卵巢癌的生物标志物CA125和HE4研究进展

甘肃医药2019年38卷第5期Gansu Medical Journal ,2019,Vol.38,No.5卵巢癌是全球十大死亡原因之一，其发病率占妇科恶性肿瘤的第三位。

根据美国癌症研究协会年度报告，2019年美国预计将确诊卵巢癌患者22530例，卵巢癌死亡患者将有13980例[1]。

我国卵巢癌的发病率为52.10/10000，死亡率为22.5/100000，并且发病率有随年龄增长有增加的趋势，尤其是绝经后的女性[2]。

卵巢癌由于发病隐蔽，早期缺乏特异性体征和症状，加上缺乏可靠的筛查方法，有疗效差、容易发生转移、死亡率高的特点。

卵巢的解剖学位置比较隐蔽，肿块较小不易被觉察，早期仅部分患者有精神状态较差、易疲劳等症状。

大多患者被确诊时已是晚期（Ⅲ~Ⅳ期），导致总体治愈率低。

临床上Ⅰ期确诊患者约25%，5年存活率超过95%；Ⅲ、Ⅳ期患者的5年存活率约为20%，患者治疗后的生活质量差[3]。

上皮性卵巢癌占卵巢恶性肿瘤的90%，是最致命的妇科恶性肿瘤。

目前无有效的卵巢癌筛查工具，通常在超声检查时发现异常而到妇科进行进一步检查。

目前临床主要依赖卵巢癌生物标志物、腹部超声和阴道超声检查对卵巢癌进行初步诊断。

超声诊断主观性强，在很大程度上与医生的经验和判断能力有关，临床确诊手段仍然是病理学方法。

寻找合适的生物标志物来辅助卵巢癌的早期诊断、疗效评价和复发检测等，将对临床提供重要的帮助。

1CA125糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125），由MUC16基因编码，染色体定位为19p13.2的糖蛋白，由体腔衍生的上皮细胞分泌。

MUC16具有大量O-糖基化的N-末端和串联重复区域（60个串联重复，每个156个氨基酸），均包含CA125[4]。

CA125是测定上皮性卵巢癌的优先标志物，当CA125水平高于35U/ml 为异常，并且与90%的卵巢癌相关，可用于评估对化疗的反应及疾病复发和进展情况[5]。

CA125在形成保护性粘膜屏障中起重要作用，能保护上皮细胞免受病原体侵害。

在生理条件下，CA125存在于上皮的顶端表面上，诸如结膜，角膜，中耳和气管的上皮细胞中，能起到保护屏障的作用。

因此，虽然CA125对卵巢癌的检测灵敏度较高，但在各种间皮细胞来源的良恶性肿瘤中均有CA125的表达，缺乏对卵巢癌的特异性。

有研究认为，其更适合绝经后妇女的卵巢癌检测[6]。

CA125与卵巢癌关系的文献已超过5000篇。

主流文献显示，CA125对早期（I 、II 期）卵巢癌的敏感性约50%~60%，特异性约76%[7]。

肿瘤分期与CA125的增加相关，I 期患者增加50%，IV 期增加98%。

血清CA125水平的增加也与疾病进展相关，血清CA125水平的下降与治疗的反应相关[8]。

故临床上广泛使用CA125对卵巢癌进行筛查、诊断及治疗效果评价、预后评估和复发监测。

血清可溶性间皮素相关蛋白（Serum soluble meso-thelin-related protein ，SMRP ）也是一种卵巢癌的生物标志物，可通过血液和尿液检测。

有报道，SMRP 对卵巢癌的诊断灵敏度约为77.27%，特异性为97.92%[9-10]。

并且有部分卵巢癌虽然不表达CA125，却能表达SMRP [11]。

CA125与SMRP 联合检测的AUC 可达0.974，灵敏度和特异性均能提高[9]。

2HE4人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是一种由上皮细胞分泌的20~25kDa 蛋白，其编码基因第一作者：刘超敏，女，在读硕士，从事中医药防治肿瘤相关研究工作。

