GLP-1与DPP-4对比

合集下载

降糖药物GLP1A和DDP-4简介

常见的GLP-1RA
随着相关研究的不断深入，临床应用经验的不断积累，GLP-1RA 在国内外糖尿病治疗指南中的地位逐渐提升。GLP-1RA 从2009年美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿
病研究学会（EASD）首次在指南中推荐纳入治疗流程，目前已成为继二甲双胍之后的
首选药物之一。 GLP-1RA 包括多肽和小分子化合物，在短短的几年中，多肽、血浆白蛋白重组肽、生物表达重组肽等制剂先后问世，以下GLP-1RA 有些已经在临床应用中，有些仍在发展临床试验过程中：①艾塞那肽注射液（商品名：百泌达，Byetta）；②利拉鲁肽注射液（商品名：诺和力，Victoza）；③艾塞那肽长效制剂（商品名：Bydureon）；④ 利西拉来Lixisenatide（商品名（Lyxumia）；⑤ 阿必鲁肽（Albiglutide）；⑥ 杜拉糖肽
验。
5.孕妇与哺乳期用药妊娠期妇女使用安全性未知。动物实验证实其可经乳汁分泌，故哺乳期不推荐使用。
T1DM 患者在胰岛素基础上加用利拉
鲁肽可减少胰岛素剂量、降低体重、减少低血糖发生率，但在HbA1c及血
糖变异性方面与安慰剂相比差异无统
计学意义。
二肽激酶抑制剂
胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1），1964年，Elrick等发现口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉滴注相同剂量葡萄糖，这种现象被称为“肠促胰素”效应。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）和GLP-1。因T2DM 患者的血GIP 水平正常或升高，对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，且对α
症、免疫等相关：

DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者血清GLP-1的影响

DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者血清GLP-1的影响目的对PP-4抑制剂对2型糖尿病患者血清GLP-1的影响进行观察。

方法选择120例2型糖尿病患者作为观察组，选择60例身体健康的患者作为正常对照组，对两组患者的血清GLP-1水平进行检测，采用酶联免疫法(ELISA)针对观察组患者治疗之后的水平进行检测。

结果相对于正常对照组而言，观察组患者的血清GLP-1水平明显要低，在进行干预治疗之后，出现了明显升高的GLP-1水平(P＜0.05)。

结论采用DPP-4针对2型糖尿病患者实施干预治疗，能够明显的促进患者GLP-1水平的提升，因此是对早期糖尿病进行治疗的有效方法。

标签：DPP-4抑制剂；2型糖尿病患者；血清GLP-1经过大量的研究证明，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在2型糖尿病患者身体中会出现分泌减少的情况，B细胞对(GLP-1)会产生下降的敏感性，所以认为胰岛B 细胞功能衰退的关键原因就是GLP-1分泌减少[1]。

由于在2型糖尿病的发病中GLP-1的减少具有十分重要的因素，因此必须要对其进行进一步的研究。

本文针对PP-4抑制剂对2型糖尿病患者血清GLP-1的影响进行观察，现报告如下。

1.资料与方法1.1一般资料选取我院在2013年4月—2014年4月收治的120例单纯2型糖尿病患者作为研究对象，所选对象均与WHO糖尿病诊断标准（1996）相符合，其中包括48例女性，72例男性，患者年龄在36—67岁之间，平均年龄为(46.13±11.25)岁。

