大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法
抗贫血药
抗贫血药药品名称通用名:叶酸片商品名称：斯利安英文名:Fo lic Aci d Ta blet s汉语拼音:Sil i'an主要成分：叶酸。
分子式：C19H19N7O6分子量：441.4药品信息【性状】本品为黄色或橙黄色片。
【药理作用】叶酸是一种水溶性B族维生素，为人体细胞生长和繁殖的必须物质。
本品经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸，后者与多种一碳单位（包括CH3、C H2、CH0等）结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。
【药代动力学】口服后主要以还原型式在空肠近端吸收，5～20分钟即出现于血中，一小时后达高峰，其t1/2约为0.7小时。
贫血患者吸收速度较正常人快。
叶酸由门静脉进入肝脏，以N5-甲基四氢叶酸的形式储存于肝脏中和分布到其他组织器官，在肝脏中储存量约为全身总量的1/3～1/2。
治疗量的叶酸约90%自尿中排泄，大剂量注射后2小时，即有20%～30%出现于尿中。
【适应证】主要作用：1、预防胎儿神经管畸形（无脑畸形、脊柱裂），有效率达85％。
2、预防胎儿唇腭裂，有效率50％。
3、预防胎儿先心病、其他体表畸形等出生缺陷。
4、预防孕妇、乳母及胎儿贫血。
5、促进胎儿神经系统发育。
6、降低婴儿死亡率。
7、减低妊娠反应。
其他作用：1、可以预防冠心病等慢性心血管病。
2、可预防老年痴呆和其他癌症，降低发生率。
3、减少和预防妇女乳腺癌和宫颈癌的发生几率。
4、预防和治疗药物引起的巨幼红细胞贫血。
【用法用量】不同的适应症，用法不同，1、用于预防出生缺陷和妊娠期、哺乳期妇女贫血和预防给药时；建议从结婚开始服用到哺乳期结束（孩子出生后六个月），每日一片斯利安片（0.4mg），曾有过神经管畸形儿生育史和怀疑有叶酸缺乏的妇女，每日两片斯利安片（0.8m g）。
2、每天服用量不宜超过1毫克。
3、斯利安片的其他适应范围服用时根据病情需要遵医嘱。
【不良反应】长期服用本品未见明显不良反应。
亚叶酸钙应用于大剂量甲氨蝶呤化疗性口腔溃疡的护理效果观察
亚叶酸钙应用于大剂量甲氨蝶呤化疗性口腔溃疡的护理效果观察作者：毕婷婷来源：《健康周刊》2018年第05期【摘要】甲氨蝶呤为临床上一种较为常用的化疗药物，使用大剂量甲氨蝶呤化疗的副毒作用较大，口腔溃疡就是其中之一。
口腔溃疡可发于口腔黏膜的各个位置，会影响患者说话与进食，进而影响其生活质量，应积极进行预防与治疗。
亚叶酸钙是临床上用于防治化疗性口腔溃疡的常用药物，进入细胞后可转化成四氢叶酸，有助于保护快速繁衍的黏膜细胞不受化疗药物的毒性侵袭。
治疗期间，配合口腔护理等措施，可进一步提升临床疗效，改善患者的生活质量。
【关键词】亚叶酸钙甲氨蝶呤化疗性口腔溃疡护理甲氨蝶呤是叶酸类抗代谢的药物，常用于治疗急性白血病、绒毛膜癌、恶性淋巴瘤等病症[1]。
大剂量甲氨蝶呤的治疗效果显著，但其副毒作用较大，常会出现消化道反应及皮肤黏膜损伤等并发症，其中以口腔黏膜损伤居多，可进一步形成口腔溃疡。
口腔溃疡是一种局部反应，患者的口腔唾液酸碱度偏低，易导致细菌感染，口腔自洁作用降低，口腔内环境破坏，则会出现口臭、疼痛等症状[2]。
口腔溃疡的发病因素与抵抗力下降、遗传、内分泌失调等相关，也与不合理饮食、吸烟喝酒等因素有关，主要发病部位为舌尖、唇部，溃疡后可出现烧灼感，受味觉刺激后可产生疼痛感，会影响患者说话与进食，严重的溃疡面会成为全身感染的原发灶，进而诱发败血症，甚至会威胁患者的生命安全[3]。
因此，采取有效措施预防化疗性口腔溃疡非常重要也极有必要。
亚叶酸钙是预防性治疗口腔溃疡的常用药物，结合口腔护理等措施，能显著降低化疗性口腔溃疡的发生率，提高患者的治疗效果。
现将我科收治一例大剂量甲氨蝶呤化疗性口腔溃疡患者的病情及护理过程进行如下总结汇报。
1 病例介绍患者张俊华，男，52岁。
因“头晕伴视物模糊20余天。
”入院。
20余天前无明显诱因出现头晕，伴视物模糊，遂就诊于我院神经内科。
MR：双侧基底节及丘脑、三脑室底部异常信号，考虑淋巴瘤，多发性脑梗塞。
可谱诺(亚叶酸钙注射液)
可谱诺(亚叶酸钙注射液)【药品名称】商品名称：可谱诺通用名称：亚叶酸钙注射液英文名称：Calcium Folinate Injection【成份】本品主要成份及其化学名称为：亚叶酸钙。
化学名称为：5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶酰-L-单谷氨酸钙盐。
【适应症】主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。
本品临床常用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。
当口服叶酸疗效不佳时，也用于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，但对维生素B12缺乏性贫血并不适用。
近年应用亚叶酸钙作为结肠、直肠癌的辅助治疗，与氟尿嘧啶联合应用，可延长存活期。
【用法用量】规定的剂量和给药时间均应严格遵守，不得随意改变。
补加剂量或停药必须经负责医师同意。
肌内注射作为甲氨蝶呤的“解救”疗法，本品剂量最好根据血药浓度测定。
一般采用剂量按体表面积为9～15mg/m2,每6～8小时一次，持续2日，直至甲氨蝶呤血清浓度在5×10－8mol/L以下。
作为乙胺嘧啶或甲氧苄啶等的解毒剂，每次剂量肌注9～15mg，视中毒情况而定。
用于贫血，每日肌注1mg。
静脉注射作为结肠-直肠癌的辅助治疗，与氟尿嘧啶联合应用；本品静脉注射200mg/m2，注射时间不少于3分钟，接着用氟尿嘧啶3【不良反应】很少见，偶见皮疹。
寻麻疹或哮喘等过敏反应。
【禁忌】恶性贫血或维生素B12缺乏所引起的巨幼红细胞性贫血。
【注意事项】（1）当患者有下列情况者，本品应谨慎用于甲氨蝶呤的“解救”治疗：酸性尿（pH 【药物相互作用】本品较大剂量与巴比妥、扑米酮或苯妥英钠同用，可影响抗癫癎作用。
【药理作用】本品是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式（参见“叶酸”）。
甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂的作用是与二氢叶酸还原酶结合而阻断叶酸向四氢叶酸盐转化。
本品可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，有利于胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白质合成。
