药品研发阶段质量管理体系的建立
药物研发质量管理体系的构建及药学研究结果的真实性
药物研发质量管理体系的构建及药学研究结果的真实性药品作为治病救人的特殊商品，如何有效确保其使用的安全性以及有效性是药品行业的头等大事。
通常来说，新药从开发到上市销售期间，需要经过药学研究、安全性评价、临床试验、药品申报以及商业化生产等多个阶段，而这其中的安全性评价和临床试验分别需要通过《药品非临床研究质量管理规范》和《药物临床试验质量管理规范》进行规范。
药品审评中心中虽然对立题目的立题及依据撰写颁布了相应的指导原则，但是针对药学研究阶段却还没有明确相应的法规要求，只对申报资料作了考虑，没有从临床价值等方面来对企业进行指导。
除此之外，药物监管部门也没有制定出对药学研究阶段动态管理的相关规范措施以及监督体系等，而不同研发机构，其自身的管理水平也高低不齐，无论是对于申报资料的真实性还是对于药学研究实验结果数据的真实性、逻辑性等，均较难形成统一标准[。
因此为确保项目的高质量申报，企业自身也需要不断加强药物研发质量管理体系的构建]。
药物研发质量管理体系的构建需要具备完善的软硬件条件，该文围绕药物研发质量管理体系的构建及对药学研究结果的真实性影响进行分析。
1 药物研发质量管理体系的构建1.1 相关法规药物研发要以合规性作为前提，在研究之前需要对最新的法律法规以及相关技术指导原则等进行充分学习，以防止申报受政策改变等因素影响而发生延误[11]。
例如对于生物药研究机构，其需要对《生物类似药研发与评价技术指导原则》[12]提高重视度，其和欧洲药品管理局发布的指导原则比较相像，但是该文件主要强调的是和原研药类似的大纲性内容，还没有出台和技术研究相关的细则指导，如果要和原研药进行比较，由于生物药不仅分子量会更大，而且其结构也要相对复杂的多，因此在成本上会明显提高，研发周期也会有一定的延长，企业想要对生物类新药申报的流程进行简化，还需要做大量工作[12]。
而对于化药研发机构，则不仅需要充分学习《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》[13]，同时还要重视《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》[14]中征求意见稿前后的区别，其对于新药稳定性数据的要求需要其覆盖时间至少有一年才可以进行申报。
药品研发质量体系
药品研发质量体系
药品研发质量体系是指在药品研发过程中建立的一套质量管理体系，旨在确保药品研发的安全性、有效性和合规性。
药品研发质量体系包括以下方面：
1. 质量管理制度：药企应建立质量管理制度，明确质量策略、质量目标和质量职责，确保整个研发过程的质量可控。
2. 人员培训和素质管理：药企应为研发人员提供必要的培训和教育，提高其质量意识和技能水平，确保他们能够胜任研发工作。
3. 实验室管理：药企应建立和落实实验室管理制度，包括实验室设备校准、实验室试剂管理、实验室操作规范等，确保实验室工作的可靠性和准确性。
4. 研发文档管理：药企应建立研发文档管理制度，包括研发记录、研发报告、研发数据存储和备份等，确保研发数据的完整性和可追溯性。
5. 药品质量风险评估和管理：药企应建立质量风险评估和管理制度，及时识别和评估药品研发过程中的潜在质量风险，并采取相应的措施进行管理和控制。
6. 样品管理：药企应建立样品管理制度，包括样品的接收、保存、运输和销毁等，确保样品的完整性和安全性。
7. 外部合作管理：药企在研发过程中可能与合作伙伴进行合作，药企应建立外部合作管理制度，管理和控制外部合作的质量风险。
8. 变更管理：药企应建立变更管理制度，及时评估和控制药品研发过程中的变更对质量的影响，确保质量变更的可控性。
9. 内部审计和质量复审：药企应定期进行内部审计和质量复审，评估质量体系的有效性和符合性，并及时纠正和预防问题。
药品研发质量体系的建立和实施，对于确保药品研发的质量和安全至关重要，能够提高药企的竞争力和市场信任度。
质量管理指导药物研发案例
质量管理指导药物研发案例
案例：某医药公司的新药研发质量管理
背景：
