细胞生物学-细胞信号转导
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细胞的信号转导医学细胞生物学
细胞信号转导的分类
01
根据信号分子种类的不同，细胞信号 转导可以分为亲脂性信号转导和亲水 性信号转导。
02
亲脂性信号转导主要涉及类固醇激素 、甲状腺激素等脂溶性激素，而亲水 性信号转导则涉及氨基酸、肽类、核 苷酸等水溶性分子。
03
此外，根据信号转导途径的不同，细 胞信号转导还可以分为受体介导的信 号转导和非受体介导的信号转导。受 体介导的信号转导主要涉及配体-受 体相互作用，进而激活一系列的信号 分子和酶促反应；而非受体介导的信 号转导则主要涉及细胞内某些化学反 应或物理刺激引起的信号转导。
指导。
新药靶的抗肿瘤作用研究
要点一
总结词
新药靶的抗肿瘤作用研究是信号转导领域的重要应用方向 ，旨在开发针对肿瘤细胞特异信号通路的创新药物。
要点二
详细描述
肿瘤的发生发展与细胞信号转导通路的异常密切相关。针 对新发现的靶点，研究者们会评估其在抗肿瘤中的作用， 包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管生 成等方面。通过体外实验和临床试验，验证新药靶在抗肿 瘤治疗中的潜在应用价值，为肿瘤治疗提供新的策略和药 物候选物。
02 医学细胞生物学基础
医学细胞生物学定义
医学细胞生物学是一门研究细胞的结 构、功能、生长、发育、代谢、遗传 和疾病等生命现象的科学。它以细胞 为基本单位，研究细胞的组成、结构、 功能和相互关系，以及细胞在生命活 动中的作用和变化规律。
VS
医学细胞生物学是医学领域中一门重 要的基础学科，它为医学研究和临床 实践提供了重要的理论基础和技术支 持。
信号转导与疾病的诊断
分子标志物
信号转导相关分子可作为疾病诊断的标志物。例如，某些癌症患者体内存在异常激活的信号转导分子，这些分子可作 为癌症诊断的指标。
细胞生物学总结(复习重点)——8.细胞信号转导
4、细胞通讯：一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。
对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡是必须的。
包括分泌化学信号（内、旁、自、化学突触）、细胞间接触、和相邻细胞间间隙连接。
5、细胞识别：细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子（配体）选择性地相互作用，进而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。
20、信号分子：生物体内的某些化学分子，如激素、神经递质、生长因子、气体分子等，在细胞间和细胞内传递信息，特称为信号分子。
21、信号通路：细胞接受外界信号，通过一整套的特定机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称为细胞信号通路。
22、受体：一种能够识别和选择性地结合某种配体（信号分子）的大分子，当与配体结合后，通过信号转导作用将胞外信号转导为胞内化学或物理的信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。
两个区域：配体结合区、效应区。
受体主要有三类离子通道型受体、G蛋白偶联型受体和酶偶联的受体。
23、第一信使：一般将胞外信号分子称为第一信使。
24、第二信使：细胞表面受体接受胞外信号后最早在胞内产生的信号分子。
细胞内重要的第二信使有：cAMP、cGMP、DAG、IP3等。
第二信使在细胞信号转导中起重要作用，能够激活级联系统中酶的活性以及非酶蛋白的活性，也控制着细胞的增殖、分化和生存，并参与基因转录的调节。
10、IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。
DG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单脂酰甘油。
13、分子开关：在细胞内一系列信号传递的级联反应中，必须有正、负两种相辅相成的反馈机制精确调控，也即对每一步反应既要求有激活机制，又必然要求有相应的失活机制，使细胞内一系列信号传递的级联反应能在正、负反馈两个方面得到精确控制的蛋白质分子称为分子开关。
细胞生物学第八章细胞信号转导
第 八 章 细 胞 信 号 转 导
内容提示
第一节 概述 第二节 细胞内受体介导的信号转导 第三节 G蛋白耦连联受体介导的信号转
导 第四节 酶连受体介导的信号转导 第五节 信号的整合与控制
第一节 概述
一、细胞通讯（cell communication）
1、概念：一个细胞发出的信息通过介质
