任何阶段 • 妊娠的第二、三阶段多见 • 与ACL中的IgG型抗体最相关
抗磷脂综合征
（antiphospholipid syndrome，APS）
一．概症状： 血管栓塞 自发性流产 血小 板减少……
抗磷脂抗体（APL）的认识过程
• 1907年Wassermann建立梅毒诊断方法 • 1950年Moore等 SLE 梅毒血清反应生物
④血小板减少 • 实验室指标：①IgG APL（中/高水平）；②IgM APL（中/高
水平）；③LA阳性 • 诊断条件：①满足1条临床表现指标加1条实验室指标；
②APL阳性2次，其间隔 >3个月； ③随访5年以排除SLE或其他自身免疫性疾病
————————————————————
七．治疗
• 原发病的治疗 • 针对性治疗 • 药物
血小板减少
LA+ LA- ACL+ ACLSLE（%） 38 10 32 11 ITP 30% APL+
神经精神系统损伤
LA+ LA- ACL+ ACL-
CTD（%）
38 21 49 12
SLE（PUMCH）
28 11
CNS-SLE
ACL+53%
表现： 脑血栓 脑出血 精神行为异常 癫痫 舞蹈病 脊髓病变
二甲基心磷脂
二．APL的致病机制
影响血管内皮细胞和血小板的功能
与内皮细胞磷脂结合 PGI2↓ 血小板凝集↑ 与血小板磷脂结合 TXA2↑ （凝集前物质） 血管收缩 PGI2↓和TXA2↑两者比例失调导致血栓形成
影响内皮细胞蛋白
• 抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ） • 蛋白C • 蛋白S
磷脂 蛋白C-------蛋白S APL抑制其活化，凝血
学假阳 • 1957年Conley和Hertman BFP-STS 的SLE中
有一种特异的抗凝物 Feinstein 和 Rapaport命名LA • 1983年Harus发现心磷脂抗体
磷脂抗体
狼疮抗凝物（LA） 心磷脂抗体（ACL）
磷脂酸抗体
磷脂酰丝氨酸抗体
ACL
二磷酸酰基丙二醇 心磷脂
乙酰心磷脂
与β 2GP1的相互作用
β 2GP1-磷脂可被APL 识别
结合胎盘抗凝蛋白（PAP1）
PAP1-磷脂------抑制多种凝血因子 APL------PAP1↓------抗凝能力↓------血栓形成------流产
三．流行病学
男：女 1：2 SLE 30-40% 家族聚集性 危险因素：吸烟 口服避孕药 其他药物