超高浓度甲氨蝶呤中毒抢救成功1例并文献复习
㊃病例报告㊃通信作者:叶中绿,E m a i l :L Z Y 8151@126.c o m超高浓度甲氨蝶呤中毒抢救成功1例并文献复习袁宇婷1,田 川2,刘丽丽2,叶中绿2(1.广东医科大学,广东湛江5240002.广东医科大学附属医院儿童医学中心,广东湛江524000) 摘 要:患儿因确诊急性淋巴细胞白血病(B 系高危)5月余,为进行巩固阶段化疗再次住院㊂按照治疗方案给予大剂量甲氨蝶呤(H D M T X )5g /m 2化疗,解救药物亚叶酸钙剂量按照首剂甲氨蝶呤起第43小时(即满42小时)进行解救,亚叶酸钙每次用量为15m g /m 2,48小时甲氨蝶呤血药浓度:32μm o l /L ㊂考虑甲氨蝶呤中毒,暂停所有化疗,按照甲氨蝶呤(M T X )中毒方案予大剂量亚叶酸钙解救,并加强补液水化㊁碱化,强迫利尿等处理,72小时甲氨蝶呤血药浓度16.9μm o l /L ;继续予大剂量亚叶酸钙㊁水化㊁碱化㊂患儿腹痛无改善,第82小时起行连续性肾脏替代治疗(C R R T )㊂96小时甲氨蝶呤血药浓度仍达到7.2μm o l /L ,考虑C R R T 效果不佳,故于M T X 后124小时开始行血浆置换,血浆置换后继续行C R R T ㊂第120小时,甲氨蝶呤血药浓度下降到3.8μm o l /L ㊂中毒第7天即148小时,为加快解毒再次行血浆置换㊂第192小时甲氨蝶呤血药浓度下降到0.52μm o l /L ㊂关键词:甲氨蝶呤;血药浓度;肾脏替代治疗;血浆置换中图分类号:R 979.12 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)11-1026-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.11.014Ac a s e o f s u c c e s s f u l r e s c u e o f u l t r a -h i g h c o n c e n t r a t i o nm e t h o t r e x a t e p o i s o n i n g an d l i t e r a t u r e r e v i e w Y u a nY u t i n g 1,T i a nC h u a n 2,L i uL i l i 2,Y eZ h o n gl u 21.G u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,Z h a n j i a n g 524000,C h i n a ;2.C h i l d r e n 'sM e d i c a lC e n t e r ,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f G u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,Z h a n j i a n g 524000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y eZ h o n gl u ,E m a i l :L Z Y 8151@126.c o m A B S T R A C T :T h e p a t i e n tw a sd i a g n o s e d w i t ha c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a (B -l i n eh i g h -r i s k )f o r m o r et h a n5m o n t h s ,a n dw a sh o s p i t a l i z e da g a i n f o r c o n s o l i d a t i o n c h e m o t h e r a p y .A c c o r d i n g to t h e t r e a t m e n t p l a n ,t h e p a t i e n tw a s t r e a t e dw i t hh i g h -d o s em e t h o t r e x a t e (H D M T X )5g /m 2f o r c h e m o t h e r a p y ,a n d t h e r e s c u ed r u g -c a l c i u mf o l i n a t e ,w a s u s e da c c o r d i n g t o t h e f i r s t d o s e o fM T Xa t 43h (t h a t i s ,f u l l 42h ).T h ed o s a g eo f c a l c i u mf o l i n a t ew a s15m g /m 2,a n d p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fM T Xa t 48h w a s32μm o l /L .C o n s i d e r i n g t h e M T X p o i s o n i n g ,t h ec h e m o t h e r a p y wa s s u s p e n d e da n d t h e p a t i e n tw a s r e s c u e dw i t h l a r g ed o s eo f c a l c i u mf o l i n a t ea c c o r d i n g t o M T X p o i s o n i n g r e gi m e n ,a n d t h et r e a t m e n t o ff l u i d r e h y d r a t i o n ,a l k a l i z a t i o n a n d f o r c e d d i u r e s i s w a s s t r e n gt h e n e d .A t72h ,M T X p l a s m a c o n c e n t r a t i o nw a s 16.9μm o l /L .T h e l a r g e -d o s e c a l c i u mf o l i n a t ew a s c o n t i n u o u s l yg i v e n t o t h e p a t i e n t ,t h e nh y d r a t i o n a n da l