控释制剂中体内外相关性研究的两种方法
药物制剂控释技术的研究与应用
药物制剂控释技术的研究与应用药物制剂控释技术是一项关键的药学技术，它对于药物治疗的有效性和安全性至关重要。
本文将对药物制剂控释技术的研究和应用进行探讨，并介绍其在药物领域的现实意义。
一、控释技术的基本原理药物制剂控释技术是指将药物以特定的速率和时间释放到目标部位，从而实现持久的药效或减少一次性药物剂量的技术。
其基本原理包括以下几个方面：1. 控制药物释放速率：通过调整药物配方中的含量、添加适当的缓冲剂或聚合物，可以控制药物的释放速率。
例如，利用聚合物的渗透性或聚合物材料的降解性能来控制药物的释放速度。
2. 载体释放：将药物制剂固定在合适的载体中，使药物以预定速率释放。
如微球、纳米粒子或基因传递系统等。
3. 利用控释系统：通过设计合适的控释系统，如微泵、水凝胶或浸渍材料等，使药物按需释放或长时间滞留在目标部位。
二、研究与应用领域药物制剂控释技术在多个领域得到了广泛的研究并成功应用于实际生产中。
以下是其中几个重要的领域：1. 肿瘤治疗：药物控释技术在肿瘤治疗中发挥了重要作用。
通过将抗肿瘤药物包裹在纳米粒子中，可以提高药物在肿瘤细胞内的富集度，减少对正常细胞的毒性。
同时，可以通过控制药物的释放速率，延长药物在体内的作用时间，提高治疗效果。
2. 心脑血管疾病治疗：药物控释技术在心脑血管疾病治疗中也发挥了重要作用。
例如，通过控制降压药物的释放速率，可以使药物持续有效地降低血压，减少心血管疾病的风险。
3. 慢性疼痛治疗：药物控释技术可以有效地治疗慢性疼痛。
通过将药物包裹在缓释基质中，可以持续地释放药物，减少疼痛感受，提高患者的生活质量。
4. 脑部疾病治疗：药物控释技术在脑部疾病治疗中的应用也非常广泛。
例如，通过设计合适的脑部控释系统，可以将药物精确地释放到脑组织中，提高治疗效果。
5. 抗感染：药物控释技术在抗感染领域也有着重要的应用。
通过控制抗生素的释放速率，可以提高治疗效果，并减少耐药性的发展。
三、未来发展趋势药物制剂控释技术目前仍然处于不断发展的阶段，未来有望取得更大的突破。
缓释、控释制剂指导原则文档
大而均方误差(MSE)最小的为拟合结果最好。
三、缓释、控释制剂的体内试验
当血药浓度(或主药成分代谢物浓度)与临床治疗浓度(或有害浓度)之间的线性关系明确或可预计
时，
可用血药浓度测定法，否则可用药理效应法以评价缓释、控释制剂的安全性与有效性。
缓释、控释制剂进行生物利用度与生物等效性试验，详见药物制剂人体生物利用度和生物等效试
释的主
要区别在于缓释制剂是按一级速率规律释放药物，即释药是按时间变化先多后少的非恒速释药，而控
释制剂
是按零级速率规律释放，释放是不受时间影响的恒速释药，可以得到更为平稳的血药浓度，即“峰
谷”波动更
小，直至基本吸收完全。通常缓释、控释制剂中所含的药物量比相应的普通制剂多，工艺也较复杂。
为了既能
获得可靠的治疗效果又不致引起突然释放(突释)所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制、生产
免在胃
内灭活、对胃有刺激性的或在结肠定位释放的制剂；缓释、控释制剂也包括经皮或皮下、肌内注射，
使药物缓
慢释放吸收，避免门肝系统的“首过效应”和胃肠道破坏作用的制剂。
缓释、控释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压
或离于交
换机制。释放过程可以用不同方程进行曲线拟合，如一级方程、Higuchi方程、零级方程等。缓释与控
体内外相关性可归纳为3种：①体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这
种相
关简称点对点相关；②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相
关，由于
能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血
药浓
度-时间曲线；②将一个释放时间点(t<[50％]>、t<[90％]>等)与一个药代动力学参数(如AUC、CmAx
2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则
2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容）一、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0〜3.0)中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5〜8.0 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH 值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