某医药公司正在研发一种新型的心血管疾病药物。
为了确保药物的安全性和有效性，公司决定采用严格的质量管理策略。
质量管理实施：
1.建立质量管理体系：首先，公司建立了全面的质量管理体系，包
括质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等环节。
2.设定研发质量标准：根据国内外法规和行业标准，设定了药物研
发的质量标准，如纯度、溶解度、生物利用度等。
3.原材料控制：对所有进场的原材料进行严格的检验，确保其符合
预定的质量标准。
4.过程监控：在药物研发的各个阶段，进行过程监控，确保研发过
程中的数据准确性和可重复性。
5.临床试验管理：对临床试验进行严密监控，确保试验数据的真实
性和完整性，同时确保试验过程符合伦理要求。
6.持续改进：在研发过程中，不断对质量管理体系进行评审和改进，
以提高研发效率和药物质量。
结果：
通过实施严格的质量管理，该医药公司成功研发出新型心血管疾病药物，并通过了国家药品监督管理局的审批。
药物在临床上表现优异，受到了医生和患者的好评。
同时，公司也建立了一套行之有效的
质量管理体系，为后续药物研发提供了有力支持。
此案例说明了质量管理在药物研发中的重要性。
一个完善的质量管理体系不仅能确保药物的安全性和有效性，还能提高研发效率，为公司赢得市场声誉和经济效益。
中药行业工作中的药品质量管理体系建立
中药行业工作中的药品质量管理体系建立在中药行业中，药品质量管理体系建立是至关重要的一项工作。
药品质量的稳定与可靠直接关系到患者的健康和生命安全，因此建立一个科学有效的药品质量管理体系对于中药行业来说至关重要。
本文将从药品质量管理的重要性、建立药品质量管理体系的步骤和要点以及风险评估与持续改进等方面进行探讨。
一、药品质量管理的重要性药品质量管理是中药行业保证产品质量的核心工作。
合理有效的药品质量管理体系能够确保药品的安全性、有效性和稳定性，提高产品的质量水平，满足患者的需求。
药品质量管理也是保障企业发展和竞争力的重要手段，符合法律法规的要求，还能够提升企业的声誉和品牌形象。
二、建立药品质量管理体系的步骤和要点1. 明确质量管理的目标和原则建立药品质量管理体系的首要任务是明确质量管理的目标和原则。
目标可以是提高产品质量、降低质量风险、符合相关法律法规等，而原则则包括全员参与、持续改进、客户导向等。
2. 制定质量管理体系文件制定药品质量管理体系文件是建立体系的基础。
包括质量手册、程序文件、作业指导书等，明确岗位职责和操作规范，确保质量管理的有效实施。
3. 开展药品质量培训为员工提供相关的药品质量培训是建立药品质量管理体系的关键步骤。
通过培训，提升员工的质量意识和质量技能，确保其能够按照相关要求进行操作和管理。
4. 建立质量控制体系药品质量控制是药品质量管理的核心内容，包括原材料的采购与验收、生产过程的控制、产品的检验与确认等环节。
建立科学有效的质量控制体系，能够确保产品的质量稳定。
5. 开展内部质量审核定期进行内部质量审核，评估质量管理体系的有效性和符合性。
通过审核，发现存在的问题和风险，并采取相应的措施进行改进和预防。
6. 外部质量认证外部质量认证是对药品质量管理体系的认可和验证，可以依据ISO、GMP等相关标准进行认证。
认证的通过能够提升企业的竞争力，增加市场信任度。
三、风险评估与持续改进在药品质量管理体系的建立中，风险评估和持续改进是至关重要的环节。
制药企业药品研发阶段质量管理研究
制药企业药品研发阶段质量管理研究追根溯源，多数药品质量问题都源自制药企业药品研发阶段，一旦研发与设计质量不足，则难以切实保障药品的质量水平。
主要是由于我国关于药物研发阶段的质量管理实施起步较晚，20世纪80年代末才引入药物非临床研究的法律法规，比如《药物非临床研究质量管理规范》、《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》等，并且也只是单纯针对非临床研究药品的GLP认证安全评价。
可见我国制药企业在药品研发阶段质量管理工作的开展稍显不足，并未出台相应的政策文件，多数药物产品研发仍处在低水平仿制及对上市药品结构改造状态。