E-mail ：284037735@卵巢癌的生物标志物CA125和HE4研究进展刘超敏1王涛2袁31.甘肃中医药大学，兰州甘肃730030；2.甘肃省医学科学研究院，兰州甘肃730050；3.甘肃省肿瘤医院，兰州甘肃730050【摘要】早期诊断困难是导致卵巢癌临床治疗效果不佳的主要原因。

生物标志物可用于区分良性和恶性盆腔肿块，并有助于早期发现疾病，对卵巢癌的早期诊断和治疗有益。

糖类抗原（CA125）是目前使用最广泛的卵巢癌血清标志物，被认可用于卵巢癌的疗效评价和复发检测。

人附睾蛋白4（HE4）是一种用于诊断卵巢癌的新型血清标记物，用于监测治疗期间疾病的变化。

CA125和HE4的联合应用可以显著改善卵巢癌的诊断、疗效评价和预后评估。

本文就CA125、HE4作为卵巢癌生物标志物的应用情况做一综述。

【关键词】卵巢癌；生物标志物；CA125；HE4中图分类号：R737.31文献标识码：A文章编号：1004-2725（2019）5-0395-03·综述·395··甘肃医药2019年38卷第5期Gansu Medical Journal,2019,Vol.38,No.5位于20号染色体上，属于乳清酸性四硫化物核蛋白家族。

HE4首先在附睾的上皮细胞中被鉴定出来，并认为在精子发生中发挥功能[12]。

目前，HE4可作为CA125的重要补充。

2003年，HE4被FDA批准为血清肿瘤标志物，用于卵巢癌的诊断。

生理情况下，HE4主要在生殖和呼吸道中表达。

病理情况下，HE4主要表现在上皮性卵巢癌，子宫内膜癌等疾病中，HE4的表达与性别、年龄有关，受吸烟和月经周期的影响。

正常卵巢组织中没有HE4的表达。

在良性和交界性卵巢肿瘤中，HE4表达较低，但卵巢癌组织和患者血清中的表达水平较高。

非上皮性卵巢癌组织不表达HE4，因此HE4可以区别非上皮性卵巢癌和上皮性卵巢癌[13]。

是最有前景的卵巢癌生物标志物。

与CA125相比，HE4对卵巢癌的诊断具有较高的敏感性和特异性，对Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌的灵敏度为62.4%，特异性为96%；对Ⅲ期卵巢癌诊断的灵敏度为74.6%，特异性为96%[14]。

HE4对I期卵巢癌的敏感性较CA125要高，有助于卵巢癌的早期诊断；HE4更适合用于绝经前妇女的卵巢恶性肿瘤排查[15]。

研究显示，HE4能通过尿样进行检测，其水平与血清中的水平相对应，使其有可能成为一种真正的无创性检查项目[16]。

虽然，HE4在卵巢癌的早期诊断、预后评价和复发监测方面比CA125有更好的表现，但对卵巢癌的早期诊断结果仍然不够理想。

3CA125与HE4的联检及与超声联检近年来，CA125和HE4的联合检测对临床卵巢癌的早期诊断、疗效评价、预后评估和复发监测起到了积极的作用，特别是配合腹部超声或经阴道超声检查。

CA125与HE4联合检测计算的卵巢癌风险指数（RO-MA指数）的应用，在检验领域逐渐成为常规，大大提高了卵巢癌的诊断率[17-18]。

CA125和HE4联合检测的灵敏度约76.4%，通过ROMA指数判断的灵敏度提高到86%[19]。

但还是有一些与临床不一致的问题存在，特别是对早期诊断。

4小结CA125、HE4、SMRP对提高临床卵巢癌的早期诊断率、对评价临床治疗效果、对估计预后和监测复发都起到了积极的作用，但还是存在一些问题。

如组织类型特异性、患者年龄、绝经前后等问题，特别是早期诊断问题，还需要通过大量的临床验证数据来解决这些指标的应用范围。

研究新的和更有效的卵巢癌生物标志物也仍然是一项重要工作。

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