大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾功能衰

症状。 2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。 2．３ 同一患者使用复方奥硝唑阴道生物黏附膜治疗前后电 子阴道镜检比较：用药前阴道黏膜萎缩变簿阴道及宫颈点状 充血；治疗后阴道黏膜红润光滑，阴道及宫颈充血明显减轻， 出血点消失。 3讨 论
目前，对于成年妇女阴道滴虫、厌氧菌和细菌性阴道炎 的传统治疗，仍以口服或注射抗菌素联合外用阴道栓的方式 来治疗、费用高、疗程长、使用不方便。 复方奥硝唑阴道生物 黏附膜以壳聚糖为主要成膜材料，通过其黏附于阴道黏膜而 缓慢释放药物，局部用于阴道，有良好的吸收效果，药物显酸 性能有效改变阴道 pＨ 值和调整菌群治疗生殖道疾病， 能同 时治疗阴道滴虫、厌氧菌和细菌性阴道炎，有效改善妇女的 生活质量［3］。 壳聚糖是一种无毒的天然高聚物，安全性高，具 有良好的生物相容性、柔韧性、成膜性；壳聚糖除作为药物载 体外，还具有抑菌、止血作用，可促进创伤组织的修复、再生 和愈合。 由于采用阴道局部给药，可有效避免肝脏首过效应 和胃肠道生理关卡效应，减少不良反应。 通过临床研究证明， 复方奥硝唑阴道生物黏附膜可有效治疗成年妇女阴道滴虫 症、厌氧菌和细菌性阴道炎。
药物相互作用有关［2］。 如水杨酸类、磺胺类、苯妥英及氨苯甲 酸等药物与 ＭＴＸ 竞争结合血清蛋白， 合用时可导致 ＭＴＸ 血 药浓度升高；青霉素、哌拉西林可竞争性抑制 ＭＴＸ 从肾小管 分泌，从而导致 ＭＴＸ 清除延迟。 本例患者化疗中未同时使用 上述可疑药物及肾毒性药物， 引起急性肾功能衰竭原因不 明。 本疗程患者加用了大剂量阿糖胞苷化疗，但目前无报道 提示阿糖胞苷可引起 ＭＴＸ 排泄延迟，在 ＨＤＭＴＸ 联合阿糖胞 苷治疗中枢淋巴瘤的随机对照临床研究中， 与 ＨＤＭＴＸ 单药 相比，也未观察到联合治疗组肾毒性增加［3］。
化疗第 ３ 天监测 ４８ ｈ ＭＴＸ 血药浓度 （ＭＴＸ 静脉滴注结 束后 ２４ ｈ）为 ５８．６９ μｍｏｌ/Ｌ，较该时间点安全范围（＜１ μｍｏｌ/Ｌ） 明显升高，急查肌酐 ２３１．６ μｍｏｌ/Ｌ，考虑化疗致急性肾功能衰 竭，并 ＭＴＸ 体内蓄积中毒，抢救治疗如下：①加强水化、继续 碱化利尿：每日液体入量 ４５００ ｍｌ/ｍ２，监测患者每日实际尿量 为 ５４００～６９００ ｍｌ；②加速 ＭＴＸ 及其代谢物清除：每日给予血 液透析＋血液灌流序贯治疗； ③加强细胞内解救：ＣＦ 加量至 ３００ ｍｇ/次，静脉滴注，每 6 h 1 次，共 ６ d，其后依据 ＭＴＸ 浓度 逐渐减量；同时 ＣＦ ０．２ g 加入生理盐水 ５００ ｍｌ 漱口，并吞咽 ３０ ｍｇ， 每 6 h 1 次以保护胃肠道黏膜。 治疗 ２ d 后， 患者血 ＭＴＸ 浓度降至 ３．７０ μｍｏｌ/Ｌ， 但仍明显高于安全范围（＜０．１ μｍｏｌ/Ｌ），复查血常规：白细胞 ４．３×１０９/Ｌ，血红蛋白 ９２ ｇ/Ｌ，血 小板 １９×１０９/Ｌ，血小板迅速下降考虑与血液净化治疗有关，遂 停止血液净化治疗，继续水化碱化治疗及大剂量 ＣＦ 解救。 患 者 ＭＴＸ 浓度其后缓慢下降， 直至化疗后 ２１ d 方降至 ０．１ μｍｏｌ/Ｌ 以下；血肌酐在血液透析后下降，血液透析停止后有 所反弹，其后缓慢下降，至化疗后 １５ d 肾功能恢复正常。 肾外 毒性方面， 化疗后患者出现Ⅳ度中性粒细胞减少伴发热、Ⅳ 度血小板减少，经重组人粒细胞刺激因子升白细胞、抗感染 治疗后，血象恢复、感染控制。 未出现肝功能损害和皮肤黏膜 损害表现。 2讨 论
ＨＤＭＴＸ 化疗后一旦出现急性肾损害， 必然会引起 ＭＴＸ 体内蓄积中毒，从而可能导致肝毒性、皮肤黏膜损害等毒性 增加，严重者可危及生命。 在治疗处理上，首先应尽快降低血 液中 ＭＴＸ 浓度；其次是迅速提高 ＣＦ 解救剂量，以解除 ＭＴＸ 对正常细胞 ＤＮＡ 合成的抑制作用，减少毒性的发生。
