药物化学课件解热镇痛药和非甾体抗炎药
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解热镇痛药和非甾体抗炎药(ppt)
HO O
N H
CH3
对乙酰氨基酚（Paracetamol）
HO
化学名
O
N H
CH3
N-(4-羟基苯基)乙酰胺
N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛
性质
为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。
空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液 的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为 21.8年（25℃）。
缺点：胃肠道刺激
游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻
二、苯胺类
乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰” （Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在 1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久 就发现其毒性较大，后退出了使用。
苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作
神经末梢，导致疼痛
致炎物质 解热、镇痛、消炎
区别
镇痛药
作用机制 阿片受体
耐受性 成瘾性
严重
局麻药 抑制神经传导 无
解热镇痛药
抑制前列腺素 的生物合成
无
用途 锐痛 手术前 钝痛
分类
水杨酸类：阿司匹林 苯胺类：扑热息痛 吡唑酮类：安乃近
一、水杨酸类
植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之 一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减 轻疼痛。
性质
水解性↑ ↑
阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子 中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。
COOH OCOCH3
COOH OH
CH3COOH
颗粒、温度、湿 度、pH片剂润滑
剂
O
醌类（有色）
酸性，可作为酰化试剂
N H
CH3
对乙酰氨基酚（Paracetamol）
HO
化学名
O
N H
CH3
N-(4-羟基苯基)乙酰胺
N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛
性质
为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。
空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液 的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为 21.8年（25℃）。
缺点：胃肠道刺激
游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻
二、苯胺类
乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰” （Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在 1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久 就发现其毒性较大，后退出了使用。
苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作
神经末梢，导致疼痛
致炎物质 解热、镇痛、消炎
区别
镇痛药
作用机制 阿片受体
耐受性 成瘾性
严重
局麻药 抑制神经传导 无
解热镇痛药
抑制前列腺素 的生物合成
无
用途 锐痛 手术前 钝痛
分类
水杨酸类：阿司匹林 苯胺类：扑热息痛 吡唑酮类：安乃近
一、水杨酸类
植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之 一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减 轻疼痛。
性质
水解性↑ ↑
阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子 中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。
COOH OCOCH3
COOH OH
CH3COOH
颗粒、温度、湿 度、pH片剂润滑
剂
O
醌类（有色）
酸性，可作为酰化试剂
药物化学课件：解热镇痛药和非甾体抗炎药_图文
96
六 、
97
98
非甾体抗炎药
吡罗昔康(piroxicam) 炎痛昔康
结构与命名
43 2
1 4H-1，4-噻嗪 2H-1，2-噻嗪
2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物
代表药物
64
非甾体抗炎药
结构和命名
1
2
1
23
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
65