k a l i z a t i o ns t i l l w e n to n .T h ec h i l d 'sa b d o m i n a l p a i ns h o w e d n os i gn so fr e m i s s i o n ,a n dc o n t i n u o u sr e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y (C R R T )w a s c o n d u c t e d f r o mt h e 82n dh o u r .T h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fM T Xs t i l l r e a c h e d 7.2μm o l /La t96h .C o n s i d e r i n g t h e p o o re f f i c a c y o fC R R T ,p l a s m ae x c h a n g ew a sc a r r i e do u ta t124ha f t e r M T X ,f o l l o w e db y C R R T.A t 120h ,t h eM T X p l a s m a c o n c e n t r a t i o nd r o p p e d t o 3.8μm o l /L .O n t h e 7t hd a y (148h )o f t h e p o i s o n i n g ,p l a s m a e x c h a n g ew a s c a r r i e do u t a g a i nt oa c c e l e r a t e t h ed e t o x i f i c a t i o n .T h e p l a s m ac o n c e n t r a t i o no fM T X d r o p pe d t o 0.52μm o l /La t 192h .K E Y W O R D S :m e t h o t r e x a t e ;p l a s m a c o n c e n t r a t i o n ;r e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y (R R T );p l a s m a e x c h a n ge 甲氨蝶呤(MT X )是急性淋巴细胞白血病(A L L )和许多其他恶性肿瘤治疗药物的重要组成部分㊂患有白血病的儿童经常使用大剂量或超大剂量甲氨蝶呤(MT X )化学疗法使血液中的血药浓度显着升高,从而可以穿透血脑屏障,除有利于外周及骨髓中肿瘤细胞的杀灭,更重要的是还可以起到防治中枢系统白血病的作用,以改善预后㊂但使用大剂量MT X 时须严格监测血液浓度,在正常的细胞遭到致命损害前,及时给予甲酰四氢叶酸(C F )解救㊂否则可能会引起致死性化疗毒性㊂我中心曾诊治超高MT X血药浓度中毒并经连续肾脏替代治疗(C R R T )㊁血浆置换等抢救成功的患者1例,现报道如下㊂1 病例资料患儿4岁,男性,因确诊急性淋巴细胞白血病(B系高危)5月余,按照华南地区儿童急性淋巴细胞白血病治疗协作组方案(S C C L G -A L L -2016),为进行巩固阶段化疗于2019-05-14再次住院㊂经完善相关检查,确认患儿符合继续化疗的临床条件,化疗前按㊃6201㊃‘临床荟萃“ 2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s ,N o v e m b e r 20,2020,V o l 35,N o .11Copyright ©博看网. All Rights Reserved.要求予足量水化㊁碱化,总液体超过到3000m l/m2; 5%碳酸氢钠达115m l/m2,并按照治疗方案给予H R-b l o c k1:地塞米松(D X M)20m g/(m2㊃d),d1-5;长春新碱(V C R)1.5m g/m2(ɤ2m g/次)d1,d6;大剂量甲氨蝶呤(H D MT X)5g/m2d1;环磷酰胺(C T X)200m g/m2q12hˑ5,d2-4,阿糖胞苷(A r a-C)2g/m2q12hˑ2d5;培门冬(P E G-A s p)2500U/ m2(ɤ3750U)d6㊂化疗期间同时涉及的其余药物包括:头孢哌酮他唑巴坦㊁威凡㊁洛赛克;化疗开始后,患儿诉腹痛,呈阵发性,家属抚摸肚子可缓解,但仍间断诉有腹痛,考虑化疗引起的胃肠黏膜损伤,故予洛赛克护胃㊂其中H D MT X5g/m2,起30㊁48㊁72小时常规测MT X血药浓度;亚叶酸钙剂量按照首剂MT X起第43小时(即满42小时)进行解救,亚叶酸钙每次用量为15m g/m2㊂患儿MT X治疗48小时后开始腹痛呈进行性加重,不能缓解;不伴呕吐,有大便,查体全腹压痛,无反跳痛及包块,肠鸣音弱㊂腹部胃肠道彩色超声未见明显异常;血㊁尿淀粉酶正常㊂48小时MT X血药浓度:32μm o l/L㊂考虑MT X中毒,暂停所有化疗,按照MT X中毒方案予大剂量亚叶酸钙解救,并加强补液㊁碱化,强迫利尿等处理,但患儿腹痛症状改善不明显;72小时MT X血药浓度16.9μm o l/L㊂继续予大剂量亚叶酸钙㊁水化㊁碱化㊂患儿腹痛无改善,提示单独使用亚叶酸钙无法快速解除MT X中毒㊂故于第82小时起行C R R T,并继续监测病情变化㊂96小时MT X血药浓度仍达到7.2μm o l/L,考虑C R R T效果不佳,为加快MT X的清除,故于MT X后124小时开始行血浆置换,血浆置换后继续行C R R T㊂第120小时,MT X 血药浓度下降到3.8μm o l/L㊂MT X后144小时查B型尿钠肽(B N P)为10224p g/m l,予米力农强心,继续行C R R T,过程顺利㊂中毒第7天即148小时,为加快解毒再次行血浆置换㊂第168小时MT X血药浓度下降到1.11μm o l/L,第192小时MT X血药浓度下降到0.52μm o l/L,患儿生命体征稳定后撤机,停止C R R T,患儿病情持续保持稳定㊂因MT X 血药浓度尚未下降到正常值,继续静脉予水化㊁碱化㊁亚叶酸钙,最终于3天后血药浓度水平下降到0.18μm o l/L,解救成功㊂2讨论患儿MT X前予足量水化㊁碱化,MT X后继续足量水化㊁碱化㊁亚叶酸钙解救,治疗规范,整过程严格监测尿量,医嘱执行过程亦无差错㊂但48小时MT X血药浓度为32μm o l/L,提示超高浓度MT X 中毒(H D MT X化疗后正常的血药浓度:C24<10μm o l/L;C48<1μm o l/L;C72<0.1μm o