冻干粉针剂生产设备清洁验证的探讨

平均回收率（ ％） ８３
ＲＳＤ（ ％） ２．９
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以 乙 腈－ ０．２ ｍｏｌ／Ｌ 醋 酸 铵 溶 液 （ ７０︰３０） 为流动相； 检测波长为 ２５４ ｎｍ。理论板 数按长春西汀峰计算应不低于 ２０００。 ２．３．３ 线 性 关 系 取 长 春 西 汀 对 照 品 适 量， 加 ０．５％枸 椽 酸 溶 液 制 成 每 １ ｍｌ 中 含 １６ μｇ 的 溶 液 作 为 对 照 品 溶 液 。 分 别 进 样 ５、１０、１５、２０、３０ μｌ， 记 录 峰 面 积， 以长春西汀含量为横坐标， 以峰面 积为纵坐标进行线性回归， 回归方程 为 Ａ＝０．０２１１Ｃ＋０．０１３２， Ｒ ＝ ０．９９９６， 结 果 表 明 ： 长 春 西 汀 ０．０８￣０．４８ μｇ 范 围 内线性关系良好。 ２．３．４ 最 低 检 测 限 的 测 定 取 上 述 长 春 西汀对照品溶液逐步稀释， 在上述色 谱 条 件 下 ， 以 Ｓ／Ｎ＝３ 为 标 准 ， 分 别 进 样 ２０ μｌ， 测 得 长 春 西 汀 最 小 检 出 量 为 ０．０２ μｇ（即最小检出浓度度 １ μｇ／ｍｌ）。 ２．３．５ 精 密 度 试 验 取 同 一 份 对 照 品 溶 液， 按上述色谱条件连续进样， 长春西 汀峰面积的 ＲＳＤ （ ｎ＝６， ｎ 为进样次数） 为 ０．５２％， 小 于 预 定 值（ ＲＳＤ≤１％） ， 达 到精密度试验要求。 ２．３．６ 空 白 实 验 取 不 锈 钢 板 一 块 （ 约 ５０ ｃｍ×５０ ｃｍ） ， 与设备材质相同（ ３１６Ｌ 不 锈 钢 材 料） ， 画 线 ， 使 成 若 干 个 １０ ｃｍ×１０ ｃｍ 方块， 按验证方案对试验材 料进行清洁消毒， 取 ３ 个方块， 将洁净 脱 脂 药 签 放 人 盛 有 １０ ｍｌ 注 射 用 水 的 具塞离心管中湿润， 分别擦拭方块， 将 药签放回具塞离心管中洗涤， 每方块 用 ２ 支 药 签 ， 超 声 ５ ｍｉｎ 后 离 心 ， 取 上 清 液 检 测 ， 结 果 在 ２５４ ｎｍ 波 长 处 无 吸 收峰， 表明试验材料对测定无干扰。 ２．３．７ 回 收 率 试 验 在 空 白 试 验 中 的 不 锈 钢 板 上 选 择 ９ 块 面 积 为 １０ ｃｍ×１０ ｃｍ 方 块 ， 分 别 取 含 长 春 西 汀 浓 度 为 ８０、１６０、３２０ μｇ／ｍｌ 的 ０．５％枸 椽 酸 溶 液 各 １ 份， 分别量取 １ ｍｌ 溶液均匀涂 布 于方块上， 每一浓度涂布 ３ 块， 并用电 吹风冷风吹干不锈钢板面； 每块方块 取洁净脱脂药签 ２ 支， 于装有注射用 水 １０ ｍｌ 的具塞离心管中 润湿后， 沿垂 直 方 向 、水 平 方 向 擦 拭 整 个 方 块 ， 将 药 签 放 回 具 塞 离 心 管 中 洗 涤 ， 超 声 ５ ｍｉｎ 后离心， 取上清液检测， 结果见表 ３。
这 样 可 计 算 出 长 春 西 汀 、乙 酰 谷 酰 胺及更昔洛韦的单位面积残留物限度 Ｌｄ 分别为 １．６３、８．１５ 及 ５．７１ μｇ／ｃｍ２。 ２．３ 药品残留物分析方法的建立
