大剂量甲氨蝶呤神经毒性的研究进展

ＭＴＸ不良 反 应 的 发 生 与 药 代 动 力 学 有 关［２３］。 对于大部分患者来说，ＨＤＭＴＸ停药后 ４８ｈ，ＭＴＸ 血药浓度应低于 ０２μｍｏｌ／Ｌ。当出现排泄延迟时， ＭＴＸ的不良反应发生率明显提高。ＭＴＸ绝大部分 经肾以原 型 排 出，少 部 分 经 肝 脏 生 物 转 化 后 代 谢。 影响 ＨＤＭＴＸ排泄延迟的因素有：（１）生理因素： 如年龄、肾功能；（２）药物相互作用：如水杨酸类、β 内酰胺类抗生素、磺胺类药物、氨基糖苷类、非甾体 抗炎药、质子 泵 抑 制 剂；（３）代 谢 酶 与 转 运 体：如 亚
甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）为叶酸类抗代谢 药，在多聚谷氨酸合成酶 （ＦＰＧＳ）的作用下转变为 甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐 （ＭＴＸＰＧｓ）。ＭＴＸＰＧｓ作为 ＭＴＸ在细胞内的活性代谢物，可以直接抑制叶酸循 环中酶的活性，从而抑制 ＤＮＡ的从头合成途径，造 成细胞死亡，从而达到抗肿瘤的作用。大剂量甲氨 蝶呤（剂量超过 １ｇ／ｍ２）（ｈｉｇｈｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＨＤ ＭＴＸ）是 治 疗 儿 童 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＬＬ）联 合 化 疗 方 案 的 重 要 组成部分，是 预 防 和 治 疗 髓 外 白 血 病 的 重 要 手 段。 自 １９世纪 ８０年代以来，不同剂量的 ＭＴＸ治疗 ＡＬＬ 被广泛应用于临床，患儿化疗后 ５年无事件生存率 及整体生存期均有明显改善，然而 ＨＤＭＴＸ的不良 反应也不能忽视，随着文献的大量报道，人们越来越 重视 ＨＤＭＴＸ的神经毒性。有些患者的神经毒性 成一过性，而有些患儿的神经毒性严重甚至导致死 亡。下面就 ＨＤＭＴＸ的神经毒性做如下综述。 １ ＭＴＸ神经毒性的可能成因及机制 全身应用常 规剂量的 ＭＴＸ不易透过血脑、血睾屏障，脑脊液中 ＭＴＸ的浓度很低，而增加 ＭＴＸ的剂量可以明显地提 高血液和脑脊液的药物浓度。当每次 ＭＴＸ＞１ｇ／ｍ２ 持续滴注时，脑脊液中浓度可以 ＞１０－７ｍｏｌ／Ｌ［１］，此 浓度可抑制白血病细胞 ＤＮＡ合成，但也使某些患儿 出现神经系统毒性反应。
目前，ＨＤＭＴＸ导致神经毒性的机制仍不清楚。 ＭＴＸ可通过对髓鞘、星 形 胶 质 细 胞 的 直 接 毒 性 作 用，抑制葡萄糖代谢、损伤少突胶质细胞、破坏髓鞘 合成以及破坏血脑屏障，从而产生神经毒性。还可 干扰叶酸、兴奋性氨基酸、腺苷、Ｓ腺苷半胱氨酸、腺 苷和生物蝶呤的代谢途径产生神经毒性。急性毒性 部分由腺苷介导，其可扩张脑血管，改变突触前和突 触后神经递质的释放，并可能减慢神经元的放电速 度。而同型半胱氨酸、Ｓ腺苷甲硫氨酸、Ｓ腺苷同型 半胱氨酸、兴奋性氨基酸和生物蝶呤可能在亚急性 和慢性毒性中起一定作用［１５］。
（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ＰＣ）和 氧 化 磷 脂 酰 肌 醇 （ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ，ＰＩ）具 有 高 浓 度 的 多 不 饱 和 脂 肪酸，容易受到氧化剂的攻击。Ｆ２异构前列烷 （ Ｆ２ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅｓ）是由花生四烯酸的过氧化作用形成 的，花生四烯酸是一种在膜脂中高浓度存在的多不 饱和游离脂肪酸。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 ３／７（ｃａｓｐａｓｅ３／７）可以测定凋亡。有研究显示：通过 测定 ＰＣ、ＰＩ、Ｆ２ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅｓ、ｃａｓｐａｓｅ３／７等标志物发 现，Ｆ２ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅｓ、ｃａｓｐａｓｅ３／７在急性毒性前和 ／或 急性毒性时会逐渐升高，这提示 ＭＴＸ可诱导氧化应 激及细胞凋亡增 加［１６］。 海 马 神 经 细 胞 凋 亡 增 加 和 增殖受抑制可能是 ＭＴＸ相关神经毒性和认知障碍 发生的主要机制 。 ［１７］ 吴利利等 研 ［１８］ 究表明：ＭＴＸ 可以引起海马神经细胞凋亡并使大鼠的记忆能力明 显下降。通过检测海马组织中 ＥＲＳ凋亡途径的标 志蛋白发现 ＭＴＸ可激活海马神经细胞 ＥＲＳ凋亡途 径，提示海马神经细胞 ＥＲＳ凋亡途径可能是甲氨蝶 呤诱导神经细胞凋亡的众多机制之一。 ２ ＭＴＸ神经毒性的临床症状 ＭＴＸ导致的神经毒 性表现有急性、亚急性、慢性 ３种，发生率在 ３％ ～ １０％，并随 ＭＴＸ给药剂量、给药途径和给药频率而 变化 。 ［１９］ ２１ 急性神经毒性 发生于几小时内，轻症者可以 表现为头痛、眩晕、恶心及呕吐等，通常短暂而可逆， 严重症状包括：脑膜炎、神经根炎、视神经炎等，可以 表现为痉挛、弛缓性麻痹和麻木等。这些症状大部 分在停止使用 ＭＴＸ后 ７２ｈ内消失。 ２２ 亚急性神经毒性 通常发生在 ２～１４ｄ，平均 时间为 １０ｄ［２０］，主要表现包括不同程度的头痛、吞 咽困难、截瘫、抽搐、情感障碍等中风样症状 和 ［２１］ 癫 痫发作，甚至出现耐药癫痫［２２］；鞘内注射 ＭＴＸ还可 出现脊髓病，表现为腿痛、感觉异常、截瘫、膀胱功能 障碍。亚急性神经毒性可能很严重，但通常是可逆 的，目前对于亚急性神经毒性的产生机制尚不明确。 ２３ 慢性神经毒性 主要发生于数月甚至数年之 后，主要表现为学习障碍、认知功能障碍、智力减退、 共济失调以 及 白 质 脑 病 ［２３］，严 重 者 会 出 现 瘫 痪、昏 迷甚至死亡 ［２４］。白质 脑 病 是 脑 白 质 的 一 种 结 构 性 改变，主要涉及白质特别是脑室周围，表现为白质改 变、星性细胞增多、轴索损伤和脱髓鞘，其机制可能 与 ＨＤＭＴＸ从中枢神经系统清除受到干扰有关，也 可能与室管膜屏障被破坏，ＭＴＸ进入白质有关。慢 性神经毒性可能导致神经系统功能的永久性损害。
甲 基 四 氢 叶 酸 还 原 酶 （ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＭＴＨＦＲ）［４］、还 原 性 叶 酸 载 体 （ｒｅｄｕｃｅｄ ｆｏｌａｔｅｃａｒｒｉｅｒ，ＲＦＣ）、腺 苷 三 磷 酸 结 合 盒 转 运 蛋 白 （ＡＴＰｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｎｅｒ，ＡＢＣ 转 运 蛋 白）［５７］、谷氨酰水解酶 （ｇａｍｍａｇｌｕｔａｍｙｌｈｙｄｒｏｌａｓｅ， ＧＧＨ）、二 氢 叶 酸 还 原 酶 （ｄｉｈｙｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ， ＤＨＦＲ）、胸 苷 酸 合 成 酶 （ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ， ＴＹＭＳ／ＴＳ）、多 聚 谷 酰 胺 合 成 酶 （ｆｏｌｙｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ＦＰＧＳ）、ＳＬＣＯ１Ｂ１基 因［８１０］。 其 中 研 究 最多的是叶酸代谢途径中相关酶基因多态性与 ＡＬＬ 治疗中出 现 的 毒 副 反 应 的 相 关 性 研 究。 Ｚｈｕ等［１１］ 认为 ＭＴＨＦＲ Ｃ６７７Ｔ与 ＭＴＸ肝毒性的产生有明显 的相关性，但 Ｙａｏ等［１２］却认为 ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔ多态 性可能不是准确检测使用 ＭＴＸ后化疗副作用的重 要指标。对于神经系统毒性，也仅仅是少数文献中 有提及［１３１４］。尽管 ＭＴＸ血清浓度较高者不良反应 较多，但出现严重并发症者的血清 ＭＴＸ浓度并不是 最高的，这可能与个体间多聚谷氨酰合成酶或多聚 谷氨 酰 水 解 酶 存 在 差 异 导 致 ＭＴＸ血 清 浓 度 不 同 所致。
中国小儿血液与肿瘤杂志 ２０１９年 ２月第 ２４卷第 １期 ＪＣｈｉｎａＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１９，Ｖｏｌ２４，Ｎｏ．１
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ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５３２３．２０１９．０１．０１１
·综 述·
大剂量甲氨蝶呤神经毒性的研究进展
蒋琦 刘文君
氧化应激是导致中枢神经系统（ＣＮＳ）损伤的可 能 机 制 之 一。 细 胞 膜 磷 脂，例 如 磷 脂 酰 胆 碱
作者单位：６４６０００泸州，西南医科大学附属医院儿科，儿童血液与肿瘤 ＰＩ研究室 通讯作者：刘文君，Ｅｍａｉｌ：ｌｗｊｌｙｆｙ＠ｑｑ．ｃｏｍ
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பைடு நூலகம்
中国小儿血液与肿瘤杂志 ２０１９年 ２月第 ２４卷第 １期 ＪＣｈｉｎａＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１９，Ｖｏｌ２４，Ｎｏ．１