非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光； 2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
66
27
对乙酰氨基酚 （1893）
临床上用于发热、头痛、风湿痛 、神经痛及痛经等，其毒性低于 phenacetin。在paracetamol上市50 年后，才发现它是phenacetin和 acetanilide的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用与aspirin相当，但 无抗炎作用。
代表药物
解热镇痛药
salicylic acid和胆碱成 盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血 药浓度在痛药
阿司匹林铝
aspirin的盐类衍生物 ，在胃内不分解，因 此对胃无刺激。
赖氨匹林
对胃刺激小，水溶 性好，可制成注射 剂，起效快。
14
解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药的代表药物
8
解热镇痛药
解热镇痛药
9
解热镇痛药
1875年Buss（巴斯）
首次将水杨酸钠作为解热
镇痛和抗风湿药物用于临
六 、
97
98
非甾体抗炎药
吡罗昔康(piroxicam) 炎痛昔康
结构与命名
43 2
1 4H-1，4-噻嗪 2H-1，2-噻嗪
2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物
代表药物
64
非甾体抗炎药
结构和命名
1
2
1
23
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
65
非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光； 2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
66
27
对乙酰氨基酚 （1893）
临床上用于发热、头痛、风湿痛 、神经痛及痛经等，其毒性低于 phenacetin。在paracetamol上市50 年后，才发现它是phenacetin和 acetanilide的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用与aspirin相当，但 无抗炎作用。
代表药物
解热镇痛药
salicylic acid和胆碱成 盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血 药浓度在痛药
阿司匹林铝
aspirin的盐类衍生物 ，在胃内不分解，因 此对胃无刺激。
赖氨匹林
对胃刺激小，水溶 性好，可制成注射 剂，起效快。
14
解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药的代表药物
8
解热镇痛药
解热镇痛药
9
解热镇痛药
1875年Buss（巴斯）
首次将水杨酸钠作为解热
镇痛和抗风湿药物用于临
非甾体抗炎药 解热镇痛药和非甾体抗炎药 药物化学课件
Page ▪ 14
• 本品用于风湿性及类风湿关 节炎，其抗炎、镇痛、解热 作用与阿司匹林、保泰松相 似，比对乙酰氨基酚好。在 患者不能耐受阿司匹林、保 泰松等时，可试用。
• 药用外消旋体
Page ▪ 10
•一、羧酸类--芳基丙酸类
布洛芬的合成
• 本品的合成是由甲苯与丙烯在钠-碳（钠-氧化铝）催化下制得 异丁基苯。异丁基苯在无水三氯化铝催化下与乙酰氯作用，生成 4-异丁基苯乙酮，再与氯乙酸乙酯进行反应，生成3-（4-异丁基 苯）-2,3环氧丁酸乙酯，经水解、脱羧、重排，制得2-（4-异丁 基苯）丙醛，再在碱性溶液中用硝酸银氧化后即得本品。
Page ▪ 5
•一、羧酸类--芳基乙酸类
•吲哚美辛 •indometacin
O CH3
N
OH
O Cl
OCH3
•本 品 含 有 酰 胺 键 ， 在 空 气 中 稳定，但遇光会逐渐分解；遇 强酸或强碱易水解。水解产物 还可进一步被氧化生成有色物 质，且随温度升高，水解变色 速度加快。
•本 品 的 稀 碱 溶 液 与 重 铬 酸 钾 试液共热后，用硫酸酸化并缓 缓加热，显紫色；如与亚硝酸 钠溶液共热，用盐酸酸化显绿 色，放置后，渐变为黄色。
美洛昔康 meloxicam
OH O
N
• 本品分子中有烯醇式 羟基结构，显弱酸性 ，易溶于碱。
N S CH3 H N S CH3 OO
• 本品为解热镇痛、非甾体 抗炎药，用于类风湿关节 炎和骨关节炎的对症治疗 。
• 本品炽灼产生的气体 可使湿润的乙酸铅试 纸显黑色。
• 本品加三氯甲烷溶解后 ，加三氯化铁试液，三 氯甲烷层显淡紫红色。
•一、羧酸类--芳基乙酸类
• 双氯芬酸钠
• 本品用于风湿性及类风湿关 节炎，其抗炎、镇痛、解热 作用与阿司匹林、保泰松相 似，比对乙酰氨基酚好。在 患者不能耐受阿司匹林、保 泰松等时，可试用。
• 药用外消旋体
Page ▪ 10
•一、羧酸类--芳基丙酸类
布洛芬的合成
• 本品的合成是由甲苯与丙烯在钠-碳（钠-氧化铝）催化下制得 异丁基苯。异丁基苯在无水三氯化铝催化下与乙酰氯作用，生成 4-异丁基苯乙酮，再与氯乙酸乙酯进行反应，生成3-（4-异丁基 苯）-2,3环氧丁酸乙酯，经水解、脱羧、重排，制得2-（4-异丁 基苯）丙醛，再在碱性溶液中用硝酸银氧化后即得本品。
Page ▪ 5
•一、羧酸类--芳基乙酸类
•吲哚美辛 •indometacin
O CH3
N
OH
O Cl
OCH3
•本 品 含 有 酰 胺 键 ， 在 空 气 中 稳定，但遇光会逐渐分解；遇 强酸或强碱易水解。水解产物 还可进一步被氧化生成有色物 质，且随温度升高，水解变色 速度加快。