1 制药企业药品研发阶段质量管理特点1）研发阶段质量控制旨在规范药品研发过程，降低研发过程中的质量风险，确保药品成功获批，提升研究成果转向商业化生产及开发的成功率，从而由此减少研发投入，推动企业发展。
2）以国内外GLP和GCP管理标准为基础，规范药品开发过程中的质量控制和实验室基本管理，控制药品研发阶段的质量风险，为产品成功报批的实现奠定基础。
3）采取灵活创新的药物研发方法，并根据每个研究阶段的不同特点和目标制定项目管理模式，以合理有效地进行药物研发。
还需执行特定项目的质量控制任务，并考虑研发效率和合规性的提升。
2 制药企业药品研发阶段质量管理问题2.1 药品研发数据真实性待考究结合药品监管机构发布的《药品检查报告》发现，与研发阶段的药品质量问题中，以数据真实性问题更为突出，主要体现在以下几个方面：（1）原始记录欠缺，相应的设备、图谱等信息严重不足，参比制剂来源证明等各种记录欠缺。
并且实验研究所生成记录与最终提交的内容、文书格式等完全相同，其中并未记录实验失败的案例，这种记录内容难以真实反映出药品产品实验研究的过程，真实性有待考究。
（2）药品实验物料来源和使用记录缺失，没有提供原材料和辅助材料的来源的证据。
针对实验样品的管理不够规范，没有严格依照规定要求来进行管理保存，也未开展稳定性测试过程。
研发阶段应建立的gmp相关质量管理体系
研发阶段应建立的gmp相关质量管理体系
研发阶段应建立以下gmp相关质量管理体系：
1.文件控制系统：编制和控制文件，包括方案、标准操作程序、工艺流程、配方、检验规程等相关文件。
2.培训体系：开展相关技术培训，包括质量管理体系、gmp规范、标准操作程序等相关知识培训，确保员工有足够的理论知识和实践技能。
3.设备、仪器和校准系统：开展设备、仪器的选择、验证、反复测试和维护管理等相关工作，确保设备达到要求的准确性和精度。
4.供应商管理体系：建立供应商资质评估、质量审核、监督考核、问题反馈等管理程序，确保外部材料符合规范要求。
5.检验体系：建立完整的检验规程，包括原材料、中间品、成品等各个环节的检验，确保产品质量符合相关规范要求。
6.纪录管理体系：建立各个环节的记录管理程序，包括记录撰写、审核、批准、归档等相关程序，确保记录清晰、真实可靠。
7.变更管理体系：建立变更控制程序，包括变更申请、评审、批准、实施、验证等流程，确保变更合理有效。
8.风险管理体系：建立风险评估和控制程序，对产品和生产过程中可能产生的风险进行评估和控制，确保生产过程稳定和品质可控。
以上是建立gmp相关质量管理体系的主要环节，保证了在研发阶段产品的质量符合相关要求和标准。
药品研发阶段质量管理体系的建立
药品研发阶段质量管理体系的建立前言在之前的文章《质量管理体系之制药研发阶段》中分析了研发阶段建立和实施质量管理体系的必要性和难点,并给出了一些建立和实施的思路。
很多企业有这方面的需求和困惑，所以本文继续对药品研发阶段的质量管理体系进行详细的阐述，并就一些常见的问题给出指导建议。
说明药品从研发到上市需要经历：调研和设计——合成——筛选化合物-—候选化合物——临床前安全有效性研究——药物制剂——Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验-—申报生产注册——上市和持续监测.我们知道在药品生产阶段，应该建立药品质量管理体系,并在体系内建立GMP程序，GMP是上市药品生产质量管理规范，在药品研发阶段可能还会涉及到GLP、GCP、研究和上市注册等法规要求。
在药品生命周期中应用ICHQ10制药质量体系（PQS）建立适合企业实际情况的体系。
回归到制药质量体系的本质来看，就是建立一定的管理职责和程序制度，以实现企业的质量目标。
制药管理体系的基本内容：一、质量方针和目标；二、制药质量体系的范围；三、制药质量体系中的管理职责；四、确定制药质量体系的程序以及它们的顺序、联系和相互依赖的关系。
简单的来说就是首先应确定企业目前的和未来可预见的质量目标,根据目标制定PQS体系的管理范围，然后再确定实现这些目标的管理级别和相应的职责，最后通过具体的程序文件将所有会影响到质量目标的因素做程序规定，并尽量体现其相互关系。