ＭＴＸ 血浆蛋白结合率约 ５０％，血液透析、血液滤过的方 法主要清除血液中游离的 ＭＴＸ，而血液灌流（活性炭或树脂 吸附）和血浆置换则可清除与血浆蛋白结合的药物，因此目 前多推荐高通量血液透析联合血液灌注或血浆置换的方法 清除体内高浓度的 ＭＴＸ。 本患者联合血液透析和血液灌流的 方 法 治 疗 ２ d， 血 浆 ＭＴＸ 浓 度 由 ５８．６９ μｍｏｌ/Ｌ 降 至 ３．７０ μｍｏｌ/Ｌ，效果显著。研究显示，清除疗效在 ＭＴＸ 尚未广泛分布 于各组织器官中时最好［4］，因此血液净化治疗应尽早开始，持 续约 ４～５ d 为宜。 羧肽酶 Ｇ（ＣＰＤＧ２）属肽链端解酶，它可将 ＭＴＸ 水解为无活性代谢产物 ＤＡＭＰＡ， 从而迅速减低细胞外 ＭＴＸ 浓度。 在 Ｂｕｃｈｅｎ 等［5］研究中，８２ 例因 ＨＤＭＴＸ 导致的肾 衰竭患者，在开始 ＭＴＸ 治疗后平均 ５２ ｈ（２５～１７８ ｈ）静脉应用 ＣＰＤＧ２，结果显示血浆 ＭＴＸ 浓度平均下降 ９７％（７３%～９９％）。
参考文献 ［１］ 唐倩，袁拥华，谢庆娟． 生物黏附传递系统进展概况． 现代医药
卫生，２００７，２３（２３）：３５３１－３５３３． ［2］ 邹阳，黄华． 制霉菌素口腔粘附片的研制及粘附性考察． 中国
药房，２００６，１７（１１）：８１５－８１７． ［3］ 刘宏伟，蔡压西，毕世墚，等.奥硝唑栓治疗滴虫性阴道炎的双
作为 ＭＴＸ 的解毒药物，ＣＦ 主要通过与 ＭＴＸ 竞争性结合 叶酸载体进入细胞，因此当体内 ＭＴＸ 浓度明显升高时，需尽 快相应提高 ＣＦ 的解救剂量。 本例患者虽然体内 ＭＴＸ 浓度最 高时超过安全浓度 １００ 倍，药物蓄积时间持续达 ２１ d，但肾 外毒性小，未发生肝毒性和口腔、胃肠道黏膜损害（骨髓抑制 考虑与大剂量阿糖胞苷有关），考虑与迅速增加了 ＣＦ 解救剂 量（最高达 １２００ ｍｇ/ｄ），解除了 ＭＴＸ 对正常细胞的进一步损 害有关。
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严重全身感染患者；③妊娠及对硝基咪唑类和喹诺酮类药物 过敏史者；④消化性溃疡、消化道出血、溃疡性结肠炎等患 者。 将 １０６ 例患者随机分为治疗组和对照组各 ５３ 例，2 组间 年龄、病程及病情比较，差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５），具有 可比性。 1.2 治疗方法：治疗组：复方奥硝唑生物黏附膜（兰州大学第 二医院制剂室自制。 批号：２００９１２０１，２００９１２０３）每次 １ 张，每 日早晚温水清洗外阴后阴道给药，2 次/d，疗程 ７ d。 对照组使 用双唑泰栓（主要成分为甲硝唑、克霉唑、醋酸氯已定等，上 海医工院医药 股份有限公司 。 批号：２０１００３１１，２０１００３２１， ２０１００４２２），剂量及用法同治疗组。 治疗期间避免性生活。 1.3 疗效评定：痊愈：原有泡沫状或脓性分泌物消失，无外阴 瘙痒、尿频、尿痛等症状，外阴、阴道无充血，显微镜检滴虫转 阴。 显效：白带较治疗前明显减少，外阴瘙痒、尿频、尿痛等症 状明显好转，外阴无充血，分泌物明显减少，显微镜检滴虫明 显减少，无活力。 有效：白带较治疗前稍减少，外阴瘙痒、尿频 及尿痛症状略减轻，妇检外阴无充血，阴道充血，镜检滴虫数 略减少，活力弱。 无效：临床症状和体征无改善，滴虫数无改 变。 1.4 统计学处理：采用 ＳＰＳＳ １３．０ 软件统计分析，计量资料采 用 ｔ 检验，计数资料采用 χ２ 检验。 以 Ｐ＜０．０５ 为差异有统计学 意义。 2结 果 2．１ 2 组疗效比较：治疗组：治愈 ４０ 例（７6％），显效 １２ 例 （２3％），有效 １ 例（2％）。 对照组：治愈 ３３ 例（６2％），显效 １５ 例（２８％），有效 ４ 例（8％），无效 １ 例（2％）。 治疗组疗效明显 优于对照组（Ｐ＜０．０５）。 2．２ 不良反应：治疗组有 ３ 例（占 6％）出现轻微恶心、头晕症 状，能接受，没有进行对症处理。 对照组有 ５ 例（９％）出现上述
盲随机对照多中心临床试验. 中国临床药理学杂志，２００８，24 （3）：１９５-１９７.