•本 品 的 稀 碱 溶 液 与 重 铬 酸 钾 试液共热后，用硫酸酸化并缓 缓加热，显紫色；如与亚硝酸 钠溶液共热，用盐酸酸化显绿 色，放置后，渐变为黄色。
美洛昔康 meloxicam
OH O
N
• 本品分子中有烯醇式 羟基结构，显弱酸性 ，易溶于碱。
N S CH3 H N S CH3 OO
• 本品为解热镇痛、非甾体 抗炎药，用于类风湿关节 炎和骨关节炎的对症治疗 。
• 本品炽灼产生的气体 可使湿润的乙酸铅试 纸显黑色。
• 本品加三氯甲烷溶解后 ，加三氯化铁试液，三 氯甲烷层显淡紫红色。
•一、羧酸类--芳基乙酸类
• 双氯芬酸钠
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 药物化学 教学课件
NHCOCH3
苯胺类解热镇痛药发展历史
NHCOCH 3
乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide
C2H5 O
非那西丁Phenacetin NHCOCH3 1887年使用 毒性大
扑热息痛 Paracetamol
HO
1893年上市 一直沿用
NHCOCH3
扑热息痛的合成
对硝基苯酚经还原得到氨基酚，再经醋酸酰化 得到本品。
除苯胺外，解热镇痛药多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药分类
吡唑酮类： 羟布宗 吲哚乙酸类： 吲哚美辛、舒林酸 邻氨基苯甲酸类： 甲芬那酸、甲氯酚那酸 1，2－苯并噻嗪类： 吡罗昔康、美罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸 芳基丙酸类：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非诺
洛芬、酮洛芬
吡唑酮类
3、合成
以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下， 进行乙酰化反应即得本品。
COOH OH
(CH3CO)2O， H2SO4 50~ 6。 C0
COOH OCOCH3
实验室里用浓硫酸作为催化剂，可在较低温度下进行反应， 通常在50～60℃的水浴上加热，约半小时即可完成反应，但难 以洗脱硫酸根离子。工业上采用醋酸催化，反应温度高（70～ 80℃）、时间久（8小时），但可以排除杂质硫酸根离子。
O
HO
HO
S
NH
O
O N
肾排泄
O
O
N
N-乙 酰 亚 胺 醌 毒 性 代 谢 物
引起肝坏死、肾衰竭
SG O
肝蛋白
HO O
O
N
N
第二节 非甾体抗炎药
Nonsterodial Antiinflammatory Agents
解热镇痛药和非甾体抗炎药—非甾体抗炎药(药物化学课件)
• 2.溶于丙酮，略溶于甲醇、乙醇、氯仿及乙 醚，微溶于苯，不用于水。溶于氢氧化钠溶 液，pKa为4.5。
1.弱酸性：羧基；
化学性质
2.强酸强碱下可水解：酰胺键；
3.对光敏感：分子中含有吲哚基。
避光 保存
吲哚美辛
4、显色反应
吲哚美辛
• 1.本品的强碱性溶液与重镉酸钾 和硫酸反应显紫色。
• 2.本品与亚硝酸钠和盐酸反应显 绿色，放置后渐变黄色。
OH
吡罗昔康 美洛昔康
• 吡罗昔康又名炎痛喜康，是临床使用的第一个长效抗风湿药。每 日一次，具有疗效显著、作用持久、耐性良好、不良反应少等特 点。
• 美罗昔康为高度COX-2选择性抑制剂。
其他1,2-苯并噻嗪类药物
烯醇结构
（二）药物临床应用
吡罗昔康：长效抗风湿药；具有疗效 显著、作用持久、耐受性好、不良反 应少等特点。
• 3.本品含有吲哚环，可与新鲜的 香草醛盐共热，显玫瑰紫色。
临床应用 ➢强力的镇痛消炎药
– 约为保泰松的25倍 – 解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 – 镇痛作用为阿司匹林的10倍 ➢治疗风湿性和类风湿性关节炎 ➢毒 副 作 用 较 严 重 ， 常 做 成 搽 剂 、 栓 剂 等
典型药物2----双氯芬酸钠
Ar
R
芳环或芳杂环
H
芳环或芳杂环
CH3
芳基乙酸类 芳基丙酸类
• 发展快、应用最多的一类非甾体抗炎药
（一）芳基乙酸类
典型药物1----吲哚美辛
• 化学名：2-甲基-1（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲 哚-3-乙酸
• 又名：消炎痛
吲哚美辛
物理性质
• 1.本品为白色或微黄色结晶性粉末，几乎无 臭、无味。
1.弱酸性：羧基；
化学性质
2.强酸强碱下可水解：酰胺键；
3.对光敏感：分子中含有吲哚基。
避光 保存
吲哚美辛
4、显色反应
吲哚美辛
• 1.本品的强碱性溶液与重镉酸钾 和硫酸反应显紫色。
• 2.本品与亚硝酸钠和盐酸反应显 绿色，放置后渐变黄色。
OH
吡罗昔康 美洛昔康
• 吡罗昔康又名炎痛喜康，是临床使用的第一个长效抗风湿药。每 日一次，具有疗效显著、作用持久、耐性良好、不良反应少等特 点。
• 美罗昔康为高度COX-2选择性抑制剂。
其他1,2-苯并噻嗪类药物
烯醇结构
（二）药物临床应用
吡罗昔康：长效抗风湿药；具有疗效 显著、作用持久、耐受性好、不良反 应少等特点。
• 3.本品含有吲哚环，可与新鲜的 香草醛盐共热，显玫瑰紫色。
临床应用 ➢强力的镇痛消炎药
– 约为保泰松的25倍 – 解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 – 镇痛作用为阿司匹林的10倍 ➢治疗风湿性和类风湿性关节炎 ➢毒 副 作 用 较 严 重 ， 常 做 成 搽 剂 、 栓 剂 等
典型药物2----双氯芬酸钠
Ar
R
芳环或芳杂环
H
芳环或芳杂环
CH3
芳基乙酸类 芳基丙酸类
• 发展快、应用最多的一类非甾体抗炎药
（一）芳基乙酸类