l/L),经加大水化㊁碱化,加大亚叶酸钙用量后,96小时MT X 浓度为7.2μm o l/L,经持续C R R T㊁血浆置换后患儿MT X浓度逐渐将至正常,未出现新的MT X相关中毒症状㊂目前单独使用高剂量亚叶酸钙治疗严重MT X中毒的资料较少,有资料指出,单独使用大剂量亚叶酸钙结合水化和碱化虽然最终也可治愈MT X中毒,但近期发病率高(骨髓抑制,粘膜炎等)[1]㊂研究表明单独使用亚叶酸并不是最佳选择㊂表1H D M T X浓度变化及处理措施时间(h)浓度(μm o l/L)处理措施7216.9亚叶酸钙314m g㊁水化㊁碱化967.2C R R T1203.8C R R T㊁血浆置换1441.78C R R T㊁148h血浆置换1681.11C R R T1920.52撤机2160.39亚叶酸钙q6h,水化㊁碱化2400.31同上2640.18停上述治疗本例患儿化疗前生化未提示肾功能不全,各项检查也提示重要器官功能良好,骨髓处于缓解状态,化疗前及化疗期间水化碱化充足㊁无腹水或胸腔积液等第三空间液体㊁亚叶酸钙用量足够㊂患儿出现中毒原因不是很明确,患儿本次化疗期间涉及的药物:威凡(伏立康唑)㊁头孢哌酮他唑巴坦(β-内酰胺类)㊁洛赛克(质子泵抑制剂)㊂通过查找相关文献,高达90%的MT X在尿液中排出,不到10%通过胆汁排泄,β-内酰胺类抗生素与MT X在肾脏有相同的转运途径,都可以通过肾基底外侧膜有机阴离子转运蛋白O A T(包括O A T1和O A T3)排泄,理论上β-内酰胺类抗生素可竞争性的结合转运蛋白,从而阻碍MT X的分泌,但MT X主要通过O A T3进行转运,β-内酰胺类抗生素对MT X转运的影响取决于其与O A T3的亲和力程度,需要进一步研究来确定这种相互作用的程度[2]㊂郭继红等[3]通过收集医院的33例使用H D MT X化疗的病历资料,对数据进行多元线性回归分析,发现MT X的血药浓度与同时使用的糖皮质激素之间存在明显正相关性(P<0.05),与β内酰胺类抗生素存在正相关性(P=0.0956)㊂对于伏立康唑,是否会对MT X的排泄造成干扰,有文献指出,伏立康唑与MT X二者之间的药代动力学相互作用被认为是不可能的,因为伏立康唑被肝细胞色素P450代谢,随后被清除进入胆汁,而MT X主㊃7201㊃‘临床荟萃“2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2020,V o l35,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.要经肾脏消除[4]㊂此外,关于在H D MT X治疗中使用质子泵抑制剂引起MT X浓度升高甚至MT X中毒已见报道,邹羽真等[5]报道1例36岁女患者,第一次化疗中MT X用药过程顺利,第二次化疗使用MT X时出现上腹疼痛,查大便潜血(+),考虑胃黏膜受损,给予奥美拉唑,次日患者出现血肌酐水平上升,第3天发现MT X血药浓度为17.64μm o l/L,经亚叶酸钙解救治疗后,MT X浓度迅速下降㊂相关资料指出,质子泵抑制剂可能通过抑制H+/K+-A T P 酶泵,从而导致MT X清除障碍(H+/K+-A T P酶泵通过将氢离子分泌到肾小管中并吸收钾离子,而MT X与氢离子同时排出,奥美拉唑可以抑制肾脏清除氢离子从而阻断MT X的肾小管分泌)[6-7]㊂综合以上资料,本患儿出现MT X中毒不除外是所使用的头孢哌酮他唑巴坦㊁地塞米松㊁洛赛克综合作用的结果㊂患儿解救成功后,再完善了与MT X代谢相关的基因检查:结果未见相关基因有异常表达,提示患儿中毒可能与体质无关㊂目前药物方面有效治疗MT X中毒的药物主要是羧肽酶G2(C P D G2),C P D G2可使MT X转换化为无毒性的代谢产物4-脱氧-4-氨基N10-甲基蝶酸( D AM P A)和谷氨酸[8],现在被美国食品和药物管理局批准为治疗急性肾损伤导致MT X清除延迟的MT X中毒的拯救剂[9],但由于价格昂贵㊁处于实验阶段,属于特殊用药㊂血液净化是把患者的血液引至体外,并通过净化器去除其中一些致病物质,净化血液以达到治疗疾病的目的㊂其主要原理是:弥散㊁对流㊁吸附㊂弥散是指溶质以浓度差为驱动力通过半透膜;对流是指溶质在跨膜压力差的作用下,溶质及溶剂一起通过半透膜;吸附是通过提供特定的吸附剂(如活性炭或树脂等),当有害物质经过吸附膜时被吸附,从而达到清除有害物质的目的㊂血液净化的方式有多种,根据原理不同,为血液滤过(H F)㊁血液灌流(H P)㊁血液透析(H D)㊁透析滤过(H D F)㊁血浆置换(P E)㊁免疫吸附(I A)等;根据治疗时间,可分为间隙性㊁持续性和延长性的血液净化㊂普通血液透析适用于清除低蛋白结合率㊁水溶性㊁分布容积小的小分子物质和部分中分子物质(相对分子质量约500~1200)㊂血液滤过㊁高流量透析㊁透析滤过适用于清除相对分子质量0~5000的小㊁中分子物质㊂血液灌流适用于相对分子质量在100~40000的水溶性及脂溶性物质,许多情况显示,采用血液灌流进行有害物质清除在清除率方面优于血液透析㊁腹膜透析等,但对于水溶性低㊁小分子物质还是倾向于选择血液透析,且随着高流量透析膜的出现,高流量透析膜的清除作用与血液灌流相当,因此血液灌流的优势也随之减弱㊂血浆置换㊁免疫吸附适用于清除相对分子质量大于10000的大分子物质㊂C R R T是指所有每天24小时或接近24小时的缓慢㊁连续㊁清除水分和溶质的治疗方法的总称,包括:缓慢连续超滤(S C U F)㊁连续静脉血液滤过(C V V H)㊁连续静脉血液透析(C V V H D)㊁连续高通量透析(C H F D)㊁连续静脉血液透析滤过(C V V H D F)㊁血浆滤过吸附(C P F A)等㊂通过查阅相关文献,目前采取血液净化方式降低MT X血药浓度的相关报道大多为个案,最有效的治疗手段尚未达成一致㊂腹膜透析降低血浆MT X 浓度作用最小,A h m a d等[10]记录了使用H D MT X 治疗骨肉瘤的47岁患者1例,治疗期间出现了急性肾功能衰竭,给予连续7天的腹膜透析,但MT X血液浓度并未发生明显改变,原因包括在生理p H下MT X的高度电离和低脂质溶解性,以及MT X与血浆蛋白结合的百分比为50%㊂W i d e m a n n等[11]使用M E D L I N E和C a n c e r L i t数据库(1980-2002年)对文献进行了回顾,该研究统计了49例MT X中毒引起肾功能障碍的患者基于透析的MT X清除方法的效果,其中最多见被使用的方法是血液透析(49例中有10例)㊁高通量血液透析(49例中有9例)和活性炭血液滤过(49例中有7例),16例患者采用多种联合方式治疗㊂高通量血液透析在最短的时间(中位时间4小时)内使血浆MT X浓度下降最多(中位下降百分比为76%)㊂然而,仅有3例患者在1次透析治疗中使用单一方法实现MT