不同类型热休克蛋白与肾脏纤维化
TGF-β1介导的Smad和ERK信号通路在肾纤维化中的研究进展
中国免疫学杂志2022年第38卷TGF -β1介导的Smad 和ERK 信号通路在肾纤维化中的研究进展郭帅方敬陈志强（河北中医学院，石家庄050000）中图分类号R392.11文献标志码A文章编号1000-484X （2022）06-0766-05［摘要］肾纤维化的发生发展受到生长因子、细胞因子、趋化因子等多种因素的调控。
TGF -β1是目前已知的最重要的致纤维化因子。
TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路是传导TGF -β1的主要信号通路，在肾纤维化中发挥着重要作用。
因此，本文结合最新研究成果就TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路在肾纤维化中的作用及其二者之间的相互关系进行综述。
［关键词］肾纤维化；TGF -β1/Smad 信号通路；TGF -β1/ERK 信号通路；作用机制Research progress of Smad and ERK signaling pathway mediated by TGF -β1in renal fibrosisGUO Shuai ，FANG Jing ，CHEN Zhiqiang.Hebei University of Chinese Medicine ，Shijiazhuang 050000，China［Abstract ］The occurrence and development of renal fibrosis is regulated by growth factors ，cytokines ，chemokines and otherfactors.TGF -β1is the most important fibrogenic factor at present.TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathways are the main signaling pathways of TGF -β1，which play an important role in renal fibrosis.Therefore ，combined with the latest research results ，thefunction of TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathway in renal fibrosis and the relationship between them was reviewed in this paper.［Key words ］Renal fibrosis ；TGF -β1/Smad signaling pathway ；TGF -β1/ERK signaling pathway ；Mechanism肾纤维化是慢性肾脏疾病的最终共同途径，以细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）的过度沉积为主要特征，与患者的长期预后密切相关。
肾纤维化模型研究进展
肾纤维化模型研究进展肾纤维化是各种形式肾脏病发展的最终共同途径，其结果是肾脏功能进行性不可逆转的损害，给人类健康带来巨大威胁。
肾纤维化类型多种多样，不同的致肾脏损害因素，均可导致肾纤维化。
因此，建立好的肾纤维化模型对于研究肾纤维化的发病机制、预防和治疗、延缓肾纤维化的措施均有十分重要的意义。
动物实验证实，肾纤维化与炎性细胞的侵润、成纤维细胞分化/增殖、细胞外基质蛋白的沉积和肾小管萎缩有关［1］。
肾纤维化的发生机制是一个非常复杂的慢性病理过程，很多细胞介质和生长因子都直接或间接参与了这一过程。
目前的研究主要集中于以下 3 个方面: 细胞生长因子的作用，主要包括促纤维化的转化生长因子β( TGF－β)、成纤维细胞生长因子( FGF) 、血管紧张素Ⅱ( Ang Ⅱ) 和起保护作用的肝细胞生长因子( HGF);肾小管上皮细胞－肌成纤维细胞转分TEMT or EMT) 过程的作用，包括表达α平滑肌肌动蛋白(α－SMA) 的肌成纤维细胞、细胞外基质成分如胶原( Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ) 、纤维连接蛋白( FN) 等; 信号转导通路的作用，包括 Smad 依赖性信号转导通路( 主要是Smad2、Smad3 和起负调节作用的Smad7) 和非TGF－β依赖的Smad 信号转导通路( 如ERK/P38MAPK) 。