美国科学家罗伯特· 莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩· 克比尔卡（Brian K. Kobilka ）因“G蛋白偶联受体研究”获得2012年诺贝尔化 学奖。
Robert J. Lefkowitz
Brian K.有：
肽类激素、局部介质、神经递质、氨基 酸或脂肪酸的衍生物、气味分子、光量 子、声等。50%的药物也是通过与G蛋白 偶联的受体结合发挥作用。
快速应答过程
激素
G蛋白偶联的受体 腺甘酸环化酶 cAMP依赖的蛋白激酶A cAMP 底物蛋白磷酸化
G蛋白
生物学效应
肾上腺素使血糖升高的信号通路
肾上腺素
G蛋白偶联的受体 cAMP 升高 磷酸化酶激酶被 磷酸化 糖原分解为 葡萄糖
G蛋白
激活腺甘酸环 化酶 激活cAMP依赖的蛋白激 酶A
糖原磷酸化酶 被磷酸化
第二节 细胞内受体介导的信号转导
亲脂性信号分子通过扩散进入细胞，与胞内受体
结合（前列腺素除外）。通常表现为影响细胞分 化等长期的生物学效应。 一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 1、细胞内受体超家族的本质是依赖激素激活的 基因调控蛋白。有三个结构域。 C-端激素结合位点 三个结构域 中部的DNA或Hsp90结合位点： 富含Cys、锌指结构 N-端转录激活结构域
receptor)
（三）酶耦联的受体（enzyme-linked
内容提示
第一节 概述 第二节 细胞内受体介导的信号转导 第三节 G蛋白耦连联受体介导的信号转
导 第四节 酶连受体介导的信号转导 第五节 信号的整合与控制
第一节 概述
一、细胞通讯（cell communication）
1、概念：一个细胞发出的信息通过介质
美国科学家罗伯特· 莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩· 克比尔卡（Brian K. Kobilka ）因“G蛋白偶联受体研究”获得2012年诺贝尔化 学奖。
Robert J. Lefkowitz
Brian K.有：
肽类激素、局部介质、神经递质、氨基 酸或脂肪酸的衍生物、气味分子、光量 子、声等。50%的药物也是通过与G蛋白 偶联的受体结合发挥作用。
快速应答过程
激素
G蛋白偶联的受体 腺甘酸环化酶 cAMP依赖的蛋白激酶A cAMP 底物蛋白磷酸化
G蛋白
生物学效应
肾上腺素使血糖升高的信号通路
肾上腺素
G蛋白偶联的受体 cAMP 升高 磷酸化酶激酶被 磷酸化 糖原分解为 葡萄糖
G蛋白
激活腺甘酸环 化酶 激活cAMP依赖的蛋白激 酶A
糖原磷酸化酶 被磷酸化
第二节 细胞内受体介导的信号转导
亲脂性信号分子通过扩散进入细胞，与胞内受体
结合（前列腺素除外）。通常表现为影响细胞分 化等长期的生物学效应。 一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 1、细胞内受体超家族的本质是依赖激素激活的 基因调控蛋白。有三个结构域。 C-端激素结合位点 三个结构域 中部的DNA或Hsp90结合位点： 富含Cys、锌指结构 N-端转录激活结构域
receptor)
（三）酶耦联的受体（enzyme-linked
细胞生物学第11章-细胞通讯与信号转导
（2）不同细胞对同一化学信号分子可能 具有不同的受体。如：Ach分别引起骨骼 肌的收缩、唾液腺的分泌。
（3）不同的细胞通过各自的受体，对胞外信号应答， 产生相同的效应。如：肝细胞肾上腺素受体和胰 高血糖素受体结合各自的配体激活以后，都能促 进血糖的升高。
（4）一种细胞具有一套多种类型的受体，应答多种 不同的胞外信号，从而启动细胞的不同生物学效 应。
（３）自分泌（autocrine）：
细胞对自身分泌物产生反应，常见于病理 条件下。如：肿瘤细胞合成释放生长因子刺 激自身。
（4）化学突触传递神经信号：
神经细胞兴奋后，动作电位的传递，引起突 触前突起终末分泌化学信号，扩散至突触后细 胞，实现电信号和化学信号之间的转换。
2 通过细胞的直接接触（contactdependent signaling）：即细胞间接 触性依赖的通讯
（3）气体信号分子： 第一个发现的气体信号分子是NO，可以进入细胞直 接激活效应酶，参与体内众多的生理和病理过程。
2. 受体（receptor）
是一种能够识别和选择性结合某种配体的大分子, 通过和配体的结合，经信号转导作用，最终表现为生 物学效应。
▪ 受体的结构特点：
多为糖蛋白，至少包含配体结合区和效应区2个 功能区域，分别具有结合特异性和效应特异性。
▪ 特异性 ▪ 放大作用 ▪ 信号终止或下调特征 ▪ 整合作用
第二节
细胞内受体介导的信号传递
一、细胞内受体与基因表达
细胞内受体活化的机制：
