DPP-4抑制剂的独特作用机制：胰岛α、β细胞双调节作用
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DPP_4抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用_季婷婷
DDP－4抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用姓名：季婷婷（2013级研修班学号yx20130169）摘要: 2型糖尿病已成为全球范围内发病率增长最快的疾病之一，DPP-4抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的口服降糖新药，是治疗2型糖尿病的新靶点，可改善血糖控制，并且不会诱发低血糖和增加体重。
与原有药物相比，DPP-4抑制剂在用药安全性方面具有显著的优势。
强效和选择性DPP-4抑制剂已成为糖尿病治疗新药的开发热点。
本文对DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用进行探讨。
关键词: DPP－4 抑制剂 2型糖尿病2型糖尿病已成为全球范围内发病率增长最快的疾病之一，我国20岁以上的成年人患病率为9．7%，成人糖尿病总数达9200万。
2型糖尿病发病和进展的重要原因是胰岛功能障碍，包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰升糖素不适当的分泌造成的胰岛素与胰升糖素比例失调，人体的血糖稳态是胰岛素和胰升糖素两种激素共同作用的结果。
2型糖尿病是胰岛α、β细胞功能障碍的结果。
在糖尿病发病数年前，胰岛β细胞功能衰竭已经开始，英国前瞻性研究(UKPDS)显示，在2型糖尿病诊断时，患者胰岛β细胞功能已降至正常的50%。
目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但其存在着较多不良反应，也可增加心血管疾病的风险。
2005年上市的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物艾塞那肽(exenatide)可有效控制血糖水平，并可减轻用药者体重，但该药为注射剂，需一日2次注射给药。
二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。
DPP-4的晶体结构于2003年报道，之后强效且选择性良好的DPP-4 抑制剂不断涌现。
DPP-4抑制剂已成为当今糖尿病治疗新药开发的热点。
1. DDP-4 抑制剂的作用机制DDP-4 是T 细胞活化抗原CD26，也是一种腺苷脱氨酶( ADA) 结合蛋白。
DPP 4抑制剂从指南到临床
便、低血糖风险低、不增加体重等优点，深受医生和患者的青睐。
DPP-4抑制剂市场现状
市场规模
随着糖尿病发病率的逐年上升，DPP-4抑制剂市场规模不断扩大。根据市场调查公司的数 据，全球DPP-4抑制剂市场规模已经超过数十亿美元。
竞争格局
目前，全球DPP-4抑制剂市场主要由几家大型制药公司主导，如默克、诺华、阿斯利康等 。这些公司拥有强大的研发实力和丰富的产品线，占据了市场的大部分份额。
口服降糖药联合治疗
在单独使用二甲双胍等口服降糖药不 能有效控制血糖时，DPP-4抑制剂可 作为联合治疗方案的一部分，进一步 改善血糖控制。
胰岛素联合治疗
对于需要胰岛素治疗的患者，DPP-4 抑制剂可联合胰岛素使用，有助于减 少胰岛素用量和低血糖风险。
DPP-4抑制剂剂量调整策略
1 2 3
初始剂量选择
降糖效果
DPP-4抑制剂和磺脲类药物均可 有效降低血糖，但DPP-4抑制剂 在降低餐后血糖方面更具优势。
不良反应
DPP-4抑制剂的不良反应相对较 少，主要为轻度胃肠道反应和上 呼吸道感染等。而磺脲类药物可 能导致低血糖、体重增加等不良 反应。
DPP-4抑制剂与双胍类药物比较
作用机制
双胍类药物主要通过抑制肝糖原 异生，减少肝糖输出，同时增加 外周组织对葡萄糖的摄取和利用 来降低血糖。与DPP-4抑制剂的
作用机制
DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶的活性，减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内 的浓度。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而
降低血糖。
DPP-4抑制剂发展历程
01
早期研究
DPP-4抑制剂的研究始于20世纪90年代，当时科学家们发现DPP-4酶
培训学习资料-DPP-4抑制剂概述_2022年学习资料
三、DDP4抑制剂在指南中的地位-主要治疗路径-备选治疗路径-线药物治疗-二甲双弧-α -糖苷酶抑制剂/胰岛 促泌剂-生活方式干预-α -糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂-三线药物治疗-基础胰岛 -ā-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮-每日1-2次预混胰岛素-类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体 动剂-四线药物治疗-基础胰+餐时胰岛素-每日3次预混胰岛素类-基础胰岛素/-似物-来源：2013年中国2型 尿病防治指南