1 单侧输尿管结扎(UUO)导致的肾纤维化模型大鼠UUO模型的制作方法：大鼠氯胺酮麻醉后取右侧卧位，局部剃毛，常规消毒铺孔巾，选择左侧背部肋下约0.5cm为切口，依次切开皮肤至腹膜后，游离肾脏及输尿管，将左侧输尿管用组织钳托起取中段部位，用止血钳夹住，在管两端各用丝线结扎后剪断输尿管，然后连续缝合皮肤。
UUO的特点是：进行性小管萎缩及间质纤维化。
小管和间质细胞增生，肾实质巨噬细胞、单核细胞浸润,这些改变最终导致小管间质纤维化和小管萎缩[2]，肾实质被纤维组织取代，而肾小球相对不受影响，不会产生高血压或脂代谢异常[3]。
TGF-β1与CTGF在肾间质纤维化中的作用
TGF-β1与CTGF在肾间质纤维化中的作用车丽双【摘要】肾间质纤维化是肾脏疾病进展的关键过程,以大量的细胞外基质在肾间质和肾小管聚集为特征,是多种原因共同作用的结果,其中与多种细胞因子有关.研究表明,多条信号转导途径参与肾间质纤维化的发生、发展.转化生长因子β1(TGF-β1)是作用最强的致肾纤维化细胞因子,TGF-β1/Smad信号转导通路介导TGF-β1的致纤维化作用.结缔组织生长因子是由TGF-β1诱导产生的一种新的致纤维化蛋白,是TGF-β1的下游因子,在肾脏纤维化中发挥重要作用,并已成为研究的新热点.%Renal interstitial fibrosis is the essential process of kidney disease progress,and is characterized by a large number of extracellular matrix in renal interstitial and renal tubular aggregation, which is the result of the joint action of many factors, mostly cytokines. Studies have shown that several signal transduction pathways are involved in the development of renal interstitial fibrosis. TGF-β1 is the cytokine with the strongest effect of inducing renal fibrosis, which is mediated by the TGF-β1/Smad signal transduction pathway. CTGF is a new fibrosing protein induced by TGF-β1 It's a downstream effector of TGF-β1 , playing an important role in renal fibrosis,which has become a new hot spot in the research field.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)004【总页数】3页(P624-626)【关键词】转化生长因子β1;信号转导;结缔组织生长因子;肾纤维化【作者】车丽双【作者单位】福建医科大学第二临床医学院,福建,泉州,362000【正文语种】中文【中图分类】R692.6肾间质纤维化几乎是各种慢性肾脏疾病进展到终末期肾病的共同途径，以胶原蛋白合成增加、降解受抑制而造成大量细胞外基质(extra celluar matrix，ECM)不恰当的沉积和分布为特点。
热休克蛋白的生物学功能
热休克蛋白的生物学功能热休克蛋白是在细胞内通过避免蛋白质的变性和聚集以保护细胞应对各种压力的蛋白质家族。
热休克蛋白的主要功能是促进蛋白质折叠，其中许多分子的非常规折叠会导致蛋白质的变性和聚集。
在对许多时效性疾病（如阿尔茨海默症、帕金森病等）、癌症、自身免疫和感染疾病的研究中，热休克蛋白的重要作用得到了广泛的认识。
热休克蛋白的分类及功能热休克蛋白是一种高度保守的分子，在所有的生物体中均具有相同或相似的功能。
根据其分子大小，热休克蛋白被分为HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、HSP27等大类。
