药物分析 第08章 杂环类药物的分析

（2）尼可刹米
位上酰胺基
易水解，遇碱水解后，释放出具有 碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊
试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。
二、鉴别试验
（一） 吡啶环的开环反应 适用于吡啶 、′未取代，以及 、 为烷基或羧基的衍生物
1. 戊烯二醛反应（König反应）
吡啶环 溴化氰 戊烯二醛衍生物 有色缩合物
第一节 吡啶类药物的分析
一、结构与性质

O
C
NHNH2


N
吡啶 （pyridine）
N
异烟肼 （isoniazid）
O C
N(C 2 H 5 ) 2
N
尼可刹米 （nikethamide）
硝苯地平 （nifedipine）
尼群地平（nitrendipine）
尼莫地平（nimodipine）
优点：不用对照品，价廉、简单易行
缺点：专属性差
（二）尼可刹米中有关物质的检查 在生产和贮存过程中易引入N-乙
基烟酰胺和结构不明的有关物质 ChP（2005）
TLC 高低浓度对比法
配制两种不同浓度的对照溶液
（三） 二氢吡啶类药物中有关物质的检查
杂质来源 原料引入（生产）、降
解产生（贮藏） 检查方法 HPLC
但喹核碱部分立体结构不同，因此其旋光性、
度为-2370至-2440；硫酸奎尼丁为右旋体， 其比旋度为＋2750至＋2900；而盐酸环丙沙
星无旋光性。氧氟沙星为消旋体。
3.荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫 酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环 丙沙星则无荧光。
二. 鉴别反应 (一)绿奎宁反应 可以发生绿奎宁反应（Thalleioquin ) 。反
（三）沉淀反应
本类药物为生物碱，可与生物碱沉淀 剂生成沉淀。如阿托品与氯化汞醇试液反
应，则生成黄色沉淀，而东莨菪碱与氯化
汞醇试液反应，则生成白色复盐沉淀。
（四）硫酸盐与溴化物反应
三、 有关物质检查 （一）氢溴酸东莨菪碱中有关物质检查 氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、 白曼陀罗、莨菪等中提取得到的莨菪碱的
CO N H N H 2 CH O H 2 O + N OH O CH 3 N OH O CH 3 CO N H N CH
H 2 O、
异烟肼
ChP（2005）
【鉴别】 （1）取本品约0.1 g，加水 5 ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶 液1 m1，摇匀，微热，放冷，即析出 黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，
3.旋光性
氢溴酸东莨菪碱分子结构中 含有不对称碳原子，呈左旋体。比旋度为 -240 至-270 ，而阿托品结构中虽然也含有 不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体， 无旋光性。利用此性质可区别阿托品与东 莨菪碱。
二、 鉴别试验
（一）托烷生物碱一般鉴别试验 本类药物为酯类生物碱，水解后生成 的莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为
第八章 杂环类药物的分析
制作人：温爱平
杂环化合物：指环状有机化合物
的碳环中夹杂有非碳元素原子（如O、 S、N等）的化合物
类型：杂环类药物按其所含杂原子种类与 数目、环的元数与环数的不同可分为许多 类，包括：
• 呋喃类
• 吡唑酮类 吡啶类 异烟肼、尼可刹米、硝苯地平 • 哌啶类 喹啉类 硫酸奎宁和奎尼丁、盐酸环丙沙星 托烷类 硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱 吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪 苯并二氮杂卓类 地西泮、奥沙西泮、氯氮卓
1.酸度 本项检查主要控制药物中的酸性杂质。 检查方法：取本品约20mg，加水20m1溶解后，用 酸度计进行测定，pH值应为5.7一6.6。
2.
三氯甲烷一乙醇中不溶物 本项检查主要控制药物在制备过程中引
人的醇中不溶性杂质或无机盐类等。
检查方法：取本品，加氯仿-无水乙醇
(2:1)的混合液15m1，在50℃加热l0min后，
• 硝苯地平的鉴别
ChP（2005）
取本品约25mg，加丙酮1ml溶解，加20%氢
氧化钠3～5滴，振摇，溶液显橙红色
（四） 沉淀反应 1. 与铜盐的反应
尼可刹米 CuSO 4 NH 4SCN 草绿色
尼可刹米
ChP（2005）
【鉴别】（3）取本品 2 滴，加水 1
ml ，摇匀，加硫酸铜试液 2 滴与硫氰
乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试
纸变蓝色。
Δ 尼可刹米 NaOH 二乙胺
2. 异烟肼、尼可刹米
与 无水碳酸钠或氢氧化钙 脱羧降解
有吡啶臭味逸出