四、DDP4抑制剂简介一-药物相互作用-西格列汀-体内研究表明西格-列汀不会对CYP3A4、-沙格列汀-C P2C8产生抑制作-当与强效CYP3A4/5-抑制剂（如酮康唑、-克拉霉素、伊曲康-唑、泰利霉素等-合用时 应将本品-的剂量限制为2.5-mg/天。
四、DDP4抑制剂简介—-安全性评价-来源：天津药学，2014,262：75-78
四、DDP-4抑制剂简介-上市概况-疗效-药动学药代学-2-5-相பைடு நூலகம்作用-用法用星-3-6-安全性评价
四、DDP4抑制剂简介—[-国内外上市概况
四、DDP4抑制剂简介—-药动学参数
四、DDP4抑制剂简介一-药效学参数
四、DDP4抑制剂简介一用法用量（常规-阿格列汀-利格列汀-25mg qd-非肽-维格列汀-西格列汀-类格列汀-100mg qd-50mg bid-5mg ad-肽类-均可与食物或不与食物同服！
四、DDP4抑制剂简介一-安全性评价-临床实践中，并未-发现DPP-4抑制剂治-疗与DPP-8和DPP-9 活性抑制相关的不-良反应。
四、DDP4抑制剂简介一-安全性评价-均存在轻微增加头-痛的副作用-头痛-引起低血糖的风险-非常低-ADR 最近研究表明有保-心血管病-护心血管作用-急性胰腺炎-目前结论不一，有-待进一步研究
DPP-4抑制剂
5、DPP-4抑制剂对血脂的影响
越来越多的临床研究显示，DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者的血脂异常有改善作用。2014年Derosa等进行了一项共纳入205例2型糖尿病患者，为期2年的随机双盲对照试验，分别给予患者西格列汀（100mg/d）和安慰剂。结果显示西格列汀使总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降低13.3%、32.3%和20.4%，可明显改善患者的血脂。另外一项Tremblay等进行的双盲实验，共纳入36例2型糖尿病患者分别给予西格列汀（100mg/d）或者安慰剂，6周后进行脂质餐负荷试验，结果显示西格列汀组能显著降低餐后脂蛋白水平，同时TG及LDL-C也有不同程度的下降，这表明西格列汀能够改善糖尿病患者的血脂水平。
2、与其他降糖药比较
Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无统计学意义。在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖（0.2mg，每日3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组（降幅为0.3%）。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床研究中，Arechavaleta等在二甲双胍的基础上分别给予患者西格列汀（100mg，每日1次）或者格列美脲（1~6mg/d）进行治疗，经过30周的随访发现，两组患者HbA1c水平较基线降幅差异无统计学意义（0.47%对0.54%），同时与格列美脲组比较，西格列汀组的低血糖发生率显著降低（7%对22%，P<0.01），增重风险更低（-0.8kg对1.2kg，P< 0.01）。
越来越多的临床研究显示，DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者的血脂异常有改善作用。2014年Derosa等进行了一项共纳入205例2型糖尿病患者，为期2年的随机双盲对照试验，分别给予患者西格列汀（100mg/d）和安慰剂。结果显示西格列汀使总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降低13.3%、32.3%和20.4%，可明显改善患者的血脂。另外一项Tremblay等进行的双盲实验，共纳入36例2型糖尿病患者分别给予西格列汀（100mg/d）或者安慰剂，6周后进行脂质餐负荷试验，结果显示西格列汀组能显著降低餐后脂蛋白水平，同时TG及LDL-C也有不同程度的下降，这表明西格列汀能够改善糖尿病患者的血脂水平。
2、与其他降糖药比较
Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无统计学意义。在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖（0.2mg，每日3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组（降幅为0.3%）。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床研究中，Arechavaleta等在二甲双胍的基础上分别给予患者西格列汀（100mg，每日1次）或者格列美脲（1~6mg/d）进行治疗，经过30周的随访发现，两组患者HbA1c水平较基线降幅差异无统计学意义（0.47%对0.54%），同时与格列美脲组比较，西格列汀组的低血糖发生率显著降低（7%对22%，P<0.01），增重风险更低（-0.8kg对1.2kg，P< 0.01）。