激活前：受体和抑制性蛋白结合成复合物 激活后：如果甾类激素和受体结合，导致抑制
性蛋白从复合物上解离下来，使受体暴露出 DNA结合位点，激素－受体复合物与基因调 控区（激素应答元件，hormone response element, HRE）结合，影响基因的转录。
（3）不同的细胞通过各自的受体，对胞外信号应答， 产生相同的效应。如：肝细胞肾上腺素受体和胰 高血糖素受体结合各自的配体激活以后，都能促 进血糖的升高。
（4）一种细胞具有一套多种类型的受体，应答多种 不同的胞外信号，从而启动细胞的不同生物学效 应。
（３）自分泌（autocrine）：
细胞对自身分泌物产生反应，常见于病理 条件下。如：肿瘤细胞合成释放生长因子刺 激自身。
（4）化学突触传递神经信号：
神经细胞兴奋后，动作电位的传递，引起突 触前突起终末分泌化学信号，扩散至突触后细 胞，实现电信号和化学信号之间的转换。
2 通过细胞的直接接触（contactdependent signaling）：即细胞间接 触性依赖的通讯
（3）气体信号分子： 第一个发现的气体信号分子是NO，可以进入细胞直 接激活效应酶，参与体内众多的生理和病理过程。
2. 受体（receptor）
是一种能够识别和选择性结合某种配体的大分子, 通过和配体的结合，经信号转导作用，最终表现为生 物学效应。
▪ 受体的结构特点：
多为糖蛋白，至少包含配体结合区和效应区2个 功能区域，分别具有结合特异性和效应特异性。
▪ 特异性 ▪ 放大作用 ▪ 信号终止或下调特征 ▪ 整合作用
第二节
细胞内受体介导的信号传递
一、细胞内受体与基因表达
细胞内受体活化的机制：
激活前：受体和抑制性蛋白结合成复合物 激活后：如果甾类激素和受体结合，导致抑制
性蛋白从复合物上解离下来，使受体暴露出 DNA结合位点，激素－受体复合物与基因调 控区（激素应答元件，hormone response element, HRE）结合，影响基因的转录。
细胞生物学 第十二章 细胞的信号转导
第十二章细胞的信号转导信号转导：细胞之间联系的信号有许多种，由细胞分泌的、能够调节机体功能的生物活性物质是一类重要的化学信号分子，它们通过与细胞膜上或胞内的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的胞内系统，使细胞对外界信号做出适当的反应，这一过程称为信号转导。
第一信使：细胞所接收的信号包括物理信号、化学信号等，其中最重要的是由细胞分泌的、能够调节机体功能的一大类生物活性物质，它们是细胞间通讯的信号，被称为“第一信使”。
激素：由内分泌细胞合成，经血液或淋巴循环到达机体各部位靶细胞的化学信号分子，如胰岛素、甲状腺素等，作用特点是距离远、范围大、持续时间长。
神经递质：由神经元的突触前膜终端释放，作用于突触后膜上的特殊受体，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等，特点是作用时间短、作用距离短。
局部化学介质：由某些细胞产生并分泌的一大类生物活性物质，包括生长因子、前列腺素和一氧化氮等，它们通过细胞外液的介导作用于附近的靶细胞。
胞外信号分子可根据与受体结合后细胞所产生的效应不同，分为激动剂和拮抗剂。
激动剂：指与受体结合后能使细胞产生效应的物质。
①Ⅰ型激动剂：与受体结合的部位与内源性配体相同，产生的细胞效应与内源性配体相当或更强者②Ⅱ型激动剂：与受体结合的部位不同于内源性配体，本身不能使细胞产生效应，但可增强内源性配体对细胞作用者拮抗剂：指与受体结合后不产生细胞效应，但可阻碍激动剂对细胞作用的物质。
①Ⅰ型拮抗剂：结合于受体的部位与内源性配体相同，可阻断或减弱内源性配体对细胞的效应②Ⅱ型拮抗剂：结合于受体的部位与内源性配体不同，能阻断或减弱内源性配体对细胞的作用。
受体：是一类存在于胞膜或胞内的特殊蛋白质，能特异性识别并结合胞外信号分子，进而激活细胞内一系列生物化学反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应。
配体（ligand）：与受体结合的生物活性物质统称为配体，包括激素、神经递质、生长因子、某些药物和毒物等。
膜受体：主要为镶嵌在胞膜上糖蛋白，由与配体相互作用的细胞外域、将受体固定在细胞膜上的穿膜域和起传递信号作用的胞内域三部分构成，其配体是一些亲水的、不能直接穿过细胞膜脂质双分子层的肽类激素、生长因子和递质。
细胞生物学 第八章 细胞信号转导
分子开关： 分子开关：①磷酸化和去磷酸化
②GTP和GDP的交替结合 GTP和GDP的交替结合
二、通过细胞内受体介导的信号传递