（六）紫外吸收光谱与红外光谱特征 本类药物因结构中含有芳杂环， 在紫外光区有特征吸收，可利用最大
吸收波长或百分吸收系数进行鉴别。
酸胺试液 3 滴，即生成草绿色沉淀。
2. 与氯化汞的反应
异烟肼 HgCl2 白色 尼可刹米
二氢吡啶类药物（硝苯地平、 尼莫地平）的乙醇或丙酮溶液也可 与氯化汞形成沉淀。
（五）分解产物的反应
1. 尼可刹米
ChP（2005）
【鉴别】 （1）取本品 10 滴，加氢 氧化钠试液 3 ml ，加热，即发生二
鉴别方法：取本品，加0. 1 mol/L盐酸
溶液制成每1 ml中含8ug的溶液，照分光
光度法测定，在277nm与315mn的波长
处有最大吸收。
2. 荧光光谱特征
利用硫酸奎宁和硫酸
奎尼丁，在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，
而盐酸环丙沙星则无荧光的特性，可用于
本类药物的鉴别或区别。 • (三) 无机酸盐
三 、有关物质检查 （一）硫酸奎宁中有关物质的检查 根据硫酸奎宁的合成工艺，产品中特 殊杂质主要是合成中产生的中间体以及副 反应产物，通过检查酸度、三氯甲烷-乙 醇中不溶物和其他金鸡纳碱等加以控制。
磷酸氯喹 chloroquine phosphate
盐酸环丙沙星 ciprofloxacin hydrochloride
氧氟沙星 Ofloxacin
主要化学性质:
1. 碱性 奎宁和奎尼丁的分子式完全相同，
碱性和溶解性能也不同。奎宁为左旋体，碱 性大于奎尼丁。 2. 旋光性 硫酸奎宁为左旋体，其比旋
氢溴酸盐。我国是从茄科植物白曼陀罗的
干燥品（洋金花）中提取东莨菪碱，然后
BP（2005）采用HPLC法（峰面积归一化法）
2. 有关物质
ChP和BP均采用HPLC法
第三节 托烷类药物
托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨
基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常
见的有颠茄生物碱和古柯生物碱，根据其结 构特征均属于杂环类药物。现仅以典型药物
硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进行讨论。
用已称定重量的垂熔坩锅滤过，滤渣用上述 混合液分5次洗涤，每次10 ml，在105℃ 干
燥至恒重，遗留残渣不得超过2mg。
3. 其他金鸡纳碱 本项检查主要控制硫酸奎宁中其他生物 碱。 ChP（2005）采用薄层色谱中的主成分自身
对照法进行检查。 （二）氧氟沙星中有关物质的检查
1. 溶液的澄清度与颜色
（二）主要化学性质
1. 吡啶环 弱碱性 可发生开环反应，可用于 吡啶类药物的鉴别
2. 取代基： （1）异烟肼 位上酰肼基
弱酸性
还原性
非水酸量法
鉴别或氧化还原滴定法含
量测定
可与某些羰基试剂发生缩合反应 鉴别或比色法含量测定
酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼
CON(C 2 H 5 ) 2
+ NH 2 CN + HBr CHOH
CON(C 2 H 5 ) 2 OCH CHOH
+2
NH 2 CH CH NH CON(C 2 H 5 ) 2
N
（黄 色)
戊烯二醛衍生物 苯胺 黄～黄棕色 戊烯二醛衍生物 联苯胺 淡红～红色
异烟肼鉴别 时，应先氧化成异烟酸， 再与溴化氰作用
在105℃干燥后，测定熔点，其熔点
为228～231℃，熔融时同时分解。
异烟肼 1,2 萘醌 4 磺酸 碱性条件下 缩合呈红色
具有芳香胺基或活性亚甲基者均 有此反应
(三) 二氢吡啶的解离反应
•
二氢吡啶类药物（硝苯地平、尼群地平）的 丙酮或甲醇溶液与碱作用，可发生解离，形成 p-π共轭而发生颜色变化。
各国药典均采用IR作为原料药的 鉴别。
三、有关物质检查
（一）异烟肼中游离肼的检查
杂质来源 原料引入、降解产生
1. 薄层色谱法（TLC） （1） ChP（2005） 杂质对照品法
取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg 的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加 水制成每 1ml中含 0.20mg（相当于游离肼 50µ 的溶液，作为对照溶液。吸取供试品 g 溶液 10µ 与对照溶液 2µ 分别点于同一硅 l l 胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备） 上，以异丙醇－丙酮（3∶2）为展开剂， 展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯 甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑 点前方与硫酸肼斑点相应的位臵上，不得 显黄色斑点。
三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液和固
体氢氧化钾作用，则转成有色的醌型产物， 开始呈深紫色（称为Vitali反应）。以阿
托品为例，其反应式为：
鉴别方法：取供试品约10mg,加发烟硝酸 5滴，臵水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷， 加乙醇2一3滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒， 即显深紫色。
（二）氧化反应 本类药物水解后，生成的莨菪 酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的 条件下，发生氧化反应，生成苯甲 醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。
CO N H NH 2 KM nO 4 或 溴水 N N CO O H
2. 二硝基氯苯反应（Vongerichten反应） 在无水条件下，吡啶及其衍生物与 2,4－二硝基氯苯混合共热，冷却后，
加醇制氢氧化钾溶液，即显紫红色。