药品研发的具体质量目标可能包括以下因素的实现:1)原料药研发；2）处方研发（包括包装容器/密封系统）；3）研发中产品的生产;4)给药系统的研发；5）生产工艺的开发和放大；6)分析方法的开发。
除了最初的早期研究外，小试、中试和放大以及临床药品的生产都或多或少与商业生产的技术活动内容相似，所以在上一篇文章中就建议按照FDA六大体系的原则建立研发阶段的质量体系。
ICH Q10中列出商业生产的技术内容主要有：1)物料采购和控制;2）厂房、公用设施和设备的准备（不同阶段体现规模差异）；3)生产（包括包装和贴签)；4)质量控制和保证；5)产品放行；6）产品贮存和分发。
如何做好药品研发质量管理体系
如何做好药品研发质量管理体系摘要：目的：为我国制药企业药品研发质量管理体系的建立和完善提供建议与思考。
方法：通过分析我国和美国FDA药品监管机构的检查报告、访谈我国制药企业研发质量管理负责人，了解我国制药企业研发质量管理的现状，为药物研发质量管理体系的建立和完善提供建议。
结果与结论：完善的药品研发质量管理体系应包括以下几点：①设立独立的研发质量管理部门并充分赋权；②分类建立文件体系，使质量管理有章可循；③加强培训，确保培训效果；④建立有效的质量考核管理制度，确保质量体系有效运行。
正文：药品质量体系（Pharmaceutical Quality System，PQS）是为在药品质量方面指导和制药公司为控制药品质量而建立的管理体系[1]，质量管理体系通过对产品的整个生命周期（包括药品研发、技术转移、商业化生产和产品退出市场）中影响产品质量的所有因素进行管理[2]，从而对产品的质量提供全面有效的保证，实施全生命周期的质量管理，对于药品质量至关重要。
人用药品注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization，ICH）发布的ICH Q8、ICH Q9、ICH Q10和ICH Q11[3-5]，是药品从研发到生产的质量管理体系的基本纲要和管理的基础，为药品研发和监管决策提供了基于科学和风险的方法[6]，对于指导整个制药行业全面理解药品全生命周期质量管理具有重要意义。
随着中国加入ICH以及ICH相关指导原则在中国相继执行，中国药品监管机构也相继出台了一系列药品研发质量相关的文件；2015年7月22日，原国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration, CFDA）印发《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》；2016年5月4日，CFDA发布《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）2016年第80号》[8]，该文件加强了对临床数据真实性的监管及加强了申报者对资料的负责度要求，数据真实性要求更严格；2017年8月2日，CFDA发布了新版《药物非临床研究质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局令第34号），其中，再次强调了数据管理和计算机化系统的规范管理；2018年1月15日，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）发布了《药品数据管理规范（征求意见稿）》，该文件是对新版《药品生产质量管理规范》的一次多向的延伸，对药品全生命周期的数据管理做出了全面的规定，是一个针对药品全生命周期管理的数据管理规范。
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药品研发阶段质量管理体系的建立
前言
在之前的文章《质量管理体系之制药研发阶段》中分析了研发阶段建立与实施质量管理体系的必要性与难点,并给出了一些建立与实施的思路。
很多企业有这方面的需求与困惑,所以本文继续对药品研发阶段的质量管理体系进行详细的阐述,并就一些常见的问题给出指导建议。