X血药浓度下降大于90%㊂MT X是一个分子量为454d的小分子物质,与蛋白质结合的比例约为50%,具有非常大的体积分布(0.4~0.8l/k g的溶质分布体积),与组织结合率高,血清浓度容易反弹,故连续的血液净化技术通常更容易实现,并可能阻止反弹重新分配㊂亦有文章指出,分子量较小,溶质分布体积ɤ0.7l/k g和蛋白质结合率<80%更适合采取H D和C R R T的方式[12-13]㊂在一次MT X中毒治疗中,V i l a y等[14]比较了连续静脉血液透析(C V V H D),单次通过白蛋白透析(S P A D),连续静脉血液透析滤过(C V VH D F)对血内MT X的清除效率,指出采用C V V H D F模式实现了体外疗法中最高的清除率,病人的临床状况稳步改善㊂另外再有一个案例,报道了1例79岁的男性因中枢神经系统淋巴瘤接受了静脉内MT X治疗, 34小时后MT X浓度为59.05μm o l/L,并且在34小时内血清肌酐从1.09m g/d l增加到2.24m g/d l,给㊃8201㊃‘临床荟萃“2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2020,V o l35,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.予大量利尿㊁碱化㊁亚叶酸钙和C P D G2治疗后, MT X浓度下降,但出现反弹,考虑到大量MT X在细胞内储存,决定采取C R R T的血液净化方式,他们采取了C V V H模式,后因持续的肾衰竭改用C V V H D 模式,MT X浓度逐渐下降至正常没出现反弹[15]㊂对于血浆置换,有相关外国文献指出,血浆交换并无法有效治疗MT X中毒,因为MT X的血清分布体积很大[16];余莉华等[17]在1例报道亦指出血浆置换适用于与血浆蛋白结合率高的药物,而MT X蛋白结合率较低,不宜选用㊂但C e c y n等[18]的一个治疗MT X 中毒的案例中,观察到在每天血浆置换过程中,血清MT X水平逐渐降低,且在最初MT X血药浓度最高时,其清除效率最大,但随着药物血清水平的降低,其效率逐渐降低,并且停止血浆置换后未观察到血药浓度的反弹,与顾敏等[19]的观察结果一致㊂以上研究结果表明,解救MT X中毒的最佳治疗措施尚无定论,但根据MT X的分子特点,C R R T值得借鉴,具体哪一种模式才是最佳,目前相关文献尚未给出一个统一的答案㊂是否应该联合其他血液净化方式,也许应该根据临床实际情况综合考虑㊂本次案例处理措施为:①持续性肾脏替代治疗;②血浆置换;③大剂量亚叶酸钙;④大量水化;⑤碱化;⑥预防其他器官功能损害㊂积极心态及持之以恒的努力是也是成功的关健㊂本文案例的成功经验,为C R R T联合血浆置换等方式抢救严重MT X 中毒提供了借鉴经验㊂参考文献:[1] F l o m b a u m C D,M e y e r s P A.H i g h-d o s el e u c o v o r i n a s s o l et h e r a p y f o rm e t h o t r e x a t et o x i c i t y[J].JC l i n O n c o l,1999.17(5):1589-1594.[2] T r a nH X,H e r r i n g t o nJ D.E f f e c to fc e f t r i a x o n ea n dc e f e p i m eo nh i g h-d o s em e t h o t r e x a t e c l e a r a n c e[J].JO n c o l P h a r mP r a c t, 2016,22(6):801-805.[3]郭继红,李忠东.血液系统肿瘤患者病理生理因素对甲氨蝶呤消除相血药浓度的影响[J].中国医院用药评价与分析,2011, 11(6):543-544.[4]v a nH a s s e l tJ G,v a nE i j k e l e n b u r g N K,H u i t e m a A D,e ta l.S e v e r e s k i n t o x i c i t y i n p e d i a t r i c o n c o l o g yp a t i e n t s t r e a t e dw i t hv o r i c o n a z o l ea n d c o n c o m i t a n t m e t h o t r e x a t e[J].A n t i m i c r o bA g e n t sC h e m o t h e r,2013,57(6):2878-2881.[5]邹羽真,冯雷.联用奥美拉唑致甲氨蝶呤中毒[J].药物不良反应杂志,2016,18(4):305-307.[6] B e z a b e hS,M a c k e y A C,K l u e t zP,e t a l.A c c u m u l a t i n g e v i d e n c ef o r ad r u g-d r ug i n t e r a c t i o nb e t w e e n m e th o t r e x a t ea n d p r o t o np u m p i n h i b i t o r s[J].O n c o l o g i s t,2012,17(4):550-554.[7] B e o r l e g u iB,A l d a z A,O r t e g a A,e ta l.P o t e n t i a li n t e r a c t i o nb e t w e e nm e t h o t r e x a t e a n d o m e p r a z o l e[J].A n nP h a r m ac o t h e r,2000,34(9):1024-1027.[8]杨臻峥.用于治疗甲氨蝶呤中毒的药物G l u c a r p i d a s e[J].热点药物追踪,2012,36(7):328-330.[9] K u m a rN,S h i r a l iA C.W h a t i s t h eb e s t t h e r a p y f o r t o x i c i t y i nt h e s e t t i n g o fm e t h o-t r e x a t ea s s o c i a t e da c u t ek i d n e y i n j u r y:h i g hf l u x h e m o d i a l y s i so rc a r b o x y p e p t i d a s e G2[J].S e m i nD i a l,2014,27(3):226-228.