典型药物1----吲哚美辛
• 化学名：2-甲基-1（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲 哚-3-乙酸
• 又名：消炎痛
吲哚美辛
物理性质
• 1.本品为白色或微黄色结晶性粉末，几乎无 臭、无味。
解热镇痛药 解热镇痛药和非甾体抗炎药 药物化学课件
Page ▪ 3
目录
1
解热镇痛药
2
非甾体抗炎药
3
抗痛风药
Page ▪ 4
第一节 解热镇痛药
Page ▪ 5
学习目标
v掌握：阿司匹林、对乙酰氨基酚的名称、结构、理 化性质及临床用途。
Page ▪ 6
抑制环氧化酶
前列腺素 （PG）
解热镇痛药
Page ▪ 7
降 解热镇痛药的作用机制 温
前列腺素 （PG）
二、苯胺类
苯胺
乙酰苯胺
Page ▪ 19 对乙酰氨基酚
非那西丁
二、苯胺类 对乙酰氨基酚
Page ▪ 20
化学名：4'-羟基乙酰苯胺 又名扑热息痛
二、苯胺类
合成路线：以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中 加入铁粉还原生成对氨基苯酚，再用醋酸酰化，所 得粗品用水重结晶后即得本品。
Page ▪ 21
二、苯胺类
Page ▪ 14
v ④分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物 质。
一、水杨酸类 课堂活动
你知道如何区分阿司匹林和水杨酸吗？
O
OH
OH
Page ▪ 15
一、水杨酸类
❖
阿司匹林的临床应用
v具有较强的解热、镇痛和抗炎抗风湿作 用。 临床上用于：感冒发烧的解热镇痛、头
痛、牙痛、和月经痛等慢性钝痛，是风湿热、
本品结构中具有 酯键和酰胺键，在酸 性或碱性条件下易水 解，生成对氨基苯酚 和水杨酸，前者可发 生重氮化-偶合反应。
一、水杨酸类
Page ▪ 18
❖ 本品是利用前药原理，将对乙酰 氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构 上的羧基形成酯键而形成的化合物。 ❖ 它在体内因酯键可水解，而“还 原”为阿司匹林和对乙酰氨基酚并发挥 各自的疗效，同时还具有协同作用。 ❖ 该药物最大的优点是对胃粘膜的刺 激性得以大大减轻，安全范围大，适用 于儿童和老年患者使用，主要用于风湿 性关节炎及其他发热所引起的疼痛。
目录
1
解热镇痛药
2
非甾体抗炎药
3
抗痛风药
Page ▪ 4
第一节 解热镇痛药
Page ▪ 5
学习目标
v掌握：阿司匹林、对乙酰氨基酚的名称、结构、理 化性质及临床用途。
Page ▪ 6
抑制环氧化酶
前列腺素 （PG）
解热镇痛药
Page ▪ 7
降 解热镇痛药的作用机制 温
前列腺素 （PG）
二、苯胺类
苯胺
乙酰苯胺
Page ▪ 19 对乙酰氨基酚
非那西丁
二、苯胺类 对乙酰氨基酚
Page ▪ 20
化学名：4'-羟基乙酰苯胺 又名扑热息痛
二、苯胺类
合成路线：以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中 加入铁粉还原生成对氨基苯酚，再用醋酸酰化，所 得粗品用水重结晶后即得本品。
Page ▪ 21
二、苯胺类
Page ▪ 14
v ④分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物 质。
一、水杨酸类 课堂活动
你知道如何区分阿司匹林和水杨酸吗？
O
OH
OH
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一、水杨酸类
❖
阿司匹林的临床应用
v具有较强的解热、镇痛和抗炎抗风湿作 用。 临床上用于：感冒发烧的解热镇痛、头
痛、牙痛、和月经痛等慢性钝痛，是风湿热、
本品结构中具有 酯键和酰胺键，在酸 性或碱性条件下易水 解，生成对氨基苯酚 和水杨酸，前者可发 生重氮化-偶合反应。
一、水杨酸类
Page ▪ 18
❖ 本品是利用前药原理，将对乙酰 氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构 上的羧基形成酯键而形成的化合物。 ❖ 它在体内因酯键可水解，而“还 原”为阿司匹林和对乙酰氨基酚并发挥 各自的疗效，同时还具有协同作用。 ❖ 该药物最大的优点是对胃粘膜的刺 激性得以大大减轻，安全范围大，适用 于儿童和老年患者使用，主要用于风湿 性关节炎及其他发热所引起的疼痛。
药物化学第四章非甾体抗炎药课件
类风湿关节炎往往侵犯小关节（掌指关节、指 间关节、腕关节），也会侵及其他大小关节， 晚期往往造成关节畸形。还可出现类风湿结节 和心、肺、肾、周围神经及眼的内脏病变。
预后不同：风湿性关节炎治疗后关节无变形遗 留。类风湿关节炎晚期会出现关节畸形。
临床用于抗炎的药
1.水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反 应或造成凝血
Salicylic acid
CONH2
CONH2
OH
OC2H5
水杨酰胺
乙水杨胺
保留了镇痛作用，
Ethoxy benzamide
抗炎作用基本消失
镇痛作用强于阿司匹林，
对胃肠道几乎无刺激。 毒副作用较小。
水杨酸的结构改造与修饰
3.成盐修饰
HO O HO OH
Salicylic acid
O
O CH3 O
1866，退热冰 水解，易虚 脱致贫血
非那西汀
Phenacetin,拜耳，1887
NH2
乙酰化醚化
NHCOCH 3
头痛发热
OH
OC2H5
非那西汀Phenacetin的撤销
非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC 片广泛应用
肾毒性、致癌、视网膜毒性
Phenacetin的代谢
NHCOCH 3
2.