说明
药品从研发到上市需要经历:调研与设计——合成——筛选化合物——候选化合物——临床前安全有效性研究——药物制剂——Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验——申报生产注册——上市与持续监测。
我们知道在药品生产阶段,应该建立药品质量管理体系,并在体系内建立GMP程序,GMP就是上市药品生产质量管理规范,在药品研发阶段可能还会涉及到GLP、GCP、研究与上市注册等法规要求。
在药品生命周期中应用ICHQ10制药质量体系(PQS)建立适合企业实际情况的体系。
回归到制药质量体系的本质来瞧,就就是建立一定的管理职责与程序制度,以实现企业的质量目标。
制药管理体系的基本内容:
一、质量方针与目标;
二、制药质量体系的范围;
三、制药质量体系中的管理职责;
四、确定制药质量体系的程序以及它们的顺序、联系与相互依赖的关系。
简单的来说就就是首先应确定企业目前的与未来可预见的质量目标,根据目标制定PQS体系的管理范围,然后再确定实现这些目标的管理级别与相应的职责,最后通过具体的程序文件将所有会影响到质量目标的因素做程序规定,并尽量体现其相互关系。
药品研发的具体质量目标可能包括以下因素的实现:
1)原料药研发;
2)处方研发(包括包装容器/密封系统);
3)研发中产品的生产;
4)给药系统的研发;
5)生产工艺的开发与放大;
6)分析方法的开发。
除了最初的早期研究外,小试、中试与放大以及临床药品的生产都或多或少与商业生产的技术活动内容相似,所以在上一篇文章中就建议按照FDA六大体系的原则建立研发阶段的质量体系。
ICH Q10中列出商业生产的技术内容主要有:
1)物料采购与控制;
2)厂房、公用设施与设备的准备(不同阶段体现规模差异);
3)生产(包括包装与贴签);
4)质量控制与保证;
5)产品放行;
6)产品贮存与分发。
对质量体系内容与研发技术内容有初步了解的基础上,我们结合ICH Q10与FDA 六大体系模块来具体分析研发阶段的质量管理体系,本文将研发阶段的体系文件分七大模块。
对于临床阶段的样品生产可以参考欧盟GMP附录十三《临床试验用药》与第二部分第十九章《临床研究的原料药》、FDA《I期临床试验用样品生产质量管理规范》、以及中国在今年发布的《临床试验用药物生产质量管理规范》(征求意见稿)。
以下在讲到具体模块时也会参考到这些法规指南的要求。
1、组织机构与管理职责
无论处于研发的哪个阶段,都应该建立企业组织机构与管理职责类的文件,至少细化到部门职责,最好可以具体到岗位。
研发阶段很一个很大的问题就就是职责分工不明确,不合理。
涉及到研发关键技术与推进的部门或岗位应该明确其责任清单。
任何阶段的研发企业都应建立培训管理制度,培训缺陷已经进入FDA483排名前五,作为制药企业,为了质量体系的建立与质量文化的形成,必须重视培训。
2、物料系统
研发各个阶段都应该建立物料管理程序,要求可以差异化(差异可能存在与不同阶段的物料质量标准与放行原则),但必须有管理制度并形成文件。
对于物料的采购、接收、编号、入库、放行、存放、领用与发放、退库等制度化,可以根据试验规模制定简单便捷的物料管理原则。
特殊物料还需要考虑安全环保等特殊法规要求。
3、设施设备系统
设计、配备与研发产品类型、阶段、规模相匹配的研究场所、设施与设备仪器。
对于试验仪器,数据可靠性的要求适用于研发的各个阶段。
研发阶段的工艺与方法处于开发与研究阶段(工艺验证的三个阶段:设计、确认、持续确证,研发处于设计阶段),但就是必要的厂房、设施、设备、仪器确认不可少,尤其就是用于临床试验样品的生产。
根据研发的不同发展阶段,可能需要制定的基本文件有:工程管理、设备的生命周期管理(可以根据需要拆分细化)、厂房设施/研究场所管理、计量与校准管理、计算机化系统管理、水、空调、气体等系统管理(如有)等。
4、实验室控制系统
研发阶段不管就是工艺开发还就是方法摸索,都存在大量的实验室工作,在这里强调两个关键点:样品管理,检验数据管理与记录。
注意实验流程与检验数据的采集、处理、审核、报告、备份、储存等数据生命周期的管理。