细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。 细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。 在细胞内，受体与抑制性蛋白结合形成复合物， 在细胞内，受体与抑制性蛋白结合形成复合物，导 致基因处于非活化状态，配体与受体结合后， 致基因处于非活化状态，配体与受体结合后，导致 抑制性蛋白从复合物上解离下来，受体的DNA结合 抑制性蛋白从复合物上解离下来，受体的 结合 位点被激活。 位点被激活。
受体结构域为： 位于C端激素结合位点 受体结构域为： 位于 端激素结合位点
位于中部的DNA结合位点 结合位点 位于中部的 转录激活结构域
● 甾类激素介导的信号通路 ●一氧化氮介导的信号通路
（A）细胞内受体蛋白作用模型 ）细胞内受体蛋白作用模型; （B）几种胞内受体蛋白超家族成员 ）
● 甾类激素介导的信号通路
三、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 亲水性分子只能与细胞表面受体相结合， 亲水性分子只能与细胞表面受体相结合，
细胞表面受体分为： 细胞表面受体分为： (ion-channel离子通道偶联的受体(ion-channel-linked receptor) proteinG蛋白偶联受体(G protein-linked receptor) 酶偶联受体(enzyme-linked receptor) (enzyme-
反应链：激素
→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖 蛋白偶联受体→ 蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖 的蛋白激酶A→基因调控蛋白→ 的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录 A→基因调控蛋白
细胞的信号转导医学细胞生物学第
7
二、细胞的信号分子
➢信号分子（配体ligand）：能与细胞内受体或膜受体结合并 产生特定生物学效应的化学物质。 ➢特点：①特异性；②高效性；③可被灭活。 ➢分子种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、 核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。 ➢从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部 化学介导因子和气体分子等四类； ➢从信号分子性质分为：脂溶性、水溶性、气体分子三类。
配体→RTK →adaptor →GEF →Ras →Raf （MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细 胞核→其它激酶或转录因子的磷酸化修饰
医学ppt
41
第三节、细胞内受体介导的信号转导
➢核受体介导的信号途径 ➢NO作为信号分子介导的信号途径
医学ppt
42
一、核受体介导的信号途径
➢核受体即细胞内受体，存在于核或胞质内，其本质 是甾类激素激活的基因调控蛋白。
Chap 4. 细胞的信号转导
Cell Signal Transduction
医学ppt
1
细胞的信号转导（signal transduction）
概述 膜表面受体介导的信号转导 细胞内受体介导的信号转导
信号转导的特点 信号转导与医学
医学ppt
2
第一节、概述
息的现代一环的息别
系现象间方境存处在 统象是传面的在理于生 的，信递核变使系生命 进生息维酸化有统命与 化命在持和，机。是非 。的同了蛋维体一一生
的发生和组织的构建，协调细胞
的功能，控制细胞的生长、分裂、
分化和凋亡等是必须的。
医学ppt
5
细胞通讯的主要方式
细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯
医学ppt
细胞生物学第八章细胞信号转导
信号蛋白：
① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ 转承蛋白：负责将信息传给信号链的下一组分。 信使蛋白：携带信息从一部分传递到另一部分。 接头蛋白：起连接信号蛋白的作用。 放大和转导蛋白：通常由酶或离子通道蛋白组成，介导产生级联反 应。 传感蛋白：负责信号不同形式的转换。 分歧蛋白：将信号从一条途径传播到另外途径。 整合蛋白：从 2 条或多条信号途径接受信号，并在向下传递之前进 行整合。
2、受体
受体：受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大 分子，绝大多数都是蛋白质且多为但蛋白，少数受体是糖脂，有的受 体是糖蛋白和糖脂组成的复合物。 （1）根据靶细胞上受体存在的部位，可将手提取分为 细胞内受体：位于细胞质基质或核基质中，主要是别和结合小 的脂溶性信号分子。