3
1.
血栓素 白三烯
解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
用于降温
人体的适宜体温约 37°C; 前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本，
6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；
解热镇痛药的作用部位
作用于下丘脑的体温 调节中枢， —使发热的体温降至正常。
预后不同：风湿性关节炎治疗后关节无变形遗 留。类风湿关节炎晚期会出现关节畸形。
临床用于抗炎的药
1.水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反 应或造成凝血
Salicylic acid
CONH2
CONH2
OH
OC2H5
水杨酰胺
乙水杨胺
保留了镇痛作用，
Ethoxy benzamide
抗炎作用基本消失
镇痛作用强于阿司匹林，
对胃肠道几乎无刺激。 毒副作用较小。
水杨酸的结构改造与修饰
3.成盐修饰
HO O HO OH
Salicylic acid
O
O CH3 O
1866，退热冰 水解，易虚 脱致贫血
非那西汀
Phenacetin,拜耳，1887
NH2
乙酰化醚化
NHCOCH 3
头痛发热
OH
OC2H5
非那西汀Phenacetin的撤销
非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC 片广泛应用
肾毒性、致癌、视网膜毒性
Phenacetin的代谢
NHCOCH 3
2.
3
1.
血栓素 白三烯
解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
用于降温
人体的适宜体温约 37°C; 前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本，
6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；
解热镇痛药的作用部位
作用于下丘脑的体温 调节中枢， —使发热的体温降至正常。
药物化学通用课件解热镇痛药和非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗 炎药
目 录
• 解热镇痛药概述 • 非甾体抗炎药概述 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的比较 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的合成方法 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的未来发展
contents
01
解热镇痛药概述
定义与分类
定义 分类
历史与发展
阿司匹林
19世纪末，德国科学家发现柳树皮中 的成分具有解热镇痛作用，经过深入 研究，成功提取出有效成分水杨酸， 并合成阿司匹林。
跨学科研究
临床应用前景
扩大适应症范围
个体化用药 联合用药
THANKS
感谢观看
02
非甾体抗炎药概述
定义与分类
定义
分类
历史与发展
早期非甾体抗炎药
01
选择性COX-2抑制药的研发
02
新药研发方向
03
药理作用机制
01
02
抑制炎症反应
解热作用
03 镇痛作用
0痛药 非甾体抗炎药
药理作用比较
解热镇痛药
主要通过抑制中枢神经系统前列腺素的合成，降低体温调节中枢的敏感性，从而 达到解热作用；同时也能抑制外周前列腺素的合成，发挥镇痛作用。
对乙酰氨基酚
布洛芬
20世纪70年代，科学家发现布洛芬具 有非甾体抗炎作用，经过临床试验， 证实其安全有效，成为广泛应用的药 物。
20世纪初，科学家发现非那西丁具有 解热镇痛作用，经过进一步研究，成 功合成对乙酰氨基酚。
药理作用机制
解热作用
镇痛作用
解热镇痛药主要通过抑制前列腺素的 合成和释放，降低痛觉感受器的敏感 性，从而发挥镇痛作用。
非甾体抗炎药
主要通过抑制花生四烯酸代谢酶，减少炎症介质前列腺素的合成，从而发挥抗炎、 止痛和退热作用。
目 录
• 解热镇痛药概述 • 非甾体抗炎药概述 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的比较 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的合成方法 • 解热镇痛药与非甾体抗炎药的未来发展
contents
01
解热镇痛药概述
定义与分类
定义 分类
历史与发展
阿司匹林
19世纪末，德国科学家发现柳树皮中 的成分具有解热镇痛作用，经过深入 研究，成功提取出有效成分水杨酸， 并合成阿司匹林。
跨学科研究
临床应用前景
扩大适应症范围
个体化用药 联合用药
THANKS
感谢观看
02
非甾体抗炎药概述
定义与分类
定义
分类
历史与发展
早期非甾体抗炎药
01
选择性COX-2抑制药的研发
02
新药研发方向
03
药理作用机制
01
02
抑制炎症反应
解热作用
03 镇痛作用
0痛药 非甾体抗炎药
药理作用比较
解热镇痛药
主要通过抑制中枢神经系统前列腺素的合成，降低体温调节中枢的敏感性，从而 达到解热作用；同时也能抑制外周前列腺素的合成，发挥镇痛作用。
对乙酰氨基酚
布洛芬
20世纪70年代，科学家发现布洛芬具 有非甾体抗炎作用，经过临床试验， 证实其安全有效，成为广泛应用的药 物。
20世纪初，科学家发现非那西丁具有 解热镇痛作用，经过进一步研究，成 功合成对乙酰氨基酚。