拜糖平的作用与功效
拜糖平的作用与功效拜糖平，化学名为格列美脲，是一种口服降糖药物，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。
拜糖平在临床上被广泛应用于治疗2型糖尿病，具有显著的降血糖效果，并能减轻胰岛素的分泌负担，保护胰岛β细胞功能。
本文将详细介绍拜糖平的作用机制、药理特点、临床应用、不良反应等内容。
一、拜糖平的作用机制1. DPP-4的生理功能DPP-4是一种酶，广泛存在于机体的多种组织和细胞中，包括小肠黏膜、脂肪组织、肝脏、肺脏和淋巴组织等。
DPP-4主要的生理功能是通过降解胃抑素样多肽-1（GLP-1）和胃抑素样多肽-2（GLP-2）来调节血糖水平。
2. 拜糖平的作用机制拜糖平属于DPP-4抑制剂，可抑制DPP-4的酶活性，阻止其对GLP-1和GLP-2的降解，从而使GLP-1和GLP-2的在体内活性时间得以延长。
GLP-1是一种胃抑素激素，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰高血糖素的分泌，来降低血糖。
GLP-2则具有维持肠道黏膜屏障完整性、促进肠道生长和愈伤作用。
二、拜糖平的药理特点1. 药代动力学特点拜糖平的给药剂量无论单次还是多次给药，在空腹或餐后都能迅速吸收，峰值时间约为1小时。
它主要通过肝脏代谢，产生主要的代谢产物为M18。
拜糖平在机体内的半衰期约为12个小时，稳态浓度一般需要3天左右才能达到。
2. 药效学特点拜糖平可显著降低患者空腹和餐后的血糖水平，可抑制餐后高血糖的发生。
拜糖平减轻胰岛素的分泌负担，有助于保护胰岛β细胞功能。
此外，拜糖平还具有抗动脉粥样硬化、改善胰岛素抵抗等附加作用。
三、拜糖平的临床应用1. 单药治疗拜糖平可单独使用，一般适用于单纯2型糖尿病患者，其疗效优于磺脲类药物，且不良反应较少。
在临床上，拜糖平可根据患者的血糖控制情况调整剂量。
2. 联合治疗拜糖平可与磺脲类药物、胰岛素等其他降糖药物联合使用。
联合治疗可以提高血糖的控制效果，减少药物的剂量，降低不良反应发生的风险。
3. 拜糖平的应用注意事项（1）拜糖平在孕妇、哺乳期妇女和儿童的应用尚无充分的临床数据支持，因此在这些人群中应慎用或避免使用。
DPP4抑制剂概述
四、DDP-4抑制剂简介——安全性评价
安全 性
临床实践中，并未 发现DPP-4抑制剂治 疗 与 DPP-8 和 DPP-9 活性抑制相关的不 良反应。
实用文档
四、DDP-4抑制剂简介——安全性评价
均存在轻微增加头 痛的副作用
头痛 低血糖
引起低血糖的风险 非常低
ADR
最近研究表明有保 护心血管作用
1
一线用药
二甲双胍；其他替 代方案包括磺脲类 或格列奈类或糖苷 酶抑制剂
3
三线用药
启动胰岛素治疗或
加用第三种口服药
物（糖苷酶抑制剂、
2
DPP-4抑制剂、噻唑
烷二酮或GLP-1类似
物）。
二线用药
二甲双胍+磺脲类；
替代方案包括DPP-4
抑制剂、噻唑烷二
酮或速效胰岛素类
似物
实用文档 来源：2012年IDF全球2型糖尿病指南
来源：Diabetes, Obesity and Metabolism 12,
实用文档
四、DDP-4抑制剂——疗效
Δ自基线的A1c改变-%
A 1 c fro m B a s e lin e - %
完成方案人群（第24周）
0 .0
基线A1c=7.2%
-0 .2
-0 .4
-0.43%
-0 .6
-0 .8
心血管病
急性胰腺炎
实用文档
目前结论不一，有 待进一步研究
四、DPP-4抑制剂简介——安全性评价
降低血脂 保护内皮功能
改善血压
心血 管
降低血糖 降低体重
抑制心肌细胞凋亡
改善心血管危险标记物
实来用文源档：临床药物治疗杂志, 2013, 11(4):42-46
DPP4抑制剂-WXY
2. DPP-4抑制剂品种 ：5类DPP-4抑制剂药物的对 比：
3. DPP-4抑制剂作用机制
• 肠促胰岛素（incretin）是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的 多肽激素，在人体内主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucosedependent insulinotropic polypeptide，GIP）。其中，GLP-1的作 用特点包括：①在餐后生成，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌 胰岛素从而降低血糖，不易诱发低血糖；②抑制胰岛α细胞分泌胰高血 糖素；③延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；④降低食欲，减少 食物的摄入；⑤抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险 因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用；⑥在体外可调节胰岛β细 胞再生、增殖和存活。Biblioteka 6.DPP-4抑制剂的不良反应
• DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎、头痛、 上呼吸道感染等，其他一些很少见的不良反应有 血管神经性水肿、超敏反应、肝酶升高、腹泻、 咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。
总结
• 糖尿病是一种常见疾病，给患者的生活带来很大的影响， 现已成为对人类健 康造成危害较大的主要疾病之一。DPP-4抑制剂的应用给2型糖尿病的治疗带 来新的希望。随着对DPP-4抑制剂的不断认识，研发新的具有较高选择性、 安全性、耐受性、长效性且更加完善的药物，能够更安全有效的治疗糖尿病， 为患者带来健康和希望。
5. DPP-4 抑制剂面临的问题
• 2. 长效性 DPP-4 广泛分布于体内，其抑制剂可能对其他底 物功能造成影响。研究者在早期提出假设：设计药物半衰期 比较短的药物可能减少DPP-4抑制剂在使用过程中出现的不 良反应。但DPP-4抑制剂需要较长的作用时间以便用于降低 餐后血糖，临床试验数据表明长效DPP-4抑制剂具有更好的 临床疗效。
DPP-4抑制剂西格列汀在治疗2型糖尿病中的优势-循证证据回顾业内荟萃
8.1
-0.7
074
395
6.4
+二甲双胍
24周
8.5
-0.9
053
190
8.4
+二甲双胍
30周
9.3
-1.0
035
441
8.8
+格列美脲±二甲双胍
24周
8.3
-0.74
052
262
9.4
+罗格列酮+二甲双胍
18周
8.8
-0.72
051
641
12.0
+胰岛素±二甲双胍
24周
8.7
-0.6
V. Mohan, et al. Diabetes research and clinical practice. 2009;183:106-116. Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006;29:2632-37. Julio R, et al. Clinical theraputics. 2006;28:1556-68. Itamar R, et al. Current medical research and opinion. 2008;24:p1-p14. K Hermensen, et al. Diabetes, Obes, Metab, 2007;9:735-44. Visboll, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2010;12:167-77. MSD data on file.
优选内容
西格列汀HbA1c降幅与格列吡嗪相当
达到复合终点患者比例更高
THOMAS L,et al. ADA 2010 Abstract.0580-P.
-0.7
074
395
6.4
+二甲双胍
24周
8.5
-0.9
053
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+二甲双胍
30周
9.3
-1.0
035
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8.8
+格列美脲±二甲双胍
24周
8.3
-0.74
052
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9.4
+罗格列酮+二甲双胍
18周
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-0.72
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+胰岛素±二甲双胍
24周
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V. Mohan, et al. Diabetes research and clinical practice. 2009;183:106-116. Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006;29:2632-37. Julio R, et al. Clinical theraputics. 2006;28:1556-68. Itamar R, et al. Current medical research and opinion. 2008;24:p1-p14. K Hermensen, et al. Diabetes, Obes, Metab, 2007;9:735-44. Visboll, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2010;12:167-77. MSD data on file.
优选内容
西格列汀HbA1c降幅与格列吡嗪相当
达到复合终点患者比例更高
THOMAS L,et al. ADA 2010 Abstract.0580-P.