c、间隙连接通透性的调节：
意义：间隙连接对小分子的通透能力具有底物选择性。因此通过掌握调节间 隙连接通透性的途径有助于对信号分子的传递调控。 特性： 1、电荷选择性： 间隙连接的通透能力与底物所带电荷有关。
2 、组织特异性： 由不同连接蛋白所构成的连接子，在导电率、通透性 和可调控方面是不同的。由不同连接蛋白组成的异聚体连接子一般具有通透 功能，但在有些情况下却没有通透功能。如：Cx43与Cx40连接蛋白形成间隙 连接时，连接子没有通透功能。
二、信号转导系统及其特性
（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白 信号转导系统： 1、不同形式的胞外的信号刺激首先被细胞表面特异性受体所识别。 2、胞外信息通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导，产生 细胞内第二信使或活化的信号蛋白。 3、信号放大：信号传递至胞内效应器蛋白，引发细胞内信号放大 的级联反应，使信号逐级放大。 4、启动反馈机制从而终止或降低细胞反应。
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❖ 激素是化学信使 ❖ 以极低的浓度起作用，
通常低于1ppb (1 ppb ~= 3 nM) ❖ 疏水性信号分子可以扩 散通过脂双分子层 ❖ 脂溶性激素可在血液中 存在几小时，在脂肪中 存在几天
脂溶性激素可以扩散通过细胞膜和细胞核膜
脂溶性激素的生理作用
❖ 生殖------雌激素, 睾丸素 ❖ 代谢率-----甲状腺激素, 生长激素 ❖ 紧张性-----糖皮质激素, 促肾上腺皮质激素，
❖ 神经递质的突触通讯 突触离细胞体的远距离 动作电位引起神经递质的快 速释放 神经递质与特异性受体结合
突触
靶细胞 神经递质
❖ 内分泌 信号分子释放入血液并在远 距离发挥作用 信号分子是激素 信号分子与特异性受体结合
激素
靶细胞
相同的细胞外信号分子引起 不同的生物效应
心肌细胞舒张
乙酰胆碱
唾液分泌
骨骼肌细胞收缩
• Gs α亚基激活AC • Gi α亚基抑制AC
腺苷酸 环化酶
激活
抑
制
G蛋白的α、β 和γ亚基
•哺乳动物有16种α , 6种β and 12种γ亚 基，组成1000多种异三聚体G蛋白
•细菌毒素对G蛋白的修饰作用，会引起多 种疾病 •霍乱毒素催化Gs的α亚基发生ADP-核糖 基化，致使α亚基丧失GTP水解酶的活性， GTP永久结合在Gs的α亚基上， α亚基处 于持续活化状态，则腺苷酸环化酶永久活 化。导致小肠上皮细胞中cAMP增加100倍 以上，则Na+和水持续外流，产生严重腹 泻而脱水。
❖ 可直接通过细胞膜的刺激有包括： 光、气体和甾类激素
Signals can act over short distances
❖ 细胞间接触性通讯 信号和受体结合在相应 的细胞表面
❖ 旁分泌和自分泌 ❖ 间隙连接
接触性通讯 旁分泌
自分泌
Signals can act over long distances
•百日咳毒素催化Gi 的α亚基发生ADP-核 糖基化，结果抑制了 GDP的释放，使Gi 的α亚基不能活化， 从而阻断了Ri受体引 起的对腺苷酸环化酶 的抑制作用
•这些毒素可用于研 究G 蛋白的Gs 或 Gi 信号通路
Class Gs Gi
Gq G12
Variant
s(s) s(L)
olf i1 i2 i3 oa ob
其他脂溶性激素的受体
无活性受体 represses transcription
活化的受体 activates transcription
NH2 COOH
HO
脂溶性激素受体所结合的靶DNA序列 COOH
all-trans rOetHinoic acid
HO
CH2OH O OH
1,25 dihydroxy D3
OH
O
OH
cortisol
binding site structure
I
e
estradiolNH2
HO HO
O
I
I
tri-iodo thyronine
COOH
OH
testosterone
O
HO
COOH all-trans retinoic acid
OH estradiol
OH 1,25 dihydroxy D3
受体有三个结构域
❖ C端的激素结合位点 中部的DNA结合位点 N端的转录激活结构 域
初级反应和次级反应
甾类 激素
受体
激素受体复 合物启动基 因表达
次级产物(调控蛋 白或效应蛋白)
初级产物 （调控蛋白）
Primary response occurs within 30 minutes. Secondary response occurs subsequently.
