免疫抑制药物的作用和机制及临床应用

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真菌代谢产物

70年代后期起，陆续发现一些真菌的代谢产 物具有选择性较好的强免疫抑制作用，主要有环 孢素A和FK-506。它们的临床应用极大推动了器官 移植的发展。

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环孢素（cyclosporin A，CsA）

• 环孢素A为从真菌培养液中分离出来的一种 亲脂性含11个氨基酸的环状多肽,目前已用 人工合成的方法大量生产。 • 强效免疫抑制剂。 • 具有免疫抑制活性，对急性炎症反应无作 用。
在烷化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最广 药理作用

(1)抑制T和.B淋巴细胞增殖，在治疗早期首先抑制B淋巴 细胞。 对B细胞有很强抑制作用，在适当剂量下可以明显抑制抗 体的产生。 T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同，Ts细胞较 敏感，Th细胞稍差。

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(2)抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应。

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烷化剂可与多种药物联合应用,与皮质 激素联合应用有较好的疗效,可替代硫唑嘌 呤以避免后者对肝脏损伤。 鉴于有细胞毒性,对妊娠及哺乳期妇 女、近期化疗和放疗患者禁用;对有骨髓抑 制、泌尿结石、痛风、感染、肝肾功能不 全者慎用和减量。 用药期间宜定期监测肝肾功能、血象。

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抗代谢药

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用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和 嘧啶的类似物，以及叶酸拮抗剂二大类。 前者如硫唑嘌呤，主要通过于干扰DNA 复制而起作用；后者有氨甲蝶呤等，主要通 过干扰蛋白质合成起作用。硫唑嘌呤对淋巴 细胞作用有较强的选择性抑制作用，因此在 器官移植中应用较多。

师 药 3.器官移植排斥反应： 业 执
程 与环孢素A等合用

抑制抗原-抗体反应所引起的组织损害和炎症过

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预防、治疗

不良反应
1. 长期大量应用引起：
(1) 类肾上腺皮质功能亢 进综合征（柯兴征， cushing syndrome）

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脂质代谢，蛋白质代谢和水盐代谢 紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛 背、多血质、紫纹、皮肤变薄，多 毛，浮肿、低血钾、高血压。 加用抗高血压药、抗糖尿病药、低 糖、低盐、高蛋白饮食，KCL
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育 免疫抑制药物的作用和机制 教 续 及临床应用 继 师 药 业
洪敏 南京中医药大学

第一节 免疫应答和免疫病理反应
一、免疫应答
可分三期：①感应期②增殖分化期③效应期

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免疫反应的基本过程和药物作用环节

二、免疫病理反应

正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤及抗器官 移植排斥方面具有重要意义。但当机体免疫功能异常 时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反 应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病 等，表现为机体的免疫功能低下或免疫功能过度增 强，严重时可导致机体死亡。

（四）感染性炎症

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在细菌性炎症过程中，中性粒细胞的浸润及大量炎 症介质的释放，会引起组织的严重损伤。免疫抑制药物可 抑制炎症反应的强度，减轻反应症状；与有效抗生素配合 应用，有利于炎症的控制。临床应用较多的是激素，如强 的松等。应用激素控制细菌性炎症应注意与抗菌药物合 用，以免感染扩散。

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选择性（雷氟米特）

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免疫抑制剂 抗体类
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生物类

自然物质（皮质激素、雷公藤）

融合蛋白

细胞因子及受体（INF-γ，TGF-β）

作用机制分类
• • • • •

细胞因子合成抑制剂：FK506、CsA 细胞因子作用抑制剂:雷布霉素、来氟米特 DNA、RNA合成抑制剂：CTX、AZa 细胞成熟抑制剂 非特异性抑制细胞生长诱导剂

系统性红斑狼疮，糖皮质激素控制病情后加用
硫唑嘌呤，比单用糖皮质激素效果更好。

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对多发性肌炎、皮肌炎、韦格纳肉芽肿等 的意义在于减少糖皮质激素的用量和副作 用。

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激素

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许多激素都可以通过神经-内分泌-免 疫网络参与免疫应答的调节。糖皮质激素 具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核巨噬细胞、中性粒细胞、T、B细胞均有较 强的抑制作用，因此在临床广泛应用于抗 炎及各型超敏反应性疾病和治疗。在器官 移植中，糖皮质激素也是常用的免疫抑制 剂。

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4)大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少； 5)消除免疫反应所致的炎症反应。