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第一 时相 ，这直 接影 响了胰岛ｐ 细胞对 血糖 的敏 感性 。 至１ ～２ ｐ ｍｏ ｌ ／ Ｌ 。 胰 高 血 糖 素 虽 然 是 一 种 升 糖 激
同时胰 岛ｐ 细胞与胰 岛素敏感 的组织如 ：肝脏 、脂肪 、 以满 足胰 岛素敏 感 组织 的需 要 Ｊ ，使 得 即使 已经 存 在
表Ｓ Ｃ Ｉ 论 文５ Ｏ 余篇 ，共 同主译 （ （ ｈ ａ ｒ ｒ ｉ ｓ ｅ ｎ 分泌 学》 。
２ ０ １ ４ ￣ ， １ １ 卷第 ７ 期 药品 评价 ２１
物与临床 Ｄｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｎ ｄ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ
一
小 部分 胰 岛素 ，此为 胰 岛素释 放 的第 一 个 时相 。为
降 低进 餐 后 升 高 的血 糖 。相 反 ，胰 常 的生 理 情 况下 ，胰 岛素 释放 的剂
项 目、９ ７ ８ 项目 和上海市科委
重 大 项 目子 课 题 各 １ 项 。 已 发
高血 糖 素 具有 很 强 的 促进 糖 原 分 解 量 主要 由体 内血糖 浓度调 控 。胰岛 Ｄ 及 糖 异 生 的 作用 ，保 证 机体 在 空 腹 细胞 将 大 量 的胰 岛 素储 存 在成 熟 的 状 态 也 不 会发 生 低血 糖 。早 在３ ０ 多 囊 泡 中 ，经血 糖 刺激 后 即 刻释 放 出
６～ １ ０ ｐｍ ｏ ｌ ／ Ｌ【 １ ４ ］
。
体 内血 糖 水 平 、 胰 岛 素 、ＧＬ Ｐ ． １
了补 充胰岛素 的储备 ， 胰 岛Ｄ 细胞会 在转录水 平迅速进 和 ＧＩ Ｐ 等 因 素 调 控 胰 高 血 糖 素 分 泌 。 血 糖 降 低 时 行胰 岛素 的生物合 成 ’ ，继 续满足 胰 岛素释放 的第二 （ ２ ～３ ｍ ｍｏ ｌ ／ Ｌ ） ，胰高 血糖 素分 泌增 加最 高￣ ｍ ｏ Ｖ Ｌ ， 个时相 。２ 型 糖尿病 的早期患者 常常 缺乏胰 岛素释放 的 血 糖 升 高 时（ １ ０～１ ２ ｍｍｏ ｌ ／ Ｌ ） ，胰 高 血糖 素分 泌 降低
胞分 泌 的胰 高 血糖 素 ，以 及肠 道 分 重要 的一 个环 节 。因此 ，胰 岛功 能
泌 的肠 促 胰 素 ；而肠 促 胰 素 又包 含 障 碍 是 ２ 型糖 尿病 发 生 发 展 的 重 要
督 管理 局 新 药评 审 专 家 ， 国
家 自然科 学 基金 评 审专 家 ，
胰高血糖素样肽． Ｉ （ Ｇ Ｌ Ｐ 一 １ ） 和葡萄糖 原 因 ，而 胰 岛功 能 障碍 包 括 Ｄ 细 胞
依赖 性 促 胰 岛素 激 素（ Ｇ Ｉ Ｐ ） …。其 中 功 能进 行 性衰 退 ，胰 岛 素分 泌 减 少
卫生 部 合理 用 药 专 家委 员会 委 员。承担 国 家 自然科 学基
金项 目４ 项 、上 海市科 委重 点
胰岛素及胰高血糖素之间的相互作 和 ０ 【 细 胞 功 能 紊 乱 ，胰 高 血 糖 素 分
用 在 维持 人 体 正常 血 糖 稳 态上 起 到 泌增 加 。 了 至 关重 要 的 作用 。胰 岛 素通 过 促 ｐ 细 胞 占 胰 岛 细 胞 总 数 的
项 目２ 项 ，作 为骨 干 参加 ８ ６ ３
进糖 、蛋 白质 及脂 肪 的 合 成和 代 谢 ６ ５ ％～８ ０ ％，主 要释放胰 岛素 。在 正
中图分类号 Ｒ ５ ８ １ 文献标识 码 Ａ
李益 明
文章编号 １ ６ ７ ２ — ２ ８ ０ ９ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ７ — ０ ０ ２ １ — ０ ５
李益明
主任 医师 、教
摘 要 在２ 型糖 尿病 的发生发展 过程 中 ．胰 岛ａ 细胞和ｐ 细胞 存在结构 和数量 异常 、功 能障碍 。二 肽 基肽酶－ ４ （ ＤＰ Ｐ 一 ４ ） 抑制 剂是治 疗２ 型糖尿病 的新药 ，通过 改善胰 岛ｄ 和ｐ 细胞 的敏感性， ．在葡萄糖 稳态调 节 中起 重要作 用。本文论 述Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 抑 制剂针对２ 型糖 尿病的发病机 制 通过 对ｄ 、ｐ 细胞的调 节作 用发挥更全 面的降糖 作用。 关键词 Ｄ Ｐ Ｐ ・ ４ 抑 制剂 ：胰 岛ａ 细 胞 胰 岛ｐ 细胞 ２ 型 糖尿病