[10] A h m a dS,S h e nF H,B l e y e r WA.M e t h o t r e x a t e-i n d u c e dr e n a lf a i l u r ea n di n e f f e c t i v e n e s so f p e r i t o n e a ld i a l y s i s.A r c hI n t e r nM e d,1978,138(7):1146-1147.[11] W i d e m a n nB C,B a l i sF M,K e m p f-B i e l a c kB,e t a l.H i g h-d o s em e t h o t r e x a t e-i n d u c e d n e p h r o t o x i c i t y i n p a t i e n t s w i t ho s t e o s a r c o m a[J].C a n c e r,2004,100(10):2222-2232. 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大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾功能衰
症状。 2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。 2．３ 同一患者使用复方奥硝唑阴道生物黏附膜治疗前后电 子阴道镜检比较：用药前阴道黏膜萎缩变簿阴道及宫颈点状 充血；治疗后阴道黏膜红润光滑，阴道及宫颈充血明显减轻， 出血点消失。 3讨 论
目前，对于成年妇女阴道滴虫、厌氧菌和细菌性阴道炎 的传统治疗，仍以口服或注射抗菌素联合外用阴道栓的方式 来治疗、费用高、疗程长、使用不方便。 复方奥硝唑阴道生物 黏附膜以壳聚糖为主要成膜材料，通过其黏附于阴道黏膜而 缓慢释放药物，局部用于阴道，有良好的吸收效果，药物显酸 性能有效改变阴道 pＨ 值和调整菌群治疗生殖道疾病， 能同 时治疗阴道滴虫、厌氧菌和细菌性阴道炎，有效改善妇女的 生活质量［3］。 壳聚糖是一种无毒的天然高聚物，安全性高，具 有良好的生物相容性、柔韧性、成膜性；壳聚糖除作为药物载 体外，还具有抑菌、止血作用，可促进创伤组织的修复、再生 和愈合。 由于采用阴道局部给药，可有效避免肝脏首过效应 和胃肠道生理关卡效应，减少不良反应。 通过临床研究证明， 复方奥硝唑阴道生物黏附膜可有效治疗成年妇女阴道滴虫 症、厌氧菌和细菌性阴道炎。
药物相互作用有关［2］。 如水杨酸类、磺胺类、苯妥英及氨苯甲 酸等药物与 ＭＴＸ 竞争结合血清蛋白， 合用时可导致 ＭＴＸ 血 药浓度升高；青霉素、哌拉西林可竞争性抑制 ＭＴＸ 从肾小管 分泌，从而导致 ＭＴＸ 清除延迟。 本例患者化疗中未同时使用 上述可疑药物及肾毒性药物， 引起急性肾功能衰竭原因不 明。 本疗程患者加用了大剂量阿糖胞苷化疗，但目前无报道 提示阿糖胞苷可引起 ＭＴＸ 排泄延迟，在 ＨＤＭＴＸ 联合阿糖胞 苷治疗中枢淋巴瘤的随机对照临床研究中， 与 ＨＤＭＴＸ 单药 相比，也未观察到联合治疗组肾毒性增加［3］。
化疗第 ３ 天监测 ４８ ｈ ＭＴＸ 血药浓度 （ＭＴＸ 静脉滴注结 束后 ２４ ｈ）为 ５８．６９ μｍｏｌ/Ｌ，较该时间点安全范围（＜１ μｍｏｌ/Ｌ） 明显升高，急查肌酐 ２３１．６ μｍｏｌ/Ｌ，考虑化疗致急性肾功能衰 竭，并 ＭＴＸ 体内蓄积中毒，抢救治疗如下：①加强水化、继续 碱化利尿：每日液体入量 ４５００ ｍｌ/ｍ２，监测患者每日实际尿量 为 ５４００～６９００ ｍｌ；②加速 ＭＴＸ 及其代谢物清除：每日给予血 液透析＋血液灌流序贯治疗； ③加强细胞内解救：ＣＦ 加量至 ３００ ｍｇ/次，静脉滴注，每 6 h 1 次，共 ６ d，其后依据 ＭＴＸ 浓度 逐渐减量；同时 ＣＦ ０．２ g 加入生理盐水 ５００ ｍｌ 漱口，并吞咽 ３０ ｍｇ， 每 6 h 1 次以保护胃肠道黏膜。 治疗 ２ d 后， 患者血 ＭＴＸ 浓度降至 ３．７０ μｍｏｌ/Ｌ， 但仍明显高于安全范围（＜０．１ μｍｏｌ/Ｌ），复查血常规：白细胞 ４．３×１０９/Ｌ，血红蛋白 ９２ ｇ/Ｌ，血 小板 １９×１０９/Ｌ，血小板迅速下降考虑与血液净化治疗有关，遂 停止血液净化治疗，继续水化碱化治疗及大剂量 ＣＦ 解救。 患 者 ＭＴＸ 浓度其后缓慢下降， 直至化疗后 ２１ d 方降至 ０．１ μｍｏｌ/Ｌ 以下；血肌酐在血液透析后下降，血液透析停止后有 所反弹，其后缓慢下降，至化疗后 １５ d 肾功能恢复正常。 肾外 毒性方面， 化疗后患者出现Ⅳ度中性粒细胞减少伴发热、Ⅳ 度血小板减少，经重组人粒细胞刺激因子升白细胞、抗感染 治疗后，血象恢复、感染控制。 未出现肝功能损害和皮肤黏膜 损害表现。 2讨 论
一例类风湿关节炎使用甲氨蝶呤片后骨髓抑制的药学监护
一例类风湿关节炎使用甲氨蝶呤片后骨髓抑制的药学监护发布时间：2021-07-15T15:08:02.073Z 来源：《健康世界》2021年10期作者：彭竞芳陈耿卫[导读] 对一例类风湿关节炎使用甲氨蝶呤后发生严重药品不良患者的救治进行回顾性分析，讨论甲氨蝶呤中毒的治疗实践。
彭竞芳陈耿卫云南文山，文山市人民医院药剂科 663099【摘要】目的对一例类风湿关节炎使用甲氨蝶呤后发生严重药品不良患者的救治进行回顾性分析，讨论甲氨蝶呤中毒的治疗实践。
方法通过参与1例类风湿关节炎患者使用慢作用抗风湿药甲氨蝶呤片后出现不良反应后的救治，对不良反应的原因分析，并对抗感染、解毒剂使用等治疗提出建议。
结果经过救治后该患者的骨髓抑制及感染症状、口腔溃疡治愈。
结论多学科之间加强协作，跟据指南并个体化治疗，优化临床决策，帮助患者早日康复。
【关键词】甲氨蝶呤；药品不良反应；药学监护传统合成抗风湿药物是RA治疗的基石，亦是国内外指南共同认可的一线药物[1]。
有研究显示，与Ⅳ度骨髓抑制有关的治疗相关性死亡率达 4%～12%[2]。
因此，加强使用对使用传统合成抗风湿药物患者的药学监护是保证用药安全重点，本文对1例类风湿关节炎化疗后出现骨髓抑制、口腔溃疡等不良反应患者的用药进行分析，以期为临床医生提供可靠、合理的药学建议，并报告如下。
1 病历资料患者女性，73岁，身高150cm,体质量41公斤，体重指数：18.22kg/m2，因“反复四肢关节肿痛3年余，皮疹伴口腔溃烂3天。
”于2020年06月28日入院。
入院诊断：1.类风湿关节炎；2.骨髓抑制；3、粒细胞缺乏；4、骨髓抑制性贫血；5、中度贫血；6、过敏性腹泻；7、骨质疏松；8、肾上腺皮质功能减退；9、过敏性皮炎；10、口腔黏膜炎；11、感染性发热；1入院后急诊血分析：白细胞计数（WBC）1.8*10^9/L;?中性粒细胞绝对值（NEUT#）0.60*10^9/L。