药物制剂体内外相关性的评价方法
药物制剂体内外相关性的评价方法摘要】近年来，药物制剂的体内外相关性评价越来越受到研究者的重视，它可通过模拟体内环境，利用体外实验准确地预测药物制剂的体内行为，对于制剂开发具有深远的意义。
根据不同的制剂特性与实验要求，体内外相关性评价方法有许多，本文通过文献阅读综述了体内外相关性的一般评价方法及最新的相关研究进展，并分别对这些方法进行一定的探讨。
【关键词】体内外相关性(IVIVC) Wagner-Nelson Loo-Rieglman 反卷积分法【中图分类号】R311 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）25-0153-02体内外相关性(IVIVC)是用数学的模型描述药物的体外性质与药物的体内性质的关系。
药物的疗效取决于有效部位的血药浓度和作用时间，然而单纯依赖体内试验获得数据，操作繁琐且实验要求高，因而，通过模拟体内环境，利用体外实验准确预测药物的体内行为就显得尤为重要。
通过设计合理的体内、体外实验，建立合适的IVIVC模型，可准确预测药物体内的作用特征，并最终指导和优化处方设计，确立更具代表性的溶出实验规则，合理调整制剂与工艺，并减免生物等效性研究[1]。
本部综述了药物制剂体内外相关性的方法及研究进展。
1 IVIVC模型1.1 A级模型1.1.1 隔室依赖算法——单室模型对于在体内吸收呈现单室模型的药物，按Wagner-Nelson公式计算药物在体内的吸收分数：其中，Ct为t时间的血药浓度，k为消除速率常数。
以体外累计释放百分率为自变量，体内吸收分数为因变量，进行最小二乘法线性回归，求得相关方程和相关系数，并与相关系数临界值进行比较，若计算值大于临界值，则表明体内外相关性显著。
1.1.2 隔室依赖算法——两室模型若药物口服或静注后在机体内呈现两室模型特征，则通过Loo-Rieglman法计算体内药物的吸收分数：Loo和Rieglman是用近似递推方法解决这个问题，他们假设中央室药物浓度（即血药浓度）相邻两测定点之间的函数值可以用线性插值取代，然后通过解微分方程可得到：其中就是在时间点tn上的近似值，计算时，从n=1开始依次递推。
乌拉地尔缓释胶囊相对生物利用度和体内外相关性研究
乌拉地尔缓释胶囊相对生物利用度和体内外相关性研究周静１，蒋学华１＊，张迅２，杨俊毅１（１．四川大学药学院，Ｉ召）ｍｌ成都６１００４１；２．四川大学华西第二医院，ｉⅡｔ）１１成都６１００４１）摘要：目的对乌拉地尔缓释胶囊进行相对生物利用度和体内外相关性研究。
方法采用反相高效液相色谱法测定２４名健康志愿受试者单剂量和多剂量口服乌拉地尔缓释胶囊供试制剂与参比制剂后乌拉地尔血药浓度的变化。
用３Ｐ９７药动学程序处理试验数据，并对试验结果进行方差分析和双单侧ｔ检验；体外释放度采用中国药典２０００版二部的转篮法。
结果单剂量试验乌拉地尔的相对生物利用度为：（９６．３７±１３．７７）％；两种制剂乌拉地尔的药．时曲线下面积（ＡＵＣ（卜，）分别为：（２３４７．６士４９３．２），（２４５８．９±５２６．５）ｎｇ・ｈ・ｍＬ。
１；达峰时间（ｆ一）分别为：（４．１７±Ｏ．２８），（４．２３±０．２９）ｈ；峰浓度（ｃ一）分别为：（３２５．６±４０．３），（３２２．０±７５．５）ｎｇ－ｍＬ．。
多剂量试验乌拉地尔的相对生物利用度为：（９９．９９±１６．２４）％；两种制荆乌拉地尔的药一时曲线下面积（ＡｕＣ咿。
）分别为：（４５１３．１±１３７２．７），（４５４９．７±１３０８．８）Ｉｌｇ・ｈ・ｍＬ＿１；稳态达峰时间（ｆ一）分别为：（４．００±０．４９），（４．０８±０．４３）ｈ；稳态峰浓度（ｃ一）分别是：（５４４．５±１４７．１），（５６５．７士１４６．８）ｆｌｇ・ｍＬ＿１；波动度ＤＦ分别是（９１．２２±１４．０７）％，（８４．５３土２６．１０）％。
体外１２ｈ平均累积释放８６．３３％和８７．３５％。
结论对单剂量口服两种制剂后的１ｎＡＵＣ咿。
，ｌｎＡＵＣ睁。
ｌＩｌｃ一及多剂量口服两种制剂达稳态后的ｌｎＡＵＣ睁。
9013缓释、控释和迟释制剂指导原则
9013 缓释、控释和迟释制剂指导原则一、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0〜3.0)中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5〜8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