药理作用机制
解热作用
镇痛作用
解热镇痛药主要通过抑制前列腺素的 合成和释放，降低痛觉感受器的敏感 性，从而发挥镇痛作用。
非甾体抗炎药
主要通过抑制花生四烯酸代谢酶，减少炎症介质前列腺素的合成，从而发挥抗炎、 止痛和退热作用。
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12
水杨酸胆碱
解热镇痛药
COO OCOCH3
AlOH
2
2+
aspirin的盐类衍生物， 在胃内不分解，因此 对胃无刺激。
阿司匹林铝
COO
O O
-
O
O
-
·+ NH
+
NH3
3
对胃刺激小，水溶 性好，可制成注射 剂，起效快。
赖氨匹林
13
解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药的代表药物
14
15
但含量不超过0.003%（W/W）时则无影响。
解热镇痛药
代表药物
27
解热镇痛药
结构和命名
HO H N O CH3
N-（4-羟基苯基）乙酰胺
28
解热镇痛药
理化性质
酸性：白色结晶，微带酸性
稳定性： 空气中很稳定，水溶液中的
稳定性与溶液的 pH 值有关。 pH6 时最
为稳定，其t1/2为21.8年（25℃）。
（酸性或碱性 溶液中水解）
29
HO
H N O
2
解热镇痛药
第一节 解热镇痛药
3
解热镇痛药
解热镇痛药的作用机制
解热作用
作用于下丘脑体温调节中枢，同时 还可抑制前列腺素的合成与释放, 使升高 的体温调节降至正常。 使发热病人的体温恢复正常 对正常人体温无明显影响
4
解热镇痛药
镇痛作用
该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药 吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉 痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好 作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉 挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不 易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和 成瘾性。
O
COOH
O
OH
OCOCH3
水杨酸苯酯
11
阿司匹林 乙酰水杨酸
解热镇痛药
COOH
1
F
5
2
OH
抗炎活性比aspirin强 4倍。
F 二氟尼柳
H3C H3C
COO
OH
+
N CH3
OH
·
salicylic acid和胆碱成 盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血 药浓度在10min内达峰。
HCl H2O
紫色
HO
NH2 HCl
HNO2
OH HO N2Cl
HO
NaOH
HO
N
N
红色
31
解热镇痛药
合成路线
HO
NO2
Fe,HCl
HO NH2
CH3COOH
HO
NHCOCH3
5% Pd-C/H2
,
CH3COOH
32
理化 性质
对乙酰 氨基酚
21
22
23
苯胺类 1886年 发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用， 称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大， 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。
1887年 合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、 神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于 临床。 上世纪70年代 发现非那西汀有肾毒性、致癌、视 网膜毒性，被各国陆续废弃使用。
CH3
解热镇痛药 水解、氧化反应
HO
O CH3 N H 对乙酰氨基酚
水解
氧化
HO 对氨基酚
NH2Βιβλιοθήκη ONH溶解在乙醇中呈橙红色或棕色。酸性及 碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要 注意。
30
解热镇痛药
鉴别反应
（Fecl3反应）
1、对乙酰氨基酚水溶液+三氯化铁
2、水解后重氮化-偶合反应
HO N H O CH3
1893年 对乙酰氨基酚上市。有良好 的解热镇痛作用，毒性低。
24
解热镇痛药
1.2 苯胺类解热镇痛药 发展史
NH2
NHCOCH3
苯胺
被称为退热冰。但后来发现其 毒性太大，特别是高剂量，可 导致出现高铁血红蛋白和黄疸， 故在临床上已不用。 25
乙酰苯胺 （1886）
解热镇痛药
NHCOCH3
HO
C2H5O
NHCOCH3
非那西丁 （1887）
它对头痛、发热、风湿痛、神经 痛及痛经等效果显著，曾广泛用 于临床。但后来发现phenacetin 对肾有持续性的毒性并可导致胃 癌及对视网膜产生毒性，而被各 国陆续废弃使用。
26
对乙酰氨基酚 （1893）
临床上用于发热、头痛、风湿痛、 神经痛及痛经等，其毒性低于 phenacetin。在paracetamol上市50 年后，才发现它是phenacetin和 acetanilide的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用与aspirin相当，但 无抗炎作用。
7
COOH OH
水杨 酸
解热镇痛药