其中，HSP70是目前研究最为深入的一种热休克蛋白。
HSP70的主要功能是促进蛋白质的折叠，并与聚集的蛋白质结合形成新的复合物。
此外，HSP70也可以作为细胞自噬和凋亡的调节因子，调节人体免疫系统的反应和天然免疫的效应。
HSP90的重要作用也得到了广泛的认识。
HSP90主要参与了一些信号传导和转录调控的过程。
也可以作为药物耐受性和恶性肿瘤抗性的重要标志物。
HSP90还可以在心血管系统中调节胆固醇的代谢以及肌动蛋白的调节。
此外，热休克蛋白的其他家族成员的功能，如HSP60、HSP40、HSP27，主要参与了细胞风险对应、信号转导以及细胞凋亡等一系列生物学过程。
热休克蛋白的调节机制及其生物学意义热休克蛋白的表达和调节是一个非常复杂和多元化的过程。
在细胞中，热休克蛋白的表达和功能通常受到多种分子信号调节。
例如，细胞因子和激素等内外因素的介入，ATP和Ca2+等离子体信号等均可以调节热休克蛋白的表达和功能。
热休克蛋白的存在和表达与人们的健康息息相关。
热休克蛋白的过表达通常被认为是许多疾病的标志之一。
例如，经常被抑制的热休克蛋白在癌症细胞中表达量的升高可以增加细胞对化疗药物的耐受性。
此外，大量研究表明，热休克蛋白与衰老、生殖和生殖过程以及不同的脑神经功能和精神障碍等生物学过程密切相关。
热休克蛋白与神经退行性疾病在中老年人群中，阿尔茨海默病是一种非常普遍的退行性疾病。
肾脏纤维化检查正常值
标本采集：空腹安静状态采血单独一管（促凝管）4ml-5ml参考值：1.血清β2-MG（β2微球蛋白) 0-3mg/L（0。
8-2.0）是反映肾小球滤过功能的较好指标肾小球滤过率（GFR）及肾血流量降低,则血清β2-MG升高。
尿液β2-MG（β2微球蛋白）↑1、是反映近端小管受损的非常灵敏和特异性的指标；2、鉴别上下尿路感染：上尿路感染时，β2—MG明显增高，而下尿路感染则正常。
2。
血清hsCRP（C反应蛋白(CRP））0-3mg/L是反应炎症的敏感指标3。
血清Cys C (半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C）肾移植术后肾功能的检测、监测化疗药物对肾功能的损害、诊断肾脏纤维化判断纤维化程度的一个重要指标1-14岁 0.51—0。
95mg/L14—50岁男0。
63—1.25mg/L女0。
54-1.15mg/L50岁以上 0。
60—1。
55mg/L4。
血清HA （血清透明质酸） 0—110ng/ml血清HA浓度的变化，对鉴别急、慢性肾病及对肾病综合征与单部位损害的部位和程度 ,反映肾脏的病情变化有重要意义，对肾脏疾病诊断具有重要意义5.血清LN（层粘连蛋白) 0—95ng/ml肝纤维化、肿瘤转移的最新指标6.血清PCⅢ（血清Ⅲ型前胶原） 0—90ng/ml联合检测血清Ⅲ型前胶元（ＰＣⅢ）、透明质酸(ＨＡ）、层粘连蛋白（ＬＮ）三项指标升高与肝纤维组织增生呈同步性,显示出良好的正相关（Ｐ＜０．０１）结论三项指标的联合检测可极大增加临床诊断7.血清C—Ⅳ（血清Ⅳ型胶原) 0—85 ng/ml8。
血清TIMP-1（血清组织金属蛋白酶抑制物—1） 53-153pg/ml血清TIMP—1水平反映了慢性肝病肝内炎症和纤维化的一些重要特征，在目前情况下是一种较好的肝脏纤维化无创诊断和随访指标.肾小管三项，包括尿β2—MG、尿NAG、尿GGT/尿Cr肾纤维化标记物至少包括ECM成分及其裂解物、ECM代谢相关的酶、纤维化相关细胞因子和其他相关检测等四大类。
调控热休克蛋白表达的分子机制及其在疾病治疗中的应用
调控热休克蛋白表达的分子机制及其在疾病治疗中的应用热休克蛋白（Heat Shock Protein, HSP）是一种在多种有机体中具有保护细胞免受环境损伤的分子。
近年来，人们对调节HSP表达的分子机制及其在疾病治疗中的应用进行了广泛研究。
HSP是由哺乳动物细胞合成的一组蛋白质，它们的表达级别是由外部刺激所调节的。
在高温、低温、放射线、氧化损伤、化学毒性等各种有害刺激中，HSP的表达量能够显著增加。
此外，HSP还能通过其他途径进行调控，如低氧、光照、营养、激素、炎症等。
通过研究HSP的分子机制，人们不仅了解到HSP参与了许多基本细胞过程的调控，同时发现了HSP在疾病治疗中的应用前景。
一方面，HSP在癌症治疗中的应用备受关注。
癌症细胞的增殖、侵袭能力和药物耐受性与HSP表达水平有关。
许多研究表明，使用特定的化合物或基因敲除方法降低恶性肿瘤细胞中HSP的表达水平能够明显抑制它们的增殖和侵袭。
因此，降低HSP表达或抑制其功能成为一种新的肿瘤治疗策略。