主要诊治过程：患者骨髓抑制、腹泻、皮疹考虑甲氨蝶呤片不良反应可能性较大，怀疑用药及并用药见表1，处理：立即暂停使用甲氨蝶呤片等抗风湿药物并完善相关检查。
mtx化疗方案
mtx化疗方案MTX 化疗方案在癌症治疗的领域中，化疗是一种重要的治疗手段。
MTX 化疗方案，即甲氨蝶呤化疗方案，在多种恶性肿瘤的治疗中发挥着关键作用。
甲氨蝶呤，是一种抗代谢类抗肿瘤药物。
它通过干扰肿瘤细胞的DNA 合成和细胞代谢过程，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。
MTX化疗方案的应用范围广泛，包括但不限于白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、骨肉瘤等多种肿瘤类型。
在白血病的治疗中，MTX 常常被用于急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的治疗方案中。
对于急性淋巴细胞白血病患者，MTX 可以通过鞘内注射的方式，直接作用于中枢神经系统，预防白血病细胞的浸润和复发。
在急性髓系白血病的治疗中，MTX 则通常与其他化疗药物联合使用，以增强治疗效果。
淋巴瘤患者也是 MTX 化疗方案的受益群体之一。
对于某些类型的淋巴瘤，如弥漫大 B 细胞淋巴瘤，MTX 可以作为联合化疗方案的一部分，帮助控制肿瘤的进展，提高患者的生存率。
在乳腺癌的治疗中，MTX 可能会在术后辅助化疗或晚期乳腺癌的治疗中被应用。
特别是对于激素受体阴性、HER2 阴性的乳腺癌患者，MTX 联合其他化疗药物的方案可能会带来一定的治疗效果。
对于肺癌患者，MTX 一般不作为一线治疗的首选药物，但在某些特定情况下，如患者对其他化疗药物耐药或无法耐受时，MTX 可能会被考虑用于治疗。
骨肉瘤是一种常见于青少年的恶性骨肿瘤，MTX 在骨肉瘤的治疗中也有着重要地位。
通过大剂量的 MTX 化疗，可以有效地杀灭肿瘤细胞，提高患者的保肢率和生存率。
然而，MTX 化疗方案并非没有副作用。
常见的副作用包括胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲不振等。
这可能会影响患者的营养摄入和身体状况。
骨髓抑制也是一个常见的问题，表现为白细胞、血小板和红细胞数量的减少，增加感染、出血等风险。
此外，还可能出现肝肾功能损害、口腔黏膜炎症、脱发等不良反应。
为了减轻这些副作用，医生在使用 MTX 化疗方案时，通常会采取一系列的措施。
力雷特(亚叶酸钙氯化钠注射液)
力雷特(亚叶酸钙氯化钠注射液)【药品名称】商品名称：力雷特通用名称：亚叶酸钙氯化钠注射液英文名称：Calcium Folinate Sodium chloride Injection【成份】主要成分：亚叶酸钙。
化学名称：N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸钙盐五水合物。
【适应症】1.用作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。
2.用于防治甲氨喋呤等过量或大剂量治疗后所引的严重毒性作用。
3.由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血。
4.与5-氟尿嘧啶合同，用于治疗晚期结肠直肠癌。
【用法用量】1 高剂量甲氨喋呤治疗后亚叶酸钙“解救”疗法：根据甲基喋呤的务药浓度决定亚叶酸钙的剂量。
一般静脉注射甲氨喋呤24小时后，剂量按体表面积10mg/㎡，每6小时1次，共10次。
不要销内注射本品。
亚叶酸钙使用指导剂量：临床情况实验室检查亚叶酸钙剂量和疗程甲氨喋呤常规消除给药后24小时，血浆甲氨喋呤水平大约10μmol,48小时后大约1μmol,72小时后低于0.2μmol. 60小时内，肌注或静脉注射15mg，每6小时1次（在使用甲氨喋呤24小时后开始，共给药10次）。
甲氨喋呤晚期延迟消除给药后72小时，备浆甲氨喋呤水平大于0.20.2μmol，并在用药96小时仍大于0.05μmol. 继续股注或静脉注射15mg，每6小时1次，直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol.甲氨喋呤早期延迟消除和/或急性肾损伤血浆甲氨喋呤水平在给药后24小时大于等于50μmol，或48小时大于等于5μmol，或使用甲氨喋呤后，血肌酐在24小时增加100％以上。
每3小时静脉注射150mg，直到甲氨喋呤水平低于1μmol，然后每3个时IV15mg，直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol。
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成DNA及蛋白质，起到解救作用。
2020/7/17
6
MTX-CF作用机制
5，10-甲基 四氢叶酸
甲酰四氢叶酸 （救援剂）
四氢叶酸
二
氢
叶
酸 还
甲氨蝶呤
原
酶
二氢叶酸
叶酸
脱氧尿苷酸
脱氧胸苷酸
脱氧胸苷酸合成酶
DNA
HD-MRX-CF-R作用机制
血药浓度与疗效
概念
HD-MTX
治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应，如肾功能衰竭、骨髓 抑制、肝损害、胃肠道反应、皮肤粘膜反应以及因此而引起的继 发性感染、出血等，利用正常细胞与肿瘤细胞之间的差异，以叶 酸解救HD-MTX对正常细胞的毒性。同时应注意，“第三空间” 的问题，即胸水、腹水。在这些地方MTX排泄缓慢，容易造成半 衰期延长和加重毒性反应。病人同时使用水杨酸类、苯妥英、巴 比妥、磺胺类、皮质类固醇等药物时，会延长MTX的作用和毒性 反应。因之在MTX点滴结束后必须采取解毒措施，使患者脱离险 境。
Fourth level Fifth level
毒性
肝损害（ALT升高）（58.2%） 恶心呕吐（73.6%） 皮疹（41.9%） 口腔黏膜溃疡（33.3%） 发热（29.5%） 乏力（22.5%）
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其他毒性作用的处理
口腔黏膜炎
原因：减轻了口腔黏膜的再生能力 方法
NS100ml+CF3mg 200ml/d，无次数限制 含漱前，清水清洁口腔 CF尽量于口腔内停留，并轻轻活动舌头，使舌下、咽颊部、牙龈
Fourth level Fifth level