ｅ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ｎ ｂ ｏ ｔ ｈ 一 ｉ ｓ ｌ ｅ ｔ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ａ ｎ ｄ ｌ ｆ － ｉ ｓ ｌ ｅ ｔ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ
Ｄ Ｐ Ｐ － ４ 抑制剂的独特作用机制 胰岛ａ 、Ｉ ３ 细胞双调节作用
复旦 大 学 附属华 山 医院 内分 泌科
国垂 体 瘤 协 作 组成 员，上 海
医学会 糖 尿 病 分会 副主 任 委 员，上 海市 中西 医 结合 学会 内 分 泌代谢 病 专业 委 员会 副 主 任 委 员， 国 家食 品 药品 监
２ ］ ，认 为 除 了相 对 或 绝 消 化 系统 来 源 的多 种 激 素 是调 激 素 假说 ” ｌ 节 体 内糖 代 谢 的 主要 因子 ，其 中包 对 胰 岛素 分 泌不 足 外 ，胰 高 血糖 素 括 ：胰 岛ｐ 细 胞 分 泌 的胰 岛 素 、ｃ ｃ 细 的 升 高 也 是 ２ 型糖尿病发病机制 中
授 、 博 士 生导 师。 现任 复旦
大 学 附属 华 山 医院 内分泌 科 主任 。 中 华 医 学会 内分泌 分
会垂 体 学组 、 肾上 腺 学组 、 肥 胖 学 组委 员 ，糖尿 病 分会
肥 胖 和 糖 尿 病 学组委 员， 中
２ 型糖尿病与胰岛ａ 、［ ３ ｌ ｆ ｕ 胞
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药物与临床 Ｄｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｎ ｄ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ＿
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同时胰 岛ｐ 细胞与胰 岛素敏感 的组织如 ：肝脏 、脂肪 、 以满 足胰 岛素敏 感 组织 的需 要 Ｊ ，使 得 即使 已经 存 在
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２ ０ １ ４ ￣ ， １ １ 卷第 ７ 期 药品 评价 ２１
物与临床 Ｄｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｎ ｄ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ
一
小 部分 胰 岛素 ，此为 胰 岛素释 放 的第 一 个 时相 。为
降 低进 餐 后 升 高 的血 糖 。相 反 ，胰 常 的生 理 情 况下 ，胰 岛素 释放 的剂
项 目、９ ７ ８ 项目 和上海市科委
重 大 项 目子 课 题 各 １ 项 。 已 发
高血 糖 素 具有 很 强 的 促进 糖 原 分 解 量 主要 由体 内血糖 浓度调 控 。胰岛 Ｄ 及 糖 异 生 的 作用 ，保 证 机体 在 空 腹 细胞 将 大 量 的胰 岛 素储 存 在成 熟 的 状 态 也 不 会发 生 低血 糖 。早 在３ ０ 多 囊 泡 中 ，经血 糖 刺激 后 即 刻释 放 出
６～ １ ０ ｐｍ ｏ ｌ ／ Ｌ【 １ ４ ］
。
体 内血 糖 水 平 、 胰 岛 素 、ＧＬ Ｐ ． １
了补 充胰岛素 的储备 ， 胰 岛Ｄ 细胞会 在转录水 平迅速进 和 ＧＩ Ｐ 等 因 素 调 控 胰 高 血 糖 素 分 泌 。 血 糖 降 低 时 行胰 岛素 的生物合 成 ’ ，继 续满足 胰 岛素释放 的第二 （ ２ ～３ ｍ ｍｏ ｌ ／ Ｌ ） ，胰高 血糖 素分 泌增 加最 高￣ ｍ ｏ Ｖ Ｌ ， 个时相 。２ 型 糖尿病 的早期患者 常常 缺乏胰 岛素释放 的 血 糖 升 高 时（ １ ０～１ ２ ｍｍｏ ｌ ／ Ｌ ） ，胰 高 血糖 素分 泌 降低