另一方面，HSP在心血管疾病的治疗中也具有潜在价值。
心肌缺血再灌注损伤是心血管疾病的一种常见形式。
在这种情况下，HSP能够通过调节内外环境维持细胞生存，减轻细胞损伤和减轻炎症反应，从而发挥保护作用。
研究表明，HSP 的应用能够有效地保护心肌细胞免受缺血再灌注损伤的影响。
此外，HSP还可以作为疾病的标志物，帮助临床医生诊断和预测疾病。
在乳腺癌、肝脏癌、结直肠癌、肝纤维化、代谢综合征等疾病中，HSP的水平与疾病的进展有关。
因此，监测HSP的水平能够帮助早期发现疾病，并且有效地开展个体化治疗。
总之，研究HSP的调节机制以及应用在疾病治疗中的价值具有重要意义。
未来，随着科学技术的不断发展，相信HSP在疾病治疗方面的应用前景将会更加广阔。
肾脏纤维化讲稿课件
肾脏纤维化讲稿
有人用活血化瘀药对动物模型研究，并对肾组织用电镜观 察，认为ECM大量沉积相当于中医的微型癥瘕，活血化瘀 药有抑制肾间质纤维化，阻断微型癥瘕形成的作用，从而 有延缓CKD进展，改善肾功能作用。
肾脏纤维化讲稿
肾脏纤维化相关实验室指标
肾脏纤维化讲稿
肝纤四项
作为反映细胞外基质生成与降解的综合指标。 HA，LN，PIIINP，CIV与CKD病人的血肌酐，血清胱
抑素C正相关。 HA，LN，PIIINP，CIV 在CKD1病人与健康人群间存
在显著性差异。
影响因素？
肾脏纤维化讲稿
热休克蛋白47（HSP47）
是一种胶原特异性的“分子伴侣”，在胶原生物合成 过程中协助前胶原修饰、折叠、装配，其合成与前胶 原产量有密切关系。
肾脏纤维化
肾脏纤维化讲稿
芳村检验科
肾脏纤维化是一个发展过程，是所有慢性肾脏病 （CKD）病情进展至终末期肾病（ESRD）的一种病理 损伤过程。
各种治病病因引起的CKD，病情进展到终末期肾衰竭 （ESRF），其实质是肾脏纤维化、硬化形成造成的， 从而导致有效肾单位的丧失和肾功能进行性下降。
肾脏纤维化讲稿
肾脏纤维化讲稿
MyoF形成后，首先合成并分泌纤粘连胶原蛋白（FN）， 组成ECM支架结构，继而合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原 成分，ECM形成。该期的成纤维细胞依赖炎性刺激和 致纤维化生长因子的持续刺激下合成ECM为特点从而 形成肾脏固有细胞、浸润的炎性细胞、促炎症因子与 抗炎症因子以及其他各种生物活性物质在肾内相互作 用，构成了错综复杂的关系，最终纤维化形成。
生理状态下，肾小球系膜细胞、壁层和脏层上皮细胞，肾 间质成纤维细胞和小管周毛细血管内皮细胞均可分泌少量 CTGF。
不同类型热休克蛋白肾脏纤维化论文
不同类型热休克蛋白与肾脏纤维化摘要：热休克蛋白﹙heat shock proteins，hsps﹚是生物体在各种应激原的刺激下合成的高度保守蛋白质，主要作为“分子伴侣”参与蛋白质折叠、组装及降解等、能增强机体对各种应激原引起的损伤适应及修复能力等[1，2]。
hsps在肾脏中不仅参与维持肾脏的生理状态，在保护肾组织免受损伤、促进受损组织修复以及在某些肾脏疾病的病理生理过程中发挥着重要作用。
肾脏纤维化是多种慢性肾脏疾病最终导致肾衰竭的主要病理改变和共同通路，延缓和防止肾纤维化是防治慢性肾脏病进展的关键。
本文针对hsp27、hsp47和hsp70与肾脏纤维化的研究状况作一概述。
关键词：hsp27；hsp47；hsp70；肾脏纤维化【中图分类号】q51;r692 【文献标识码】a 【文章编号】1672-3783(2012)06-0237-011 hsp27与肾脏纤维化hsp27是小分子热休克蛋白家族主要成员，在细胞抗应激损伤、维持细胞内环境的稳定方面发挥着重要作用，参与多种效应反应[3]。
有研究报道，热应激、atp耗竭等损伤可诱导肾小管上皮细胞表达hsp27，高渗透压可诱导肾组织细胞表达hsp27，il-1、转化生子因子β等可诱导细胞合成hsp27，说明hsp27在肾小管上皮细胞生理和功能状态的维持和调节中发挥作用[4]。
周生国等[5]通过建立单侧输尿管梗阻肾小管间质纤维化大鼠模型，应用组织病理学和免疫组织化学法检测hsp27在肾小管间质纤维化大鼠肾组织中的表达，发现肾小管间质纤维化过程中肾皮质肾小管中hsp27的表达明显上调，主要分布于扩张的肾小管，这提示hsp27表达上调可能与肾小管上皮细胞对损伤的早期应激反应有关。
2 hsp47与肾脏纤维化hsp47存在于内质网，与多种类型胶原和前胶原特异性结合的内质网驻留蛋白，在体内主要作为“分子伴侣”帮助新合成前胶原形成正确的三股螺旋结构，稳固前胶原的三股螺旋分子，防止结构错误的前胶原泌出内质网，协助前胶原在正常状况下分泌等，对胶原成熟的质量控制起着重要作用，与肾脏纤维化形成有着紧密的联系[6]。
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不同类型热休克蛋白与肾脏纤维化
1 HSP27 与肾脏纤维化
HSP27是小分子热休克蛋白家族主要成员，在细胞抗应激损
伤、维持细胞内环境的稳定方面发挥着重要作用，参与多种效应反应[3] 。
有研究报道，热应激、ATP耗竭等损伤可诱导肾小管上皮细胞表达HSP27高渗透压可诱导肾组织细胞表达HSP27 IL-1、转化生子因子B等可诱导细胞合成HSP27说明HSP27在肾小管上皮细胞生理和功能状态的维持和调节中发挥作用[4] 。
周生国等[5] 通过建立单侧输尿管梗阻肾小管间质纤维化大
鼠模型，应用组织病理学和免疫组织化学法检测HSP27在肾小管间质纤维化大鼠肾组织中的表达，发现肾小管间质纤维化过程中肾皮质肾小管中HSP27的表达明显上调，主要分布于扩张的肾小管，这提示HSP27表达上调可能与肾小管上皮细胞对损伤的早期应激反应有关。
2 HSP47与肾脏纤维化
HSP47存在于内质网，与多种类型胶原和前胶原特异性结合的内质网驻留蛋白，在体内主要作为“分子伴侣”帮助新合成前胶原形成正确的三股螺旋结构，稳固前胶原的三股螺旋分子，防止结构错误的前胶原泌出内质网，协助前胶原在正常状况下分泌等，对胶原成
熟的质量控制起着重要作用，与肾脏纤维化形成有着紧密的联系[6] 。
正常生理情况下，肾内HSP47仅微量表达。
在肾脏病理状态下，HSP47的表达或活性增加，可分布在多种细胞中如肾小球脏层上皮细胞、肾小球壁层上皮细胞等，并可直接刺激系膜细胞及肾小管上皮细胞分泌I型、山型及W型胶原，积极参与肾小管上皮细胞-间质转换（EMT过程，促进细胞外基质（ECM）的合成及过度聚集，引起肾纤维化过程中组织的过度修复，最终导致肾小球硬化和肾间质纤维化。
因此，HSP47可能是肾脏纤维化的关键
因子，通过HSP47为切入点研究肾纤维化，研制针对HSP47的拮
抗剂，可能会找到防治肾脏纤维化的新方法。
已有研究报道，采用干扰HSP47表达的方法来改善肾纤维化[7]。
在抗Thy-1肾小球肾炎大鼠模型中，HSP47反义寡聚脱氧核苷酸转染大鼠肾小球细胞，抑制了HSP47表达，从而成功减少了胶原的合成，减轻了肾小球硬化的程度。
单侧输尿管梗阻大鼠模型，通过输尿管注射HSP47siRNA入梗阻侧肾，肾纤维化程度明显减轻，胶原蛋白明显减少[8]。
HSP47的相关研究已经成为近年防治器官纤维化的研究热点。
3 HSP70与肾脏纤维化
HSP70是热休克蛋白家族中具有最高敏感性和高度保守性的一个家族，主要作为“分子伴侣”可促进新生多肽链的正确折叠，对解聚蛋白及维持恰当构型，分子重排以及新生多肽链在细胞内外跨膜转
运有重要辅助作用。
HSP7C在正常细胞中含量较低，
在应激状态下，蛋白合成量显著增加
在离体的人肾培养细胞NRK52冲，暴露TGF-B诱导肾上皮细胞纤维化和细胞凋亡，通过保留上皮细胞钙粘蛋白表达水平和a -肌动蛋白来选择性诱导HSP72的表达可以抑制TGF-B诱导的肾上皮细胞纤维化，说明HSP72对肾脏纤维化有着密切的关系。
该研究首次证实，HSP72通过调控Sat3介导的信号通路抑制肾间质成纤维细胞的活化、增殖以及细胞外基质的积聚，从而抑制肾脏纤维化。
提示HSP72具有多途径、多水平和多靶点阻抑肾脏纤维化进程的作用，为慢性肾脏病的防治提供新的思路和途径。
由于HSP70能够加强自身体内细胞本身抗损伤潜能，有效减
轻肾缺血再灌注损伤及肾间质纤维化，若能阐明HSP70基因表达
调控的机制，通过无毒性的药物或基因转染等手段，诱导HSP70 局部合理表达，可使肾脏细胞耐受潜在损伤刺激的能力增加，将为创伤、外科手术或移植等病理生理过程中肾脏的保护提供一个新的有效途径。
4 结语肾脏纤维化是所有肾脏疾病发展到终末期衰竭的共同变化，及早阻止甚至逆转肾脏纤维化对防治终末期肾衰竭有重大意义。
肾纤维化过程涉及很多细胞和分子参与，各种因素相互作用，机制非常复杂，本文简要介绍了HSP27 HSP47 HSP70与肾脏纤维化的关系，在肾脏纤维化过程中发挥着重要的作用，为治疗肾脏纤维化提供新的靶点和思路。
但对其作用的机制和原理缺乏充分
的认识，随着研究的不断深入，HSP27 HSP47 HSP70在肾脏纤
维化过程中的作用机制将逐步被阐明，对防治肾脏纤维化的发生发展具有一定的指导意义。