6)抗过敏，减少肥大细胞产生组胺、5-羟色 胺及其他过敏物质;减轻过敏反应引起的 充血、水肿、皮疹平滑肌痉挛及细胞的损 害

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抑制免疫的机理

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• 诱导淋巴细胞DNA降解 • 影响淋巴细胞的物质代谢 • 诱导淋巴细胞凋亡 CD4+CD8+T、B • 抑制转录因子NF-κB活性 直接与RelA（NF-κB 异源二聚体的p65亚 基）相互作用，抑制NF-κB与DNA的结合 增加NF-κB抑制蛋白IκBα的转录

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药理作用
免疫抑制方面

体液免疫 硫唑嘌呤可抑制抗体产生

细胞免疫 硫唑嘌呤对细胞免疫的影响较对体液免疫更强。抑制非T 细胞依赖抗原介导的抗体应答，抑制T细胞对抗原的识别。 体外能抑制混合淋巴细胞反应。 对巨噬细胞和天然杀伤(NK)细胞的作用 硫唑嘌呤减弱巨噬细胞对巨噬细胞移动抑制因子的反

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(2) 诱发或加重感染 (3) 消化系统：诱发或加重溃疡、穿孔 (4) 心血管系统并发症：高血压、动脉粥样硬化 (5)影响骨代谢,刺激破骨细胞的骨吸收和抑制成骨
细胞的骨骼形成,使成骨标记下降、骨钙降低,诱发骨 质疏松。长期服用肾上腺皮质激素者宜同时补钙、维生素,以减少骨丢
失量,一旦发生骨丢失,惟有抗骨吸收药能明显增加骨密度,减少骨折危险性

抗炎症各个阶段的反应： 早期：红肿热痛 晚期：肉芽组织，疤痕……

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※注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能， 也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩 散，伤口愈合障碍。

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2. 免疫抑制和抗过敏作用

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1)巨噬细胞的吞噬和处理↓，淋巴细胞的识别 ↓、淋巴母细胞的增殖↓ ； 2)加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→血中 淋巴球↓；人淋巴细胞移行至组织→血中淋 巴球↓； 3)治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏 反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一 些自身免疫性疾病的症状；

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作用机制

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(1)环孢素A与亲环蛋白形成复合物，并结合细胞内钙 调神经磷酸酶，干扰丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性，进而影 响IL-2的激活和释放。 (2)环孢素A可影响巨噬细胞释放IL-1和TNF-α，并抑 制树突状细胞的抗原递呈及NK细胞的杀伤活性。 (3)环孢素A可抑制血管紧张素II，有促进cAMP生成的 作用，进而干扰蛋白激酶A(PKA)及G蛋白介导的细胞内信 号传递。 (4)环孢素A还可直接抑制G蛋白的作用，从而影响细胞 内信号的传递。 (5)环孢素A除抑制T细胞激活外，可干扰多种细胞的增 殖，包括角质细胞、成骨细胞及鼠伊藤(Ito)细胞。

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烷化剂

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常用的烷化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、 环磷酰胺等。 破坏DNA的结构，从而阻断其复制，导 致细胞死亡，因此处于增殖中的细胞对烷 化剂比较敏感。T、B细胞被抗原活化后， 进入增殖、分化阶段，对烷化剂的作用也 较敏感，因此可以达到抑制免疫应答的作 用。

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环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）

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基因效应

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非经典作用原理—快速效应
非基因受体介导效应

– 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） – 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体

生化效应

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– 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 – 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产 生）

细胞质受体的受体外成分介导的信号通路

防止排斥反应与抑制物抗宿主反应。 糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免 疫性疾病。

肿瘤，与其他抗肿瘤药物合用

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复合物引起的病理损伤

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流行性出血热，通过减少抗体产生，阻断免疫

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不良反应
• • • • •

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骨髓抑制 胃肠道反应 出血性膀胱炎 脱发 肝功能障碍 偶见

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临床评价

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(3)降低血清免疫球蛋白水平。减少抗体产生和 有丝分裂原介导的免疫球蛋白的产生。 (4)降低NK细胞活性，抑制初次和再次体液与细 胞免疫反应。 (5)不影响已活化的巨噬细胞的细胞毒性。 而持久，而抗炎作用相对较弱。

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(6)与其他细胞毒药物相比，其免疫抑制作用强

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临床应用

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按代分类

• 1代：非特异性：皮质激素、CTX、Aza • 2代：选择性：阻断IL-2，选择作用淋巴细 胞：CsA、FK506 • 3代：作用于抗原呈递分子：MMF • 4代：抗体