胞分 泌 的胰 高 血糖 素 ，以 及肠 道 分 重要 的一 个环 节 。因此 ，胰 岛功 能
泌 的肠 促 胰 素 ；而肠 促 胰 素 又包 含 障 碍 是 ２ 型糖 尿病 发 生 发 展 的 重 要
督 管理 局 新 药评 审 专 家 ， 国
家 自然科 学 基金 评 审专 家 ，
胰高血糖素样肽． Ｉ （ Ｇ Ｌ Ｐ 一 １ ） 和葡萄糖 原 因 ，而 胰 岛功 能 障碍 包 括 Ｄ 细 胞
依赖 性 促 胰 岛素 激 素（ Ｇ Ｉ Ｐ ） …。其 中 功 能进 行 性衰 退 ，胰 岛 素分 泌 减 少
卫生 部 合理 用 药 专 家委 员会 委 员。承担 国 家 自然科 学基
金项 目４ 项 、上 海市科 委重 点
胰岛素及胰高血糖素之间的相互作 和 ０ 【 细 胞 功 能 紊 乱 ，胰 高 血 糖 素 分
用 在 维持 人 体 正常 血 糖 稳 态上 起 到 泌增 加 。 了 至 关重 要 的 作用 。胰 岛 素通 过 促 ｐ 细 胞 占 胰 岛 细 胞 总 数 的
项 目２ 项 ，作 为骨 干 参加 ８ ６ ３
进糖 、蛋 白质 及脂 肪 的 合 成和 代 谢 ６ ５ ％～８ ０ ％，主 要释放胰 岛素 。在 正
中图分类号 Ｒ ５ ８ １ 文献标识 码 Ａ
李益 明
文章编号 １ ６ ７ ２ — ２ ８ ０ ９ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ７ — ０ ０ ２ １ — ０ ５
李益明
主任 医师 、教
摘 要 在２ 型糖 尿病 的发生发展 过程 中 ．胰 岛ａ 细胞和ｐ 细胞 存在结构 和数量 异常 、功 能障碍 。二 肽 基肽酶－ ４ （ ＤＰ Ｐ 一 ４ ） 抑制 剂是治 疗２ 型糖尿病 的新药 ，通过 改善胰 岛ｄ 和ｐ 细胞 的敏感性， ．在葡萄糖 稳态调 节 中起 重要作 用。本文论 述Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 抑 制剂针对２ 型糖 尿病的发病机 制 通过 对ｄ 、ｐ 细胞的调 节作 用发挥更全 面的降糖 作用。 关键词 Ｄ Ｐ Ｐ ・ ４ 抑 制剂 ：胰 岛ａ 细 胞 胰 岛ｐ 细胞 ２ 型 糖尿病
ｅ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ｎ ｂ ｏ ｔ ｈ 一 ｉ ｓ ｌ ｅ ｔ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ａ ｎ ｄ ｌ ｆ － ｉ ｓ ｌ ｅ ｔ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ
Ｄ Ｐ Ｐ － ４ 抑制剂的独特作用机制 胰岛ａ 、Ｉ ３ 细胞双调节作用
复旦 大 学 附属华 山 医院 内分 泌科
国垂 体 瘤 协 作 组成 员，上 海
医学会 糖 尿 病 分会 副主 任 委 员，上 海市 中西 医 结合 学会 内 分 泌代谢 病 专业 委 员会 副 主 任 委 员， 国 家食 品 药品 监
２ ］ ，认 为 除 了相 对 或 绝 消 化 系统 来 源 的多 种 激 素 是调 激 素 假说 ” ｌ 节 体 内糖 代 谢 的 主要 因子 ，其 中包 对 胰 岛素 分 泌不 足 外 ，胰 高 血糖 素 括 ：胰 岛ｐ 细 胞 分 泌 的胰 岛 素 、ｃ ｃ 细 的 升 高 也 是 ２ 型糖尿病发病机制 中
授 、 博 士 生导 师。 现任 复旦
大 学 附属 华 山 医院 内分泌 科 主任 。 中 华 医 学会 内分泌 分
会垂 体 学组 、 肾上 腺 学组 、 肥 胖 学 组委 员 ，糖尿 病 分会
肥 胖 和 糖 尿 病 学组委 员， 中
２ 型糖尿病与胰岛ａ 、［ ３ ｌ ｆ ｕ 胞
年 前就 有 人提 出糖 尿病 发 病 的 “ 双
药物与临床 Ｄｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｎ ｄ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ＿
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