二、缓释、控释和迟释制剂的制备与要求1. 处方工艺研究缓释、控释和迟释制剂研发应结合临床需求与药物特性进行可行性评价，并非所有的口服药物都适合制成缓控释制剂。
口服缓、控释制剂的体内外相关性评价(六)
口服缓、控释制剂的体内外相关性评价（六）
很显然，体内生物利用度试验是评价药物体内溶出行为的最可靠方法。
但是，生物
利用度试验耗时、耗力、耗资，并不具有实际可行性。
而到目前为止，体外溶出度试验被认为是体内生物利用度最灵敏、最可靠的预测方法。
如果能在二者之间建立相关性，那么可用相对简便的体外的溶出度测定来预测药物的体内生物利用度。
体内外参数的相关性具有双方面的意义：首先，可以把体外试验作为制剂的质量控制手段，确保药物具有理想的体内行为；其次，可以把体内外相关性作为获得具有理想体内行为制剂的有力工具。
但是，仅有部分药品可以建立IVIVC，并且只能应用于特定处方，当不同产品尤其是有不同的释药机制时，不能通用。
这两方面目的的实现关键在于释放度试验测定标准的合理制定。
综上所述，进行体内外相关性评价是十分必要的，主要目的为：(1)用于指导与加速产品的开发。
一旦建立了体内外相关性后就可能用体外试验代替体内试验，代替体内研究和有助于支持生物豁免，为生产过程的质量控制创造有利的条件，保证产品体内外性能的一致性。
(2)体内外相关性也可用于处方筛选、生产过程的优化等，以更快地寻找具有理想体内行为如具有缓、控释特性及生物利用度高的制剂。
(3)支持和确证使用溶出方法和规范，提供必要的生产过程控制和质量保证，有利于对制剂配方的微小变化、生产地点的变更等作出合理的管理或裁决。
2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则
2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则（蓝⾊字体表⽰新增内容，红⾊字体表⽰删减内容）⼀、概述调释制剂，系指与普通制剂相⽐，通过技术⼿段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的⼀⼤类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中缓释、控释制剂与普通制剂⽐较，药物治疗作⽤持久、毒副作⽤可能降低、⽤药次数减少，可提⾼患者⽤药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从⽽发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以⼝服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地⾮恒速释放药物，与相应的普通制剂⽐较给药频率减少⼀半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂⽐较给药频率减少⼀半或有所减少，⾎药浓度⽐缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不⽴即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0?3.0)中不释放或⼏乎不释放药物，⽽在要求的时间内，于pH6.8 磷酸盐缓冲液中⼤部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内⼤部分或全部释放的制剂，即⼀定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释放或⼏乎不释放，⽽在要求的时间内，于pH7.5?8.0 磷酸盐缓冲液中⼤部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不⽴即释放药物，⽽在某种条件下（如在体液中经过⼀定时间或⼀定pH 值或某些酶作⽤下）⼀次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处⽅⼯艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进⾏全⾯深⼊研究，并结合实际⽣产的具体情况，筛选出适合⼯业化⽣产的处⽅⼯艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放⾏为应符合临床需求，应建⽴能评估体内基本情况的体外释放度实验⽅法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。