除此之外,实验室可能还需建立基本的取样职责与方法规程,所用的仪器、试剂、标准品、培养基等管理规程,实验室异常结果处理规程、稳定性研究(基于ICH Q1并符合申报资料的要求)、留样管理(留样应符合GCP特殊要求)等,以保证实验室各项管理流程顺畅。
5、生产系统
生产系统主要就是操作流程与操作环境的管理。
如果在洁净区内生产,相对应的人与物的进出、洁净区内操作、环境控制等管理规程必须配备。
工艺操作流程可能在早期直接用试验方案与记录的形式。
进入中试与临床生产阶段,可以形成工艺规程与批记录。
研究阶段的包装与标签应有匹配的管理制度,临床样品的包装与标签还应符合GCP要求。
研发阶段涉及委托(单工序/多工序的生产委托)与样品转移的情况较多,对于这种情况应建立程序对具体的职责与流程进行规定,如属于集团内部应形成管理文件,如属于外部委托应形成书面协议,避免混乱与差错。
6、质量系统
ICH Q10质量体系的四要素:
1)工艺性能与产品质量监控,研发阶段就就是为了获得这部分的知识,以建立控制策略。
2)变更,就是研发过程的固有部分,应有文件记录;变更管理程序的形式应与药品研发的阶段一致。
研发阶段的工艺、标准、方法必然存在变更,如果可以将这个过程记录下来,就是获得产品知识的重要来源。
变更程序的记录形式与涉及范围都可以根据企业实际情况设定。
3)纠正与预防措施,探索产品与工艺的可变性,将纠正与预防措施纳入反复的设计与研发过程。
4)管理审核。
管理审核与CAPA可以与项目管理制度结合。
从开发、小试、摸索放大、中试、临床,各个节点制定风险控制策略,定期进行审核、回顾、CAPA与改进。
质量系统还应建立基本的文件与记录管理要求:管理形式可以以研发项目进度出发,文件与记录的发放、审核与批准从风险控制的角度实现形式灵活,同时注意数据可靠性的实现。
供应商管理:用于中试与临床后的物料供应商审核与商业化生产的供应商审核不建议有差异,从物料的关键程度,进行审计、物料评价与资质确认。
偏差管理:记录的形式、就是否形成独立的记录、审核与批准的程序可以与研发阶段相适应。
产品放行:临床阶段参考以上法规指南建立放行审核要求,临床之前应建立内部放行制度。
内部审计:作为研发阶段质量体系有效性的重要检测指标,应定期进行内部审计,审计的标准与范围可以根据研发进度需要。
不合格品、召回、退货、投诉、不良事件与不良反应等可以根据研发产品类型与临床试验的具体要求制定程序。
质量手册:作为ICH Q10的要求,包含以上制药质量管理体系的主要内容。
质量风险管理:QbD、质量风险管理(QRM)、制药质量体系(PQS)在药品生命周期中的应用可以从下图中直接瞧出。
建立质量风险管理程序,同时在研发的各个阶段
应用风险评估的工具推进研发项目。
研发型企业应建立质量风险管理小组,并且建议由企业高层进行管理。
7、研发阶段的技术规程
研发阶段的质量体系增加这部分内容,可能包括:工艺研发与放大;处方研发(包括包装容器/密封系统);给药系统的研发;分析方法的开发等技术文件;GLP、GCP、注册等技术要求;其她研发阶段需要的技术文件。
总结
药品质量管理体系要求涵盖影响药品质量的所有因素,制药质量体系的最终目标就是:产品实现,建立控制策略与保持产品的控制状态,持续改进。
参考文献:
1、ICH Q8(R2) PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT, 2009
ICH Q8(R2) 药物开发,2009年
2、ICH Q10 PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM, 2008
ICH Q10 制药质量体系,2008年
3、Q8/Q9/Q10 Q&As
关于Q8,Q9 与Q10 的问与答,2010年
4、Guidance for Industry -QualitySystem Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations
FDA工业指南—cGMP质量体系
5、临床试验用药物生产质量管理规范,2018年。