8
解热镇痛药
1875年Buss（巴斯） 首次将水杨酸钠作为解热 镇痛和抗风湿药物用于临 床。 水杨酸的酸性比较强 （pKa3.0），即使将其制 成钠盐后，对胃肠道的刺 激仍比较大，因此，对水 杨酸的结构改造一直是人 们关注的重点。
9
COONa
OH
水杨酸钠
解热镇痛药
5
解热镇痛药 解热镇痛药的分 类
吡唑酮类： 安乃近 解热镇痛药
水杨酸类: 阿司匹林
苯胺类： 对乙酰氨基酚
6
解热镇痛药
1.1 水杨酸类解热镇痛药
发展史
植物来源的水杨酸是人类最早 使用的药物之一。 早在15世纪就有记载咀嚼柳树 皮可以减轻疼痛。1838年，人们 从植物中提取得到水杨酸，1860 年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化 碳成功地合成得到水杨酸，从而 开辟了一条大量且廉价合成水杨 酸的途径。
16
17
18
19
解热镇痛药
临床用途
1、解热、镇痛、抗炎
2、具有强效的抗血小板聚集作用 3、预防结肠癌
20
解热镇痛药
副作用： 可引起胃肠道出血或溃疡
本品对消化道的刺激一方面是由于 aspirin本身具有羧基，而且在制备过程中 引入或贮存过程分解产生的水杨酸杂质也 会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin 还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列 腺素的合成，所以长期使用本品时，会引 起消化道出血。
HOOC COO
水杨酸
OH
CONH2
COOH
OH
水杨酰胺
双水杨酸酯
COOH
OCOCH3
OH
COO
OCOCH3
10
NHCOCH3
HO
NHCOCH3
贝诺酯
解热镇痛药
1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859 年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899 年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为 阿司匹林（asprin），至今已有100多年的历史。
解热镇痛药和非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗炎药 是全球用量最大的药物之一，大多 都具有解热、镇痛和抗炎的作用， 少数药物仅有解热、镇痛作用，而 无抗炎作用。
1
解热镇痛药和非甾体抗炎药
自1971年英国的John Vane发现了环 氧化酶-1（COX-1），阐明了抗炎药的作 用机制以来，开发出许多解热镇痛药和非 甾体抗炎药，目前已有百余种药物上市， 全世界每天约有3000万人使用这类药物来 缓解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿 病的一线药物。
水杨酸胆碱
解热镇痛药
COO OCOCH3
AlOH
2
2+
aspirin的盐类衍生物， 在胃内不分解，因此 对胃无刺激。
阿司匹林铝
COO
O O
-
O
O
-
·+ NH
+
NH3
3
对胃刺激小，水溶 性好，可制成注射 剂，起效快。
赖氨匹林
13
解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药的代表药物
14
15
但含量不超过0.003%（W/W）时则无影响。
解热镇痛药
代表药物
27
解热镇痛药
结构和命名
HO H N O CH3
N-（4-羟基苯基）乙酰胺
28
解热镇痛药
理化性质
酸性：白色结晶，微带酸性
稳定性： 空气中很稳定，水溶液中的
稳定性与溶液的 pH 值有关。 pH6 时最
为稳定，其t1/2为21.8年（25℃）。
（酸性或碱性 溶液中水解）
29
HO
H N O
2
解热镇痛药
第一节 解热镇痛药
3
解热镇痛药
解热镇痛药的作用机制
解热作用
作用于下丘脑体温调节中枢，同时 还可抑制前列腺素的合成与释放, 使升高 的体温调节降至正常。 使发热病人的体温恢复正常 对正常人体温无明显影响
4
解热镇痛药
镇痛作用
该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药 吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉 痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好 作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉 挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不 易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和 成瘾性。
O
COOH
O
OH
OCOCH3
水杨酸苯酯
11
阿司匹林 乙酰水杨酸
解热镇痛药
COOH
1
F
5
2
OH
抗炎活性比aspirin强 4倍。
F 二氟尼柳
H3C H3C
COO
OH
+
N CH3
OH
·
salicylic acid和胆碱成 盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血 药浓度在10min内达峰。
HCl H2O
紫色
HO
NH2 HCl
HNO2
OH HO N2Cl
HO
NaOH
HO
N
N
红色
31
解热镇痛药
合成路线
HO
NO2
Fe,HCl