（收稿日期：2011-06-20）
大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾功能衰竭 及甲氨蝶呤蓄积一例并文献复习
赵莹王巍林奔伍婧
甲氨蝶呤（ＭＴＸ）是常用的抗代谢类药物，通过抑制二氢 叶酸还原酶，使叶酸代谢受阻，从而影响 ＤＮＡ 合成，导致细 胞凋亡。 大剂量 ＭＴＸ（ＨＤＭＴＸ）指用药剂量超过 １．０ g/ｍ２，临 上广泛应用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨肉瘤等疾 病的治疗。 ＭＴＸ 常见的不良反应包括皮肤黏膜损害、肝功能 损害及轻度的骨髓抑制，肾功能衰竭少见。 现报告我科 １ 例 应用 ＨＤＭＴＸ 化疗导致急性肾功能衰竭及 ＭＴＸ 蓄积中毒的 治疗经过，并复习相关文献，探讨相关危险因素及治疗措施。
万方数据
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内降至安全范围（＜０．１ μｍｏｌ/Ｌ）。 治疗后患者神志转清，左上 肢肌力由 1 级恢复至 3 级，下肢由 1 级恢复至 4－级，可在搀 扶下行走； 复查头颅 ＣＴ 示右额顶叶肿物由 ４ ｃｍ×５ ｃｍ 缩小 至 ２ ｃｍ×１．８ ｃｍ 大小，疗效评价部分缓解（ＰＲ），此次为进一步 治疗收入。 既往身体健康，否认慢性肾病史。 入院查体：体温 ３６ ℃，脉搏 ７８ 次/min，呼吸 １６ 次/min，血压 １３０/８５ ｍｍ Ｈｇ（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清楚，右侧颞顶骨部分缺如，浅表淋 巴结不大。 心肺听诊无异常，口角略向右歪斜，左上肢肌力 3 级，左下肢肌力 4－级，左侧巴彬斯基征阳性。
入院后实验室检查：白细胞 ７．２×１０９/Ｌ，血红蛋白 １０１ ｇ/Ｌ， 血小板 １６３×１０９/Ｌ，血清肌酐 ３７．８ μｍｏｌ/Ｌ，心、肝、肾功能及电 解质正常，无化疗禁忌证，考虑患者一般情况好转，为进一步 提高疗效，于 ２０１０ 年 ２ 月 2１ 日予大剂量 ＭＴＸ＋Ａｒａ－ｃ 方案化 疗。 具体方案：ＭＴＸ ３．５ ｇ/ｍ２ 第 1 天应用（总量 ５．０ ｇ 持续 ２４ ｈ，其中 ０．５ ｇ 在 ３０ ｍｉｎ 内滴完），Ａｒａ－ｃ １．５ ｇ/ｍ２（总量 ２．０ ｇ） 每 12 h 1 次，第 2、3 天应用。 水化、碱化、亚叶酸钙（ＣＦ）解救 方案与前 ３ 个疗程化疗相同：监测尿 pＨ 值，pＨ＜７ 时 ＮａＨＣＯ３ 加量；ＭＴＸ 结束后 １２ ｈ 开始 ＣＦ 解救，首次 ３０ ｍｇ/ｍ２，然后 １５ ｍｇ/ｍ２，静脉滴注，共 ７ 次；监测用药 ２４、４８、７２ ｈ ＭＴＸ 浓度。