所选患者将恶性肿瘤、肝肾功能衰竭、糖尿病急性及慢性并发症、感染或感染相关性疾病以及严重心脑血管疾病等排除，将该组120例患者作为观察组。

另外选择60例同期在我院体检健康者作为正常对照组，其中有28例女性，32例男性，年龄在29—61岁之间，平均年龄为(56.41±16.54)岁。

正常对照组以及观察组在性别、年龄等方面比较，无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

GLP1受体激动剂与二肽基肽酶4抑制剂治疗2型糖尿病的比较

尘堡凼坌塑』Ｓ堕苤查！！！！至！旦篁！！鲞箜！塑垦！ｉ！！堡四！堕！！！塑！！生：！！Ｐ！！里！！坚垫！！！∑！！：！！！型！：！
・研讨ＧＬＰ一１・
ＧＬＰ一１受体激动剂与二肽基肽酶４抑制剂治疗２型糖尿病的比较
骆天红
【提要】随着对肠促胰素在维持葡萄糖稳定作用认识的日益增多，促进了钭‘对２型糖尿病患者肠促胰素活性缺乏治疗药物的研发。根据肠促胰素治疗药物不同的作用机制，可分为以下２类：（１）胰升糖素样肽１（ＧＬＰ一１）受体激动剂，包括利拉鲁肽（１ｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、艾塞那肽每日２次制剂和艾塞那肽每周１次制剂；（２）二肽基肽酶４（ＤＰＰ－４）抑制剂，包括西格列汀（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、利拉利汀（１ｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、沙格列汀（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）和维格列汀（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ），ＤＰＰ４抑制剂可限制内源性ＧＬＰ一１的降解。这２类药物具有某些共性，如葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌，低血糖发生率低。然而这２类药物在疗效方面的表现却有所不同。本文综述了这２类基于肠促胰素治疗药物的药代动力学及其临床方面的疗效和安全性．阐明了此类药物在２型糖尿病治疗中的地位。【关键词】肠促胰素；糖尿病，２型；胰升糖素样肽１受体激动剂：二肽基肽酶４抑制剂
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｌｍ：ｒｅｔｉｎｓ；Ｄｉａｂｅｔｅｓ
ｐｅｐｌｉｄａｓｅ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
肠促胰素，包括胰升糖素样肽１（ＧＬＰ一１）和肠抑胃肽（ＧＩＰ），在维持血糖稳定方面起关键作用。临床研究表明，肠促胰素可刺激胰岛素分泌，抑制胰升糖素分泌，这些作用均依赖于葡萄糖。ＧＬＰ一１还可延缓进食后的胃排空速度，抑制食欲，减少进食量。据报道，在临床前研究中，肠促胰素可促进Ｂ细胞复制和再生，抑制其凋亡，从而可改善仪细胞功能。研究发现，２型糖尿病患者中的ＧＬＰ一１维持血糖稳定的功能受到损伤。给２型糖尿病患者注射外源性ＧＬＰ．１可改善血糖控制。然而，由于二肽基肽酶（ＤＰＰ）－４会使ＧＬＰ一１迅速降解，ＧＬＰ一１的生理活性持续时间很短。因此，研究的重点是发现既能刺激ＧＬＰ．１受体又能对抗ＤＰＰ－４降解作用的多肽，即ＧＬＰ一１受体激动剂。另一种方式是抑制ＤＰＰ４的活性，从而使内源性ＧＬＰ一１免以失

新型降糖药GLP简介

新型降糖药GLP简介背景随着生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病已经成为世界上一种常见的代谢性疾病。

根据统计，在全球范围内，已经有约4.24亿人患有糖尿病，而这个数字还在不断增长。

糖尿病的治疗一直是医学界的焦点，近年来，新型降糖药GLP引起了越来越多的关注。

GLP的定义GLP全称为胰高血糖素样肽-1，是一种肠道激素，在食物摄入后被小肠壁分泌，能够刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。

GLP的作用机制GLP可通过以下机制降低血糖浓度：1.促进胰岛素分泌：GLP能够刺激胰岛细胞分泌胰岛素，从而降低血糖浓度。

2.抑制胰高血糖素分泌：胰高血糖素是一种升高血糖浓度的荷尔蒙，在血糖浓度升高时分泌。

GLP通过抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。

3.减缓胃部排空：GLP能够减缓胃部的排空速度，这样食物就可以慢慢地转化为血糖，从而降低血糖浓度。

4.抑制胃酸分泌：GLP还能够抑制胃酸的分泌，从而减少食道的酸性刺激，降低糖尿病患者的胃肠反应。

GLP的药物制剂目前，市场上已经出现了多种以GLP为主要成分的药物制剂。

这些药物制剂可以分为以下几类：1.GLP-1受体激动剂：通过模拟自然GLP-1的作用机制，刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。