HO NH2
CH3COOH
HO
NHCOCH3
5% Pd-C/H2
,
CH3COOH
32
理化 性质
对乙酰 氨基酚
21
22
23
苯胺类 1886年 发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用， 称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大， 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。
1887年 合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、 神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于 临床。 上世纪70年代 发现非那西汀有肾毒性、致癌、视 网膜毒性，被各国陆续废弃使用。
CH3
解热镇痛药 水解、氧化反应
HO
O CH3 N H 对乙酰氨基酚
水解
氧化
HO 对氨基酚
NH2Βιβλιοθήκη ONH溶解在乙醇中呈橙红色或棕色。酸性及 碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要 注意。
30
解热镇痛药
鉴别反应
（Fecl3反应）
1、对乙酰氨基酚水溶液+三氯化铁
2、水解后重氮化-偶合反应
HO N H O CH3
1893年 对乙酰氨基酚上市。有良好 的解热镇痛作用，毒性低。
24
解热镇痛药
1.2 苯胺类解热镇痛药 发展史
NH2
NHCOCH3
苯胺
被称为退热冰。但后来发现其 毒性太大，特别是高剂量，可 导致出现高铁血红蛋白和黄疸， 故在临床上已不用。 25
乙酰苯胺 （1886）
解热镇痛药
NHCOCH3
HO
C2H5O
NHCOCH3
非那西丁 （1887）
它对头痛、发热、风湿痛、神经 痛及痛经等效果显著，曾广泛用 于临床。但后来发现phenacetin 对肾有持续性的毒性并可导致胃 癌及对视网膜产生毒性，而被各 国陆续废弃使用。
26
对乙酰氨基酚 （1893）
临床上用于发热、头痛、风湿痛、 神经痛及痛经等，其毒性低于 phenacetin。在paracetamol上市50 年后，才发现它是phenacetin和 acetanilide的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用与aspirin相当，但 无抗炎作用。
7
COOH OH
水杨 酸
解热镇痛药
8
解热镇痛药
1875年Buss（巴斯） 首次将水杨酸钠作为解热 镇痛和抗风湿药物用于临 床。 水杨酸的酸性比较强 （pKa3.0），即使将其制 成钠盐后，对胃肠道的刺 激仍比较大，因此，对水 杨酸的结构改造一直是人 们关注的重点。
9
COONa
OH
水杨酸钠
解热镇痛药
5
解热镇痛药 解热镇痛药的分 类
吡唑酮类： 安乃近 解热镇痛药
水杨酸类: 阿司匹林
苯胺类： 对乙酰氨基酚
6
解热镇痛药
1.1 水杨酸类解热镇痛药
发展史
植物来源的水杨酸是人类最早 使用的药物之一。 早在15世纪就有记载咀嚼柳树 皮可以减轻疼痛。1838年，人们 从植物中提取得到水杨酸，1860 年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化 碳成功地合成得到水杨酸，从而 开辟了一条大量且廉价合成水杨 酸的途径。
16
17
18
19
解热镇痛药
临床用途
1、解热、镇痛、抗炎
2、具有强效的抗血小板聚集作用 3、预防结肠癌
20
解热镇痛药
副作用： 可引起胃肠道出血或溃疡
本品对消化道的刺激一方面是由于 aspirin本身具有羧基，而且在制备过程中 引入或贮存过程分解产生的水杨酸杂质也 会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin 还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列 腺素的合成，所以长期使用本品时，会引 起消化道出血。
HOOC COO
水杨酸
OH
CONH2
COOH
OH
水杨酰胺
双水杨酸酯
COOH
OCOCH3
OH
COO
OCOCH3
10
NHCOCH3
HO
NHCOCH3
贝诺酯
解热镇痛药
1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859 年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899 年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为 阿司匹林（asprin），至今已有100多年的历史。
解热镇痛药和非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗炎药 是全球用量最大的药物之一，大多 都具有解热、镇痛和抗炎的作用， 少数药物仅有解热、镇痛作用，而 无抗炎作用。
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解热镇痛药和非甾体抗炎药
自1971年英国的John Vane发现了环 氧化酶-1（COX-1），阐明了抗炎药的作 用机制以来，开发出许多解热镇痛药和非 甾体抗炎药，目前已有百余种药物上市， 全世界每天约有3000万人使用这类药物来 缓解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿 病的一线药物。