COOH
I
I
tri-iodo thyronine
甲状腺激
素
OH
皮质激素
甾类激素
O
视黄酸, 维生素A酸
testosterone H
其他脂溶性激素
甾类激素受体
❖ 受体是配体调节的 转录因子ligandmodulated transcription factors
❖ 甾类激素与受体结 合，释放抑制蛋白
❖ 激素-受体复合物移 动到细胞核内启动 基因的转录。
HO
OH
HO I
I
O
I tri-iodo thyronine
NH2 COOH
OH
testosterone O
甾类激素
其他脂溶性激素
Summary
❖ 脂溶性激素可以扩散通过细胞膜，与细胞内的受 体结合；
❖ 有些受体在细胞质内，有些受体在细胞核内；
❖ 在与配体结合前，甾类激素受体与抑制蛋白结合， 处于非活化状态。甾类激素与受体结合，释放抑 制蛋白后，激素-受体复合物移动到细胞核内启动 基因的转录。
细胞信号转导 signal
transduction
Cells Can Respond to Diverse Stimuli
❖ 刺激包括： 小分子、光、气体、氨基酸、蛋白质、核苷 酸、甾类激素、脂质、细胞外基质、细菌、 病毒
❖ 大多数刺激不能直接通过细胞膜，因此需要 借助细胞表面的跨膜蛋白——受体，进行刺激 的转导
cortisol
O
OH
OH
I O
NH2
I
estraCdOioOl H 雌激素
tri-iodo thyronine
all-trans retinoic acid
COOH
OH
1,25 dihydroxy D3
维生素D3
OH
HOOH
OH
testosterone 睾丸素
estHraOdiol
I O
NH2
O
HO
❖ 其他脂溶性激素受体结合在DNA 上时为非活化状 态，只有当受体与配体结合后才表达出转录活性。
❖ NO
NO气体信号通路
鸟苷酸环化酶
cGMP
蛋白质 磷酸化
NO合成酶
靶蛋白
NO
鸟苷酸环化酶
生物效应 平滑肌舒张
通过细胞表面受体介导的信号通路
❖ 离子通道偶联的信号通路 配体式离子通道
❖ G蛋白偶联的信号通路 cAMP信号通路 磷脂酰肌醇信号通路
信号分子与受体结合，引起G 蛋白的α亚基的构象改变
GTP/GDP 交换形式的 开关作用
G 蛋白的α亚基与GTP的 结合形式为活化形式，并 与βγ亚基分离
胞外信号转变为胞内信号
胞内信号分子 （第二信使）
❖ 细胞外信号分子称为“第一信使”
❖ 第一信使与受体结合后，在细胞内最 早产生的信号分子称为“第二信使”
t1 t2 g 2 q 11 14 15 16 12 13
Mechanism
(+) Adenylyl cyclase (+) Ca2+ channel (-) Na+ channel
催化亚基
调节亚基
无活性的PKA是聚合物
活化的PKA使催化亚基分离出来
蛋白激酶A由调节亚基R和催化亚基C组成，当2个cAMP与1个调节亚 基结合，则R与C分离，催化亚基呈活化状态。
通过
PKA / CREB 激活目 标基因 的表达
PKA催化 CREB磷酸化
PKA的催化亚基
磷酸化的CREB与CRE序 列结合，启动基因转录
腺苷酸环化酶
ATP
cAMP
5’-AMP
（腺苷三磷酸） （环腺苷一磷酸） （腺苷一磷酸）
（环腺苷酸）
（腺苷酸）
第二信使DAG和IP3
磷脂酶C 4，5-二磷酸肌醇
二酰基甘油 （DAG)
三磷酸肌醇 (IP3)
G蛋白βγ亚基激活K+ 离子通道
cAMP信号通路
❖ 第二信使cAMP激活蛋白激酶A（PKA）， PKA催化靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化， 呈现生物学效应
❖ 具有酶活性的受体所介导的信号通路
三大类细胞表面的受体
❖ 配体式离子 蛋白偶联的受体是7次跨膜的多肽
7次α螺旋 跨膜的受体
异三聚体 G-蛋白
G 蛋白偶联的受体
N端在细胞外，C端在细胞内 与G蛋白结合的部位
Basic facts about G protein coupled receptors (GPCR)
•PKC becomes active, and phosphorylates a wide range of target proteins
磷脂酰肌醇信号通路
❖ I的P3C激a2活+浓内度质提网高膜；上的钙通道，使细胞质内 ❖ Ca2+和DAG共同活化蛋白激酶C(PKC)，催
化靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化， 呈现生物学效应； ❖ Ca2+与钙调蛋白（CaM）结合, 形成复合物， Ca2+ - CaM复合物再与靶酶结合将其激活。
转录
信号放大效应
外界刺激
受体
细胞信号通路
受体蛋白
细胞外 信号分子
信号转导
细胞内
信号分子 或蛋白质
生物效应
靶蛋白（酶、基
因表达的调控蛋 白、细胞骨架）
改变代谢活动、基因表 达、细胞形态或运动
信号通路的反馈调节
stimulus receptor
feedback may occur at these
磷脂酰肌醇信号通路 二酰基甘油
❖ 磷脂酶C（PLC） 催化细胞膜上的4， 5-二磷酸磷脂酰肌 醇(PIP2)水解为:
1，4，5--三磷酸肌 醇（IP3） 和二酰基甘油 （DAG）
磷脂酶C
磷脂酰肌醇 三磷酸肌醇
•Ca2+ binds to PKC.
通常低于1ppb (1 ppb ~= 3 nM) ❖ 疏水性信号分子可以扩 散通过脂双分子层 ❖ 脂溶性激素可在血液中 存在几小时，在脂肪中 存在几天
脂溶性激素可以扩散通过细胞膜和细胞核膜
脂溶性激素的生理作用
❖ 生殖------雌激素, 睾丸素 ❖ 代谢率-----甲状腺激素, 生长激素 ❖ 紧张性-----糖皮质激素, 促肾上腺皮质激素，
❖ 神经递质的突触通讯 突触离细胞体的远距离 动作电位引起神经递质的快 速释放 神经递质与特异性受体结合
突触
靶细胞 神经递质
❖ 内分泌 信号分子释放入血液并在远 距离发挥作用 信号分子是激素 信号分子与特异性受体结合
激素
靶细胞
相同的细胞外信号分子引起 不同的生物效应
心肌细胞舒张
乙酰胆碱
唾液分泌
骨骼肌细胞收缩
• Gs α亚基激活AC • Gi α亚基抑制AC
腺苷酸 环化酶
激活
抑
制
G蛋白的α、β 和γ亚基
•哺乳动物有16种α , 6种β and 12种γ亚 基，组成1000多种异三聚体G蛋白
•细菌毒素对G蛋白的修饰作用，会引起多 种疾病 •霍乱毒素催化Gs的α亚基发生ADP-核糖 基化，致使α亚基丧失GTP水解酶的活性， GTP永久结合在Gs的α亚基上， α亚基处 于持续活化状态，则腺苷酸环化酶永久活 化。导致小肠上皮细胞中cAMP增加100倍 以上，则Na+和水持续外流，产生严重腹 泻而脱水。
❖ 可直接通过细胞膜的刺激有包括： 光、气体和甾类激素
Signals can act over short distances
❖ 细胞间接触性通讯 信号和受体结合在相应 的细胞表面
❖ 旁分泌和自分泌 ❖ 间隙连接
接触性通讯 旁分泌
自分泌
Signals can act over long distances
•百日咳毒素催化Gi 的α亚基发生ADP-核 糖基化，结果抑制了 GDP的释放，使Gi 的α亚基不能活化， 从而阻断了Ri受体引 起的对腺苷酸环化酶 的抑制作用
•这些毒素可用于研 究G 蛋白的Gs 或 Gi 信号通路
Class Gs Gi
Gq G12
Variant
s(s) s(L)
olf i1 i2 i3 oa ob
其他脂溶性激素的受体
无活性受体 represses transcription
活化的受体 activates transcription
NH2 COOH
HO
脂溶性激素受体所结合的靶DNA序列 COOH
all-trans rOetHinoic acid
HO
CH2OH O OH
1,25 dihydroxy D3
OH
O
OH
cortisol
binding site structure
I
e
estradiolNH2
HO HO
O
I
I
tri-iodo thyronine
COOH
OH
testosterone
O
HO
COOH all-trans retinoic acid
OH estradiol
OH 1,25 dihydroxy D3
受体有三个结构域
❖ C端的激素结合位点 中部的DNA结合位点 N端的转录激活结构 域
初级反应和次级反应
甾类 激素
受体
激素受体复 合物启动基 因表达
次级产物(调控蛋 白或效应蛋白)
初级产物 （调控蛋白）
Primary response occurs within 30 minutes. Secondary response occurs subsequently.
COOH
I
I
tri-iodo thyronine
甲状腺激
素
OH
皮质激素
甾类激素
O
视黄酸, 维生素A酸
testosterone H
其他脂溶性激素
甾类激素受体
❖ 受体是配体调节的 转录因子ligandmodulated transcription factors
❖ 甾类激素与受体结 合，释放抑制蛋白
❖ 激素-受体复合物移 动到细胞核内启动 基因的转录。
HO
OH
HO I
I
O
I tri-iodo thyronine
NH2 COOH
OH
testosterone O
甾类激素
其他脂溶性激素
Summary
❖ 脂溶性激素可以扩散通过细胞膜，与细胞内的受 体结合；
❖ 有些受体在细胞质内，有些受体在细胞核内；
❖ 在与配体结合前，甾类激素受体与抑制蛋白结合， 处于非活化状态。甾类激素与受体结合，释放抑 制蛋白后，激素-受体复合物移动到细胞核内启动 基因的转录。
细胞信号转导 signal
transduction
Cells Can Respond to Diverse Stimuli
❖ 刺激包括： 小分子、光、气体、氨基酸、蛋白质、核苷 酸、甾类激素、脂质、细胞外基质、细菌、 病毒
❖ 大多数刺激不能直接通过细胞膜，因此需要 借助细胞表面的跨膜蛋白——受体，进行刺激 的转导
cortisol
O
OH
OH
I O
NH2
I
estraCdOioOl H 雌激素
tri-iodo thyronine
all-trans retinoic acid
COOH
OH
1,25 dihydroxy D3
维生素D3
OH
HOOH
OH
testosterone 睾丸素
estHraOdiol
I O
NH2
O
HO
❖ 其他脂溶性激素受体结合在DNA 上时为非活化状 态，只有当受体与配体结合后才表达出转录活性。
❖ NO
NO气体信号通路
鸟苷酸环化酶
cGMP
蛋白质 磷酸化
NO合成酶
靶蛋白
NO
鸟苷酸环化酶
生物效应 平滑肌舒张
通过细胞表面受体介导的信号通路
❖ 离子通道偶联的信号通路 配体式离子通道
❖ G蛋白偶联的信号通路 cAMP信号通路 磷脂酰肌醇信号通路
信号分子与受体结合，引起G 蛋白的α亚基的构象改变
GTP/GDP 交换形式的 开关作用
G 蛋白的α亚基与GTP的 结合形式为活化形式，并 与βγ亚基分离
胞外信号转变为胞内信号
胞内信号分子 （第二信使）
❖ 细胞外信号分子称为“第一信使”
❖ 第一信使与受体结合后，在细胞内最 早产生的信号分子称为“第二信使”
t1 t2 g 2 q 11 14 15 16 12 13
Mechanism
(+) Adenylyl cyclase (+) Ca2+ channel (-) Na+ channel
催化亚基
调节亚基
无活性的PKA是聚合物
活化的PKA使催化亚基分离出来
蛋白激酶A由调节亚基R和催化亚基C组成，当2个cAMP与1个调节亚 基结合，则R与C分离，催化亚基呈活化状态。
通过
PKA / CREB 激活目 标基因 的表达
PKA催化 CREB磷酸化
PKA的催化亚基
磷酸化的CREB与CRE序 列结合，启动基因转录
腺苷酸环化酶
ATP
cAMP
5’-AMP
（腺苷三磷酸） （环腺苷一磷酸） （腺苷一磷酸）
（环腺苷酸）
（腺苷酸）
第二信使DAG和IP3
磷脂酶C 4，5-二磷酸肌醇
二酰基甘油 （DAG)
三磷酸肌醇 (IP3)
G蛋白βγ亚基激活K+ 离子通道
cAMP信号通路
❖ 第二信使cAMP激活蛋白激酶A（PKA）， PKA催化靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化， 呈现生物学效应
❖ 具有酶活性的受体所介导的信号通路
三大类细胞表面的受体
❖ 配体式离子 蛋白偶联的受体是7次跨膜的多肽
7次α螺旋 跨膜的受体
异三聚体 G-蛋白
G 蛋白偶联的受体
N端在细胞外，C端在细胞内 与G蛋白结合的部位
Basic facts about G protein coupled receptors (GPCR)
•PKC becomes active, and phosphorylates a wide range of target proteins
磷脂酰肌醇信号通路
❖ I的P3C激a2活+浓内度质提网高膜；上的钙通道，使细胞质内 ❖ Ca2+和DAG共同活化蛋白激酶C(PKC)，催
化靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化， 呈现生物学效应； ❖ Ca2+与钙调蛋白（CaM）结合, 形成复合物， Ca2+ - CaM复合物再与靶酶结合将其激活。
转录
信号放大效应
外界刺激
受体
细胞信号通路
受体蛋白
细胞外 信号分子
信号转导
细胞内
信号分子 或蛋白质
生物效应
靶蛋白（酶、基
因表达的调控蛋 白、细胞骨架）
改变代谢活动、基因表 达、细胞形态或运动
信号通路的反馈调节
stimulus receptor
feedback may occur at these
磷脂酰肌醇信号通路 二酰基甘油
❖ 磷脂酶C（PLC） 催化细胞膜上的4， 5-二磷酸磷脂酰肌 醇(PIP2)水解为:
1，4，5--三磷酸肌 醇（IP3） 和二酰基甘油 （DAG）
磷脂酶C
磷脂酰肌醇 三磷酸肌醇
•Ca2+ binds to PKC.