比如埃塞格列汀（exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide）等。

2.DPP-4抑制剂：DPP-4是一种酶，可以把自然GLP-1分解成无活性的肽段。

DPP-4抑制剂能够抑制DPP-4的活性，从而延长GLP-1的降糖作用时间。

比如沙格列汀（sitagliptin）、伊格列汀（alogliptin）等。

3.双重激动剂：同时包含GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的药物制剂。

比如苑舒酯（lixisenatide）等。

GLP的临床应用GLP制剂在临床上主要用于治疗2型糖尿病。

与传统降糖药物相比，GLP制剂具有以下优点：1.降低血糖浓度：GLP制剂能够有效地降低血糖浓度，而且作用时间较长。

5种格列汀-降糖机制-活性比较表，降糖效果比较数据

5种格列汀-降糖机制-活性比较表，降糖效果比较数据目前在临床上，治疗2型糖尿病的药物中，有一类新型降糖药叫二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，常用的品种有：西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀这5种；也简称为：格列汀类降糖药，这类药物不仅具有良好的降糖效果，而且对胰岛β细胞功能具有保护作用,一定程度上能够阻止糖尿病及其并发症的进展，同时不良反应小,安全性高；一、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的降糖机制同为新型降糖药：利格列汀等DDP-4抑制剂与达格列净等钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂作用机制不同；达格列净等列净类降糖药是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，通过小便排出更多的葡萄糖来降低血糖的，降糖过程中，与胰岛素没有关系。

而利格列汀等格列汀类降糖药是通过抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)这个酶的作用，来升高生理性的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)这两种激素，而这两种激素都可刺激胰岛素释放，降低血糖；二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂是通过竞争性地结合二肽基肽酶-4(DPP-4)的活化部位，降低其催化活性，从而达到抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)的降解，提升它们在血液中的浓度，从而促进胰岛素释放，降低血糖，保护β 细胞功能二、5种常用二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，哪一个活性最强？二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂体外活性强弱，一般用IC50表示；IC50是指二肽基肽酶-4(DPP-4)被抑制一半时所需的抑制剂的浓度；利格列汀的IC50 为 1 nmol/L；阿格列汀的IC50 为＜10 nmol/L；西格列汀的IC50 为 19 nmol/L；沙格列汀的IC50 为 50 nmol/L；维格列汀的IC50 为 60 nmol/L；由此可知：二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂体外活性强弱依次为：利格列汀＞阿格列汀＞西格列汀＞沙格列汀＞维格列汀；而且，其中的利格列汀和阿格列汀对二肽基肽酶-4(DPP-4)的选择性更强，是其他二肽基肽酶（DDP, 包括 DDP-2、DPP-8 和 DPP-9）的 1 万倍以上;三、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的降糖效果怎么样？1、恩格列净与DDP4抑制剂降糖效果比较有研究显示：与DDP4抑制剂(利格列汀、西格列汀)相比,恩格列净与DDP4抑制剂降低糖化血红蛋白的效果相似，但恩格列净在降低空腹血糖、减轻体重方面效果更明显，差异具有显著性。

GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂大PK

临床综述doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2012.04.011在为大多数糖尿病患者制定个体化的治疗方案时，临床医生往往偏爱在生活方式干预的基础上首选二甲双胍。

目前，随着对2型糖尿病理解的深入，一系列新的降糖药涌现出来，使得2型糖尿病管理变得更加复杂。

最近，由美国糖尿病协会、美国临床内分泌学家协会、美国内分泌学会和欧洲糖尿病学会出版的糖尿病防治指南恰恰突出了这一点。

与既往不同的是，新版指南将以肠促胰岛素为基础的疗法（包括GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂）纳入2型糖尿病治疗的基本路径中，GLP-1受体激动剂在临床上的应用尤为广泛。

既往研究证实，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂可以通过其独特的作用机制来调节血糖稳态，使得它们在2型糖尿病治疗中争得一席之地。