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HD-MRX-CF-R
概念
常规剂量MTX
20mg/kg或1.0g/次 大剂量MTX
一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以 上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药 物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达 到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度 增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较 一般常规用药为高的疗效。
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HD-MTX-CF-R的适应证
骨肉瘤： 术前、术后辅助性化疗为主，复发转移，晚期无 法切除者
恶性淋巴瘤 淋巴细胞白血病 KPS评分≥70分
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HD-MTX-CF-R禁忌证
禁用
肾功能损害
视情况禁用或慎用
心功能不全 浮肿 胸腹水 肝损害
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HD-MTX-CF-R
MTX接触时间和浓度相比，接触时间对细胞中毒严重程度更大
MTX中毒血药浓度 48h：>1.0umol/L 72h：>0.1umol/L
已受抑制的细胞要在MTX<0.02umol/L时才恢复DNA合成能力
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临床疗效与毒性
疗效 大剂量MTX
一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1效。
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MTX
MTX可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的 叶酸衍生物
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MTX-CF作用原理
在DNA合成过程中，二氢叶酸还原酶(DHFR)将二氢 叶酸(FH2)还原为四氢叶酸(FH4)，后者参与了脱氧尿 苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP)等生化合成反 应。 MTX与叶酸(CF)的结构类似，与DHFR又有高度 亲和力，当二者结合后，阻止FH2还原为FH4，也就影 响了DNA的合成，又因MTX影响氨基酸代谢，使合成 蛋白质也发生障碍，CF是FH4的类似物，进入体内后， 转变为亚甲基四氢叶酸和N10—甲烯四氢叶酸，可参 与dTMP的合成，所以外源给予CF，可以越过MTX所
均能与药液接触 含漱3-5min/次，漱后吐出，MTX48h后可咽下 含漱后数分钟内暂不进食、饮水
大剂量MTX 一般血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。
Fourth level Fifth level
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促使体内MTX尽快排出
这点在用药后1～2日内尤为重要，措施如下： 水化
鼓励饮水
输液
尿量维持3000ml/24h以上。
尿液碱化
口服及静脉输入碳酸氢纳；
尿pH保持在6.5以上
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血清甲氨蝶呤浓度
血清MTX浓度规律 24h：10umol/L 48h：0.1~1.0umol/L 72h：<0.1umol/L（安全范围）
概念
常规剂量MTX
20mg/kg或1.0g/次 大剂量MTX
一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以 上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药 物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达 到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度 增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较 一般常规用药为高的疗效。
穿透各种生理屏障（血尿/血眼/血睾） 常规剂量MTX 扩散到血运较差的实体瘤中 使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX
进入细胞内的数量增加 有效浓度：0.1mmo1/L以上
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HD-MTX-CF-R
CF解救
MTX静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关，故滴注时间不应过长，多在10小时以内，MTX剂量越 大，滴注时间要缩短，为4～6小时。 CF解救一般在MTX点滴结束后2～24小时开始，6～15mg/m2肌注或静注，每6小时1次， 一般用12次(即3日)，待血中MTX浓度下降到安全阈以下，即0.1um01/L以下时才能停止。在 给予致死量的10～15倍时，CF须同时或稍后给予。CF之剂量及用法可因MTX剂量及点滴时间 不同而不同，可定时监测血清MTX浓度。及时调整CF剂量，防止由于解毒药过量影响疗效及 解毒剂量不足而产生严重毒性反应。不提倡口服CF。
大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法 HD-MTX-CF-R
概念 原理 解救措施 临床疗效与毒性 适应证 禁忌证
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HD-MTX-CF-R
概念 常规剂量MTX 30-40mg/m2
- 大剂量(HD)MTX 常规剂量大100倍以上（20mg/kg或1.0g/次）
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HD-MTX-CF-R