用 计 算 出 的 单 位 面 积 残 留 量 Ｌｄ， 并分别对长春西汀及更昔洛韦进行分 析方法学研究。现以长春西汀为例说 明， 长春西汀的检测采用其成品标准 含量测定方法。 ２．３．１ 试 验 仪 器 与 材 料 ＬＣ－ １０ＡＴ ＶＰ 液 相 色 谱 仪 ； 色 谱 柱 ： Ｔｈｅｒｍｏ ＯＤＳ－ ２ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（ １５０ ｍｍ×４．６ ｍｍ， ５ μｍ） ； ８００ 离心机； ５０ ｃｍ×５０ ｃｍ 不 锈 钢 板 （ 与 设 备 材 质 相 同） ； 灭 菌 药 签 ； 乙 腈（ 色 谱 纯） ； 长 春 西 汀 对 照 品（ 广 东 省 药 品 有 限 公 司 提 供） ， 所 用 试 剂 均 为 分 析 纯 （ ＡＲ） 。 ２．３．２ 色 谱 条 件 与 系 统 适 用 性 试 验 用
表 ２ 中 ＭＴＤＤ— ——最 低 日 治 疗 剂 量 （ ｍｉｎｉｍｕｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｄａｉｌｙ ｄｏｓａｇｅ） ； ＳＢＳ— ——下 批 产 品 的 最 小 生 产 批 量 ； Ｕｗ— ——单 个 制 剂 的 质 量 ； Ｄｄ— ——下 批 产 品 日 最 多 使 用 成 品 数 ； ＳＡ— ——设 备 总内表面积； Ｌｄ— ——表面残留物限度。
溶解性评分 ４ ４ ４
活性及毒性评分 ４ ３ １
总分 ４８ ２４ ８
作者简介： 康兰芳（１９６８－ ）， 男， 本科， 高级工程师， 主要从事药品生产质量管理及药品技师检验工作。
●２００８ 年第 １８ 卷第 ３ 期● ５１
制剂工艺 今日药学
清洁方法中总分最大的产品作为验证 产品的代表。
按照上述方法， 我公司的注射剂产 品所用原料依据多标准分析划分为 ３ 类： ①水中不溶， 碱性溶液中溶解； ② 水中易溶； ③水中不溶， 酸性溶液中溶 解 。 并 分 别 以“ 更 昔 洛 韦 ”、“ 乙 酰 谷 酰 胺 ”、“ 长 春 西 汀 ”为 代 表 。
清洁规程主要包括以下内容： 清洁 的 目 的 、范 围 、参 考 文 件 、职 责 、清 洁 周 期 、清 洁 部 位 的 确 定 、清 洁 剂 的 选 择 、 清洁工具和场地的确定、清洁参数的 确 定 、设 备 的 消 毒 灭 菌 和 贮 存 、清 洁 后 的检查等。
直接接触药品的针剂生产设备表 面消毒应使用无残留的消毒剂 （ 如 ７５％乙醇） ； 清洁剂应使 用成份单一明 确的溶剂， 如注射用水以及用注射用 水配制的氢氧化钠溶液、枸橼酸溶液 等。不应使用对不锈钢材料有腐蚀作 用的清洁剂。
表 １ 三种注射剂的评分情况表
品名 注射用更昔洛韦 注射用阿昔洛韦 注射用奥扎雷格钠
清洁难易度评分 ３ ２ ２
按溶解性对产品进行等级划分并 评分 （ 按处方中溶解度最低的活性成 分计） ： 极易溶解 与易溶（ １ 分） ； 溶解（ ２ 分） ； 略溶（ ３ 分） ； 微溶及不溶（ ４ 分） 。
按活性及毒性对产品进行分类并 评 分 ： 以 最 大 允 许 携 带 量（ Ｍａｘｉｍｕｍ Ａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｃａｒｒｙ Ｏｖｅｒ， ＭＡＣＯ） 的大 小 为 指 标 进 行 考 量 。ＭＡＣＯ 是 指 产 品 Ａ 能 进入到产品 Ｂ 中而不导致风险的最大 量。
我公司冻干粉针剂直接接触药品 的生产设备划分为共用设备及专用设 备。共用设备包括： 备料桶、浓配罐、稀 配 罐 、过 滤 器 、灌 装 加 塞 机 及 管 道 ； 专 用设备为脱炭用钛棒过滤器。