就2型糖尿病的治疗而言，患者的治疗方案往往需要个体化以降低药物的副作用。

鉴于此，医生在制定治疗方案时，需要考虑药物在调节血糖稳态和降低A1C水平方面的作用机制，以及药物对体重、胰岛β细胞功能、空腹（FPG）和餐后血糖水平（PPG）的影响及其安全性、耐受性(尤其低血糖)、易用性和成本。

本文主要是通过七个前瞻性头对头临床试验，对以肠促胰岛素为基础的各类药物进行比较。

在这七个随机试验中，主要纳入了二甲双胍单药治疗血糖控制欠佳的患者。

试验总结见表1。

上述试验旨在帮助临床医生深入理解GLP-1受体激动剂（如艾塞那肽和利拉鲁肽）和DPP-4抑制剂（如西格列汀和沙格列汀）的共性和个性。

再次强调的是，上述DPP-4抑制剂的比较试验中并为纳入利拉利汀，该药仅在文章最后给予简要说明。

试验结果见表2。

降糖作用临床试验结果表明，就降低A 1C 而言，GLP-1受体激动剂药物中利拉鲁肽的作用优于艾塞那肽， GLP-1受体激动剂的作用优于DPP-4抑制剂中的西格列汀。

表2结果显示，26周后，利拉鲁肽组A1C＜7.0％的人数超过艾塞那肽组；A1C 基线水平≥10％的患者治疗前后差异显著，但不受基线身体质量指数和既往降糖方案的影响。