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免疫抑制剂的临床应用
（一）抗移植排斥

器官移植的主要障碍是移植排斥。目前尚无有效的诱 导免疫耐受的方法，因此免疫抑制药物的应用是器官移植 成功的关键措施之一。

（二）变态反应性疾病

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机体对变应原的免疫应答，可导致变态反应性疾病的 发生。抑制免疫应答可以控制变态反应强度，缓解症状。 临床上严重的Ⅰ型超敏反应发生时，用激素治疗可取得明 显疗效。治疗变态反应一般不使用环磷酰胺，CsA等强力 免疫抑制药。

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（三）自身免疫性疾病

一些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮 以及肾病综合症等用免疫抑制药物治疗能明显改善症状， 抑制病程发展，临床使用较多的免疫抑制药主要是激素。 近来我国使用雷公藤制剂治疗肾炎、红斑狼疮和类风湿关 节炎都取得明显效果。少数报道应用CsA和环磷酰胺治疗 自身免疫病也有明显效果。

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(6)肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸 胎 (7)糖尿病 减少用量，加用降糖药或胰岛素 (8)精神失常

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2. 停药反应
(1)

医源性肾上腺皮质功能不全

长期应用GCs →下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统 抑制→ACTH 分泌↓ →肾上腺皮质功能↓； 此时停药：外源性减少、内源性不足→医源性 肾上腺皮质功能不全 注意：①不要突然停药，②尽量降低每日维持量 或采用隔日给药，③停药数月后遇应激情况要给 予足量的GC。

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药理作用

选择性抑制T细胞活化，使Th细胞减少并降低Th与 Ts的比例 抑制效应T细胞介导的细胞免疫反应 选择性地抑制IL-2的产生与释放 对B细胞作用弱，部分抑制T细胞依赖的B细胞反应 对巨噬细胞和NK细胞抑制作用不明显，但可通过 IFN-γ的产生而影响活性 增加TGF-β的表达

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第二节 免疫抑制剂
19.72%

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免疫抑制剂

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80.28%

其他免疫系统药物

中国医院用药评价与分析,2009;9(10):726-729

免疫抑制剂的分类
生物特性分类

非生物类

Immunophilin（CsA、FK506）

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非选择性（AZa、CTX)

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抑制细胞分裂核酸代谢

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硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）
硫唑嘌呤主要作用于细胞周期的S期，作为嘌呤类 似物，抑制核糖核苷酸的代谢。 巯基嘌呤需代谢为伪核苷酸-6-硫次黄苷酸才能起 效。后者通过抑制嘌呤碱基对的相互转化，即由 次黄嘌呤核糖核苷转化为腺嘌呤核糖核苷和鸟嘌 呤核糖核苷的过程，阻断腺嘌呤和鸟嘌呤的补充 合成途径。淋巴细胞较其他细胞更为依赖此条嘌 呤合成途径，因此对硫唑嘌呤较敏感。
HSP90

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免疫抑制方面的临床应用
1.自身免疫性疾病

风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状

梭形肿胀

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尺侧偏斜

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系统性红斑狼疮：

天鹅颈样畸形

类风湿性关节炎： 机体免疫功能异常→滑膜炎→ 关节炎

2.过敏性疾病

过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓 解症状
一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他 药物无效时作为辅助治疗。

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(2)反跳现象及停药症状

反跳现象：长期用药因减量太快或 是突然停药所致原发病复发或加重。对激 素的依赖性及病情尚未控制。 停药症状：出现原来没有的症状－肌 痛、乏力、发热、情绪低沉等

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临床评价

优势在于其抗炎和免疫抑制作用强大, 可迅速缓解或消除症状,另价格便宜,适宜 国情。 不良反应大

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糖皮质激素(Glucocorticosteroids，GC) • 生理剂量影响正常代谢，维持机 体自身稳定；

师 • 超生理剂量时，可产生抗炎、免 药 疫抑制等药理作用。 业 执

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药理作用 1. 抗炎作用：

抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降 低炎症的血管反应性及细胞反应性.

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应，但对巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞毒作用无明显作 用。硫唑嘌呤不降低NK细胞数，但可抑制其活力。

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不良反应
• 骨髓抑制 • 胃肠道反应 • 皮疹 • 肝损害

恶心，呕吐，口腔食道溃疡

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临床应用

器官移植 抗风湿，采用小剂量疗法，对类风湿关节炎可给
药2年，能明显改善关节炎症状。