按清洁难易程度对产品进行等级 划 分 并 评 分 ： 容 易 清 洁（ １ 分） ； 相 对 容 易 清 洁（ ２ 分） ； 难 以 清 洁（ ３ 分） ； 很 难 清洁（ ４ 分） 。
冻干粉针剂的生产工艺相对复杂， 属风险系数较高的注射剂范畴， 故对 我公司冻干粉针剂车间生产设备情况 的清洁验证的有效性进行探讨。
１ 设备清洁规程（ 草案） 的制定
设备清洁验证的目的是对企业所 制 定 的 清 洁 规 程（ 草 案） 进 行 确 认 ， 证 明其有效性和合理性， 保证所残留的 活性成分、残留清洁剂及微生物等控 制在可接受标准内。
关键词： 冻干粉针剂； 生产设备； 清洁验证
中图分类号： ＴＱ４６０．５
文献标识码： Ａ
文章编号： １６７３－ ４６１０（ ２００８） ０３－ ００５１－ ０３
实施 ＧＭＰ 的目的就是要解决药品 生 产 过 程 中 的“ 污 染 、交 叉 污 染 、混 淆 、 差错”等问题， 药品生产各工序结束 后， 采用有效的清洁剂和清洁方法将 制药设备中的残留物和微生物清除显 得 尤 为 重 要 。 因 此 ， 制 订 出“ 有 效 、合 理 ”的 设 备 清 洁 ＳＯＰ， 并 对 其 进 行 验 证 是 制 药 企 业 实 施 ＧＭＰ 管 理 的 一 项 重 要内容。
由 于 ＭＡＣＯ 越 小 ， 表 明 药 物 的 毒 性 越 大 ， 故 采 用 ＭＡＣＯ 的 倒 数 或 对 ＭＡＣＯ 的 倒 数 打 分 ： ≤１ （ １ 分） ； １～９．９ （ ２ 分） ； １０～９９（ ３ 分） ； ≥１００（ ４ 分） 。
依据上述多标准分析的方法选择 要验证的产品： 总分＝清洁难度分数× 溶 解 性 分 数×活 性 及 毒 性 分 数 。以 同 类
今日药学 制剂工艺
冻干粉针剂生产设备清洁验证的探讨
康兰芳， 林春洁， 吕春霞， 姜 莲（ 汕头市八达制药有限公司， 广东 汕头 ５１５１００）
摘要： 通过对冻干粉针剂生产设备清洗规程（ 草案） 制定、验证方案的确定、方案的实施、验 证结果的评估及报告、监控与再验
证等流程进行探讨， 以及对设备清洁验证实例分析探索“有效、合理”的验证方法。
产品品种较多时， 首先应对不同的 清洗方法进行分类， 并筛选出不同清 洗方法具有代表性的品种， 这就应采 用“多标准分析”。多标准分析包括 ５ 个步骤： ①设备及产品分组； ②按照清 洁难易度对产品分类； ③按照溶解性 对产品分类； ④按照活性及毒性对产 品分类； ⑤选择用于验证具有代表性 的品种。
２ 清洁验证方案的起草、会签、批 准及培训
验证方案是为实施验证而制定的 一 套 包 括 待 验 证 项 目（ 系 统 、设 备 或 工 艺） 、目 的 、范 围 、标 准 、步 骤 、记 录 、结 果 、评 价 及 最 终 结 论 在 内 的 文 件 。
设备清洁验证方案由清洁验证实 施 小 组 负 责 起 草 ， 生 产 部 、质 量 部 、工 程部负责人会签和修改补充， 验证总 负责人批准。验证方案的起草应进行 以下几个方面的工作： ２．１ 多标准分析， 找出不同清洗方法中 具有代表性的品种
表 ２ 三种注射剂最低日治疗剂量及相关工艺数据
品名 注射用长春西汀 注射用乙酰谷酰胺 注射用更昔洛韦
ＭＴＤＤ／ｍｇ ２０ １ ００ ７００
Ｓ ＢＳ ／ｋｇ ３０
Ｕｗ／ｇ １
Ｄｄ／ 瓶 ４
Ｓ Ａ（ｃｍ２） ９．２×１ ０４中没有加活性炭及脱炭过滤， 故其总表面积相对要小。