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

p=0.006
Sita →li 1.2
Sita →li 1.8
p=0.0001
利拉鲁肽 1.8 mg sc +MET 0.6mg OD 1周 1.2mg OD 1周
1.8 mg OD
利拉鲁肽 1.2 mg sc +MET 0.6mg OD 1周
1.2 mg OD
1.2 mg OD 1周
总人数=665
西格列汀 100 mg OD + MET
0.6 mg OD 1 周
Pratley et al. Lancet 2010;375:1447–56
生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹) 6000 胰岛素 (pmol/L) 5000 4000 3000 2000 1000 0 0 血浆 GLP-1: 46 pM 健康人 GLP-1 输注时间胰岛素 (pmol/L) (0.5 pmol/kg/min) 6000 5000 4000 3000 2000 血浆 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹) GLP-1 输注时间 (1.0 pmol/kg/min)
利拉鲁肽1.8mg Liraglutide 1.8 mg
西格列汀100mg Sitagliptin 100 mg
NS, 无统计学差异备注:一例利拉鲁肽1.2 mg治疗在26周主体试验中出现重度低血糖发作
Prately R, et al . Int J Clin Pract, April 2011, 65, 4, 397 –407; Pratley et al. Lancet 2010,375:1447-56
GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差别吗？
诺和力®（利拉鲁肽），用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次
内容
• 基于肠促胰素治疗的药物分类及特点 • GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较
肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要
血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L) 15 胰岛素 (mU/L) 胰岛素应答反应
基线 HbA1c (%) 0.0
糖尿病的严重程度
A1c <7.5% <7.5
-0.3 -0.5
A1c 7.5-<8% 7.5 –<8
A1c 8-<8.5% 8– <8.5
A1c 8.5-<9% 8.5 –<9
A1c >9% >9
Change in HbA1c (%)
-0.4
-0.5
-0.7
-0.9 -1.0 -1.2 -1.1 -1.2
利拉鲁肽 7 天 0.006 mg/kg OD* (n=13; T2D) 120 利拉鲁肽 GLP-1 (pmol/L) 90 60 30 西格列汀12周 100 mg OD (n=12; T2D) 120 GLP-1 (pmol/L) 90 60 30 0 8 12 16 20 时间 (小时) 24 0 60 120 180 时间 (分钟) 240
利拉鲁肽1.8mg 西格列汀100mg
0.0
从基线到 52 周变化 (%)
利拉鲁肽1.2mg
-0.5
-1.0
9.0 8.5
-0. -1.5 -1.30 -2.0
7.6% 7.2% 7.0%
both p<0.0001
HbA1c (%)
8.0 7.5 7.0 6.5
7.7%
-1.50
7.2% 7.0%
both p<0.0001
基于肠促胰素的治疗
DPP-IV抑制剂如：西格列汀
GLP-1受体
激动剂
维格列汀
沙格列汀基于Exendin-4 的治疗艾塞那肽
（每日两次注射）
人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）
内容
• 肠促胰素治疗的药物分类及特点 • GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较
目前上市的肠促胰素产品中仅有的头对头GLP-1 和i比较的试验：LIRA-DPP-4i
时间 (周)
•
利拉鲁肽恶心的发生在初始阶段较高，但是短暂。
Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407；
52周后利拉鲁肽治疗满意度高于西格列汀(DTSQs)
P=NS
总体治疗满意度评分变化（DTSQs）
4.3 3.3 3.0
利拉鲁肽1.2mg
利拉鲁肽1.8mg
血浆 GLP-1: 41 pM 2型糖尿病患者
1000 0
0
30 60 90 时间 (分)
120
30
60 90 时间 (分)
120
Vilsbø ll et al. Diabetologia 2002;45:1111 –9.9 Hø jberg et al. Diabetologia 200810
已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物
0.0
6.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
时间 (周)
Pratley et al. Lancet 2010,375:1447-56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65(4):397-407
不同基线HbA1c水平，利拉鲁肽较西格列汀更有效降低HbA1c
-3.70 kg
-4.5
Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407；
利拉鲁肽引起的恶心为一过性
16 14 12 利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽 1.8 mg 西格列汀 100 mg
患者 (%)
10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52
-0.9
-1.0
-1.2
*
-1.5
†
†
-1.3 -1.4
*
-1.8 -1.9
-2.0
利拉鲁肽1.2mg Liraglutide 1.2 mg 利拉鲁肽1.8mg Liraglutide 1.8 mg 西格列汀100mg Sitagliptin 100 mg
*
†
Analysis includes data from the Lira vs. DPP-4i study; *p<0.05 vs. sitagliptin; †p<0.01 vs. sitagliptin Davies et al. ADA 2011:Abstract 2314-PO
80
60 40 20 0 –10 –5
10 5
肠促胰素效应
0 –10 –5
60 120 时间 (分)
180
60 120 时间 (分)
180
口服葡萄糖负荷
静脉输注葡萄糖
• 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8)
主体研究 26 周延长期研究
26 周
26 周
18–80 岁成年T2D患者
HbA1c: 7.5–10.0%
BMI: ≤45 kg/m2 使用二甲双胍≥1500mg 3个月以上随机、开放研究在欧洲、加拿大、美国等 11个国家进行
利拉鲁肽 1.8 mg sc +MET 0.6mg OD 1周 1.2mg OD 1周
活性的 GLP-1(7-36)
DPP-4
DPP-4 抑制剂
无活性的 GLP-1 (9-36)
Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87–100; Ahré n. Curr Diab Rep 2003;3:365–72
与DPP-4 抑制剂相比，GLP-1受体激动剂使体内GLP-1达到药理浓度
Prately R, et al . Int J Clin Pract, April 2011, 65, 4, 397 –407
LIRA-DPP-4i 延长期研究
主体研究 26 周延长期研究
26 周
26 周
18–80 岁成年T2D患者
HbA1c: 7.5–10.0%
BMI: ≤45 kg/m2 使用二甲双胍≥1500mg 3个月以上随机、开放研究在欧洲、加拿大、美国等 11个国家进行
*与口服后的相应值相比p≤.05
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降
进餐
20 * * * *
正常糖耐量 n=33 糖耐量受损 n=15 2型糖尿病 n=54
*
* *
GLP-1 (pmol/L)
15
10
5
0
0
60
52 周数据
平均值; 数据来自FAS, LOCF 于52周治疗后
Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407；
利拉鲁肽降低体重显著优于西格列汀
Time (weeks)
0
0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -4.0
西格列汀100mg
Mean±2SE; data are from the PRO analysis set. Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate