隐球菌性脑膜炎诊治专家共识
隐球菌诊治(专家)
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LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.
来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （3）病例数
病
例
黑线：总例数 黄线：无易感因素
数
蓝线：存在易感因素
年
非HIV患者隐球菌脑膜炎的诊断例数呈逐年稳步上升趋势 (P=0.003)
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LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.
来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （4）临床特点——症状
• 头疼（100%） • 发热（81.2%） • 脑膜刺激征（71.4%） • 呕吐（63.4%） • 意识障碍（46.8%） • 癫痫发作（28.6%） • 听力下降（24.7%） • 视力下降（21.4%） • 脑疝（19.5%） • 肢体活动障碍（18.2%）
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LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.
来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （2）易感因素
• 154例患者中，仅有51例(33.1%)存在易感因素 • 易感因素包括
(1) 长期应用糖皮质激素 21例 (2) 自身免疫疾病 17例 (3) 糖尿病14例 (4) 使用免疫抑制剂 13例 (5) 肝硬化 12例 (6) 慢性肾病 11例
新型隐球菌 8.9%
热带念珠菌 14.5%
白色念珠菌 34.4%
白色念珠菌 近平滑念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 新型隐球菌 克柔念珠菌 其它酵母菌
隐球菌性脑膜脑炎的治疗（综述）
隐球菌性脑膜脑炎的治疗（综述）隐球菌感染是人类最常见的侵入性真菌性疾病之一，在沙哈拉以南的非洲地区，每年约有 100 万患者，并约有 65000 人因此而死亡。
在超过 30 余种的隐球菌菌种中，新型隐球菌和隐球菌是唯一两种常见的致病菌，因为它们能在 37 度时存活，并有其他的毒力因子，比如产生黑色素和保护性荚膜。
既往已有文献对新型隐球菌感染的流行病学和临床特征进行了描述，该病在全球范围内发生，主要影响HIV/AIDS 患者或其他免疫缺陷性疾病患者，尽管其他类型感染也主要累及免疫功能不全的患者。
而由隐球菌所致感染的流行病学和临床特征相对研究较少。
隐球菌是一种喜欢生长在周围有不同树木的泥土环境中的菌种。
与新型隐球菌类似，其也可导致人类肺部和中枢神经系统疾病。
首次发现隐球菌作为一种病原体是在1896 年，在一位病理学家报道的腰部肿瘤患者中发现。
回顾历史，大部分隐球菌感染的患者是在热带和亚热带地区，但目前认为它是一种全球性的真菌性致病原。
文献报道，隐球菌性脑膜炎主要发生在其他方面正常，但免疫功能不全的患者中。
然而，近期来自美国的研究报道显示有些患者与免疫抑制剂的使用相关。
隐球菌感染可导致严重的中枢神经系统（CNS）表现，包括脑膜炎、脑炎以及更常见的脑膜脑炎。
这些表现可能导致过多的神经系统合并症，并且导致与之相关的颅内压升高。
既往认为隐球菌是新型隐球菌的一个亚型（B 和C 亚型），但目前认为它是一个独立的菌种。
该菌种分为4 种独特的分子型（VGI-IV）。
在澳大利亚主要以 I 和 II 型为主，在南美以 II 和 III 型为主。
在美国，以加利福尼亚南部和夏威夷病例居多。
从这些地区的人和动物体内分离的菌种分析显示与其他亚热带地区类似，主要以 I 型和 III 型为主。
2004 年，北美太平洋西北地区出现了一次感染爆发，以VGII 型为主，包括加拿大地区出现 VGIIa 和 VGIIb 型，美国出现 VGIIc 型，这些首次在温哥华岛分离出的菌种已经蔓延至加拿大以及美国西北州。
隐球菌感染诊治专家共识
・专家论坛・隐球菌感染诊治专家共识《中国真菌学杂志》编辑委员会【关键词】 隐球菌病;诊断;治疗【中图分类号】 R756.6 【文献标识码】 B 【文章编号】 167323827(2010)022*******1 简 介隐球菌属在真菌分类学上归入半知菌亚门、芽孢菌纲、隐球酵母目、隐球酵母科,引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌。
两种隐球菌的无性繁殖体均为无菌丝的单芽孢酵母样菌,在体外为无荚膜或仅有小荚膜,进入人体内后很快形成厚荚膜,有荚膜的隐球菌菌体直径明显增加,致病力明显增强。
隐球菌可以感染人体的任何组织和脏器,最常见的部位是中枢神经系统,其次为肺部和皮肤。
目前,在免疫抑制患者中,隐球菌感染的发病率约为5%～10%,在A I D S患者中,隐球菌的感染率可以高达30%;而在免疫功能正常的人群中,隐球菌的感染率约为十万分之一左右[1]。
在加拿大曾经发生格特隐球菌感染在正常人群和动物中大流行[2]。
2 H I V阴性患者的隐球菌感染治疗方案2.1 肺隐球菌感染肺隐球菌感染的临床表现多种多样,从无症状的结节到严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
主要表现为咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、伴发热,部分患者可出现胸痛、咯血、乏力、盗汗等。
临床亦常见慢性隐匿起病的无症状患者,仅在体检时胸部X 线检查发现,多见于免疫功能正常者。
急性重症多见于免疫抑制尤其是A I D S患者,临床表现为严重急性下呼吸道感染,有高热、呼吸困难等症状,伴有明显的低氧血症,可发展为急性呼吸衰竭,如不及时诊断和治疗,病死率较高。
肺是隐球菌感染的主要门户,H I V阴性的免疫抑制患者发展成播散性感染的危险性很高,因此所有发生于免疫抑制患者的隐球菌感染均需治疗。
通讯作者:温海,E2mail:wenhai98@s H I V阴性的免疫正常的患者中,部分痰培养阳性的患者未经治疗也可自愈。
诊断 确诊主要依靠组织病理检查和病灶内脓液穿刺标本的病原学涂片和培养。
隐球菌性脑膜炎的诊断进展
㊃综述㊃隐球菌性脑膜炎的诊断进展邢小微1张家堂2(1.解放军总医院海南医院神经内科,三亚572013;2.解放军总医院第一医学中心神经内科,北京100853)ʌ关键词ɔ脑膜炎;隐球菌;诊断;综述ʌ中图分类号ɔ R519.4ʌ文献标识码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2020)15-0378-03隐球菌性脑膜炎(c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s, C M)是由隐球菌感染脑膜或脑实质引起的中枢神经系统感染性疾病,是中枢神经系统最常见的机会性真菌感染,好发于免疫抑制者,如人类免疫缺陷病毒(H I V)感染者㊂文献报道[1],全球隐球菌性脑膜炎年发病人数估计为223100例,其中73%发生于撒哈拉以南非洲地区,19%发生于亚洲和太平洋地区,2014年隐球菌性脑膜炎导致了181100例患者死亡㊂与非洲地区有所区别的是,我国的隐球菌性脑膜炎患者H I V阴性者达91.5%[2],且免疫功能正常者高达50%~70%[3]㊂近年来,由于广谱抗菌药物㊁糖皮质激素㊁化疗药物㊁免疫抑制药物的广泛应用及免疫缺陷性疾病和器官移植的增加,隐球菌性脑膜炎增长率大幅上升,显著高于病毒性脑膜炎和结核性脑膜炎[4]㊂1隐球菌分类隐球菌是担子菌酵母类真菌,广泛存在于自然界中,也可存在于人体皮肤㊁口腔及肠道中㊂根据2015年修订的分类方法,隐球菌属包括10个种[5,6]㊂其中,新生隐球菌复合群(C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s s p e c i e s c o m p l e x)和格特隐球菌复合群(C r y p t o c o c c u s g a t t i i s p e c i e s c o m p l e x)为主要致病菌种,包括7个种(C.n e o f o r m a n s s e n s u s t r i c t o, C.d e n e o f o r m a n s,C.g a t t i i s e n s u s t r i c t o,C.b ac i l l i s p o r u s,C.de u t e r o g a t t i i,C.t e t r a g a t t i i 和C.d e c a g a t t i i),可引发90%以上的隐球菌病[7]㊂基金项目:全军医学科技青年培育项目(17Q N P060)作者简介:邢小微,男(汉族),博士,主治医师.E-m a i l:x i n g x w2000 @126.c o m通信作者:张家堂,E-m a i l:z j t1128@a l i y u n.c o m 此外,既往文献报道的涵盖近80%的非新生㊁非格特隐球菌致病的罗伦特隐球菌(C.l a u r e n t i i)和浅白隐球菌(C.a l b i d u s)[8]已重新分类,更名为P a p i l i o t r e m a l a u r e n t i i和N a g a n i s h i a a l b i d a[5]㊂新生隐球菌/格特隐球菌复合群分为四个血清型(S e r o t y p e A㊁B㊁C㊁D),血清型A及D为新生隐球菌复合群,血清型B及C称为格特隐球菌复合群[6]㊂根据2015年修订的分类方法[6],新生隐球菌复合群包括C.n e o f o r m a n s s.s.(旧称为新型隐球菌格鲁比变种)和C.d e n e o f o r m a n s(旧称为新型隐球菌新生变种)㊂绝大多数H I V相关的隐球菌感染是由新生隐球菌格鲁比变种感染引起的㊂格特隐球菌性脑膜炎的流行病学㊁临床表现㊁治疗目标㊁致死率和神经后遗症均不同于新生隐球菌复合群[9]㊂相较于新生隐球菌复合群,格特隐球菌复合群感染的特点为具有更严重的神经系统炎性改变㊁较高的颅内压㊁严重并发症㊁隐球菌瘤㊁预后不佳[10]㊂格特隐球菌复合群比新生隐球菌复合群更容易导致隐球菌瘤合并/或脑积水㊂格特隐球菌复合群对多种抗真菌药物敏感性较新生隐球菌复合群低[11]可能源于颅内隐球菌瘤㊂因此较新生隐球菌复合群需要更长的抗真菌治疗周期(诱导期平均需6周)[12],甚至需要手术清除病灶㊂2实验室诊断由于隐球菌性脑膜炎临床表现及影像学检查多无特异性,其诊断主要依赖于实验室检查㊂常用的实验室诊断方法包括直接镜检㊁真菌培养㊁荚膜抗原检测及分子生物学检测[13]㊂2.1直接镜检脑脊液印度墨汁染色简单易行,可用于快速诊㊃873㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6断,但首次阳性率仅42%~86%[14,15],多次涂片可提高阳性率㊂脑脊液迈-格-姬(MG G)染色的隐球菌在光镜下呈团簇状分布,呈紫红色,无胞核,荚膜不着色㊂阿利新蓝染色可使隐球菌荚膜中的酸性粘多糖呈深蓝色㊁菌体呈淡蓝色㊁周围炎性细胞不着色[4]㊂王云灿等[4]报道应用脑脊液MG G染色诊断隐球菌阳性率达84%~100%,阿利新蓝染色检测新型隐球菌阳性率可达90.48%㊂直接镜检法敏感性及特异性高度可变,依赖于操作者经验及技术水平,且无法区分菌种㊂2.2脑脊液真菌培养将脑脊液标本接种于沙堡弱琼脂培养基,在需氧且适宜温度情况下,培养48~72h可形成不透明的白色至奶油菌落㊂脑脊液真菌培养被认为是隐球菌性脑膜炎诊断的金标准,其阳性率为35.3%~89%[16,17]㊂鸟籽琼脂培养基培养可将格特隐球菌㊁新生隐球菌与其他隐球菌区分,二者可形成棕色菌落[18]㊂在刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝培养基上培养可区分格特隐球菌(菌落周围培养基变蓝)和新生隐球菌(颜色不变)[19]㊂培养法耗时较长,易受污染㊂2.3免疫学检查荚膜抗原检测是隐球菌病诊断最可靠的方法[20]㊂免疫学检测主要检测脑脊液中的隐球菌荚膜多糖抗原,其方法主要有乳胶凝集试验(l a t e x a g g l u t i n a t i o n t e s t,L A T)㊁酶联免疫分析法(e n-z y m e i mm u n o a s s a y s,E I A)及侧流免疫层析法(l a t-e r a l f l o w i mm u n o a s s a y,L F A)㊂L A T是以吸附于人工合成的乳胶颗粒上的高效价抗隐球菌抗体与血液或脑脊液样本中的隐球菌荚膜多糖抗原发生免疫反应形成肉眼可见的白色沉淀㊂脑脊液进行L A T检测敏感性为93%~ 100%,特异性为93%~98%[20]㊂类风湿因子阳性者㊁H I V感染者㊁结核性脑膜炎和系统性红斑狼疮患者可能出现假阳性[3]㊂E I A是将已知特异性抗体与待测样本中的隐球菌抗原相结合,再加入酶标特异性抗体结合,最后加入适当的基质使酶分解,根据酶分解后出现的颜色计算检测样本中的抗原含量[21]㊂脑脊液进行E I A检测的敏感性和特异性分别为100%和98%[22]㊂L F A即胶体金免疫层析法,其利用免疫层析技术,以胶体金标记的抗隐球菌单克隆抗体与隐球菌荚膜多糖抗原相结合,在检测试纸上沉淀为红色条带,可检测新生隐球菌的全部4种(A-D)血清型[23,24]㊂非洲的一项针对666名疑诊隐球菌性脑膜炎患者的多中心研究结果显示L F A诊断隐球菌性脑膜炎的敏感性和特异性均达99%以上[15]㊂免疫学检查是目前隐球菌诊断敏感性及特异性最高的方法,但其在鉴定隐球菌菌种方面存在不足[8]㊂荚膜抗原结构的差异㊁非新生隐球菌感染的真菌负荷较低或检测方法的局限性可能是造成这一问题的原因之一[25,26]㊂免疫学检测多采用兔抗新生隐球菌血清抗体,对非新生隐球菌菌种可能存在亲和力低,而出现假阴性结果[27,28]㊂此外,尚有一些荚膜缺陷菌株致慢性脑膜炎的报道[29,30]㊂2.4分子生物学检查分子生物学方法在菌种鉴定㊁分型㊁分子流行病学方面具有较大优势㊂但其对检测设备及技术人员要求较高,目前未常规开展㊂聚合酶链反应(p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n, P C R)在近年来已成为一种较成熟㊁敏感的病原学快速诊断方法㊂以隐球菌全基因组序列选择高度保守序列设计引物,可高度敏感性㊁特异性的检测隐球菌㊂但需要根据不同隐球菌菌种设计引物,操作复杂,同时对P C R反应系统要求十分严格,扩增产物间的错配㊁各种成分比例的偏差都可产生假阳性结果㊂李文华等[31]报道P C R检测脑脊液隐球菌的阳性率和符合率分别是100%和94.23%㊂单一P C R无法区分格特隐球菌复合群与新生隐球菌复合群,利用多重P C R可采用不同的引物组合鉴定到种水平㊂环介导等温扩增技术(l o o p-m e d i a t e d i s o t h e r-m a l a m p l i f i c a t i o n,L AM P)为自2000年来发展起来的一种特殊的快速扩增基因的方法[32],通过两对不同引物及具有链置换特性的D N A聚合酶(B s t酶),在等温下实现对靶基因的扩增,具有高效㊁特异性好的优势,李东冬等[33]报道L AM P诊断新生隐球菌性脑膜炎的特异性可达100%㊂质谱分析法(m a s s s p e c t r o m e t r y,M S)是一种新兴的分子成像技术,原理为通过电场和磁场将带电荷的核酸㊁蛋白质等运动离子按质/荷比分离后进行检测的方法㊂基于其原理发展的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MA L D I-T O F M S)是目前应用最广泛的质谱技术之一㊂MA L D I-T O F M S根据细菌㊁真菌的特异性保守核糖体蛋白进行鉴定,可在数分钟内完成菌体成分分析㊂2015年H a g e n等[16]利用MA L D I-T O F M S对423株新生/格特隐球菌复合群进行鉴定,可100%鉴定到种㊂但目前其主要应用于临床标本分离培养后单菌落的检测,因分析比对软件的局限,混合菌产生的叠加图谱具有多种特征峰,使分析软件无法匹配[34]㊂宏基因组下一代测序技术(m e t a g e n o m i c㊃973㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g,m N G S)基本流程为从样本中提取核酸后,进行文库构建㊁测序反应㊁生物信息分析,根据数据库参考病原体序列进而确定感染病原体㊂研究表明[35],m N G S对隐球菌性脑膜炎的诊断阳性率弱于印度墨汁染色㊁真菌培养及荚膜抗原检测,但其在菌种鉴定方面具有优势,有助于不同菌种感染的临床诊治管理㊂3展望隐球菌性脑膜炎是人类中枢神经系统侵袭性真菌感染最常见的疾病,其致死率㊁致残率较高㊂早期㊁精准诊断有助于及早抗真菌治疗,并选择合适的抗真菌疗程㊂随着诊断技术的不断发展,隐球菌性脑膜炎的精准诊治将不再是难题㊂参考文献[1]R a j a s i n g h a m R,S m i t h R M,P a r k B J,e t a l.G l o b a l b u r d e no f d i s e a s e o f H I V-a s s o c i a t e d c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s:a n u p-d a te d a n a l y s i s[J].L a n c e t I nf e c t D i s,2017,17(8):873-881.[2]C h e n 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新型隐球菌性脑膜炎诊疗指南
新型隐球菌性脑膜炎诊疗指南【概述】新型隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌(cryptococcus neofornaans)感染所致，是中枢神经系统最常见的真菌感染。
本病发病率虽很低，但病情重，病死率高，且临床表现与结核性脑膜炎颇为相似，常易误诊。
隐球菌是条件致病菌，接触鸽子排泄物是发生新型隐球菌病的主要原因，但只有当宿主免疫力低下时才会致病，该病常见于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、结节病、结核病、糖尿病、肾病及红斑狼疮等。
【临床表现】本病通常起病隐袭，多呈亚急性或慢性起病，急性起病仅占10％，进展缓慢。
30～60岁多见，男性较多，鸽子饲养者的患病率较一般人群高数倍，免疫功能低下或缺陷患者多见，5％～10％的AIDS患者可发生隐球菌性脑膜炎。
几乎所有的患者均有肺部感染，但由于症状短暂、轻微，临床易被忽略。
本病典型表现为间歇性头痛、呕吐及不规则低热，常见脑膜刺激征如颈强直及Kernig征，可见意识障碍、痫性发作及精神障碍等。
发热仅见于半数病例，头痛可为持续性或进行性加重，大多数患者可出现颅内压增高、视乳头水肿和小脑受累症状、体征。
由于脑底部蛛网膜下腔渗出明显，蛛网膜粘连常引起多数颅神经受损，如听神经、面神经及动眼神经等，可因脑室系统梗阻出现脑积水。
少数患者以精神症状如烦躁不安、人格改变、记忆减退及意识模糊为主，偶可因大脑、小脑或脑干的较大肉芽肿引起偏瘫、失语和共济失调等局灶性神经体征，少见症状如视力模糊、眼球后疼痛、复视和畏光等。
约15％的患者无脑膜炎症状、体征。
新型隐球菌感染也可引起遍及全脑的隐球菌结节，可大至肉眼见到，小至显微镜下方可查见，炎性反应较轻。
隐球菌结节聚积于视神经可引起视神经萎缩，较大的隐球菌结节可出现颅内占位病变症状，隐球菌结节偶见于脑室内、脊髓、脊髓硬膜外或硬膜下等。
本病通常呈进行性加重，平均病程为6个月，偶见几年内病情反复缓解和加重者。
隐球菌性脑膜炎诊治专家共识
隐球菌性脑膜炎诊治专家共识感控新青年5月14日来源丨中华内科杂志2０18 年5月第５7 卷第５期作者丨刘正印王贵强朱利平吕晓菊章强强俞云松周志慧刘焱斌蔡卫平李若瑜张文宏张福杰吴昊徐英春卢洪洲李太生代表中华医学会感染病学分会隐球菌性脑膜炎诊治专家共识引言20０0年,美国感染病学会(Iｎｆeｃtious DiseaｓeｓＳociety ｏｆAmerｉc ａ,IDＳA)首次发表了“隐球菌病治疗得实践指南"［1],20１0年更新为“隐球菌病治疗临床实践指南,美国感染病学会2010更新"［2],该指南经过多年临床应用,确实发挥了规范隐球菌感染治疗得作用;但就是在我国临床实施过程中,得确发现有很多不适用于中国得内容。
我国２０10年由《中国真菌学杂志》编辑委员会发布得“隐球菌感染专家共识”［３],并无专门针对隐球菌性脑膜炎诊治得共识或指南供临床医生参考,另外国内隐球菌性脑膜炎得诊治也存在一些不规范之处。
为此中华医学会感染病学分会组织全国有关专家一起制订了本“隐球菌性脑膜炎诊治专家共识”。
隐球菌性脑膜炎既可发生于艾滋病(AIDS)与其她免疫功能低下人群,也可发生在免疫功能正常者,它就是AＩDS患者主要机会性感染与常见死亡原因之一,随着人类免疫缺陷病毒(HIV)感染得流行,隐球菌病发病呈显著增加趋势,据报道约6％～1０%得AIDＳ患者会合并隐球菌感染,在美国AIDS高发城市旧金山、亚特兰大等地,隐球菌病得发病率约为５／10００00,其中1/５出现中枢神经系统(CNS)受累、近年随着高效抗逆转录病毒治疗得应用,ＡＩDS相关隐球菌性脑膜炎得发病率已显著下降;但值得关注得就是,欧美、澳洲、南亚等地得流行病学数据显示,在非AＩDＳ相关隐球菌性脑膜炎患者中,多数患者有免疫功能低下基础疾病,仅7％～32%患者免疫功能正常［4－8];而我国内地、香港、台湾地区,以及新加坡华裔患者得数据显示,高达50%~77%隐球菌性脑膜炎患者为免疫功能正常者[9－13]、新近研究结果显示,所谓“免疫功能正常”患者可能存在潜在得免疫遗传功能缺陷［１4—1６］,由此可见,我国隐球菌性脑膜炎患者有其一定特殊性。
新型隐球菌性脑膜炎的诊断与治疗(附76例分析)
３１ 月 固 此 在 临 床 工 作 中 ， 高 度 重 视 肺 癌 的 不 典 型起 病 方 、 应
式 ， 别 是 以 脑部 或 神 经 系统 症 状 为 主要 表 现 的肺 癌 特 Ｃ 对 肺 癌 脑 转 移 的 检 出 率 较 高 ， 肺 癌 的诊 断 可 起 到 Ｔ 对 先 果 后 园 的作 用 。 肺 癌 脑 转 移 的 ｃ 表 现 无 特 殊 性 。 扫 但 Ｔ 平 多呈 类 圆 形 等 或低 密 度 病 灶 ， 可 为 略高 密 度 或 囊 肿 ＋ 强 扫 也 增 描 里 均 一 或 环 状强 化 ＋ 内 无强 化 的低 密度 区代 表 坏 死 组 织 。 环
肺 癌 倒 。
通 常 分 为 三 类 ： 多 发 性 病灶 ． 多 见 。 单 发 实 质 性 、 ① 最 ② 圆形 低 密 度或 略 高 密 度病 灶 ．③ 单 发 囊 性 ， 瘤 出 血 ． 灶 中有 液 平 肿 病 面 ：Ｃ 表 现 如 不结 台 临床 ， 易 误诊 为脑 卒 中 ．本 组 误诊 脑 Ｔ 则 梗 死 ５例 ． 囊 肿 ２例 ． 其 ｌ例 谩 诊 为枕 叶囊 肿 而 行钻 颅 抽 脑 尤
障 碍 ． 脑 供 血 不 足 ， 性 循 环 致 颅 内 压增 高 。部 分 患 者 因 多 大 恶 个 癌 挂在 终 末 动 脉 形 成 多 处 栓 塞 而造 成 多 发性 转 移 灶 缔癌 脑转 移可 发 生 于 不 同 时 期 对 在肺 部 症 状 出现 前 的 脑 转 移 ． 误 诊 为 脑血 管 病 、 内 占位性 病 变 及 结 辑 性 脑 膜 炎 易 颅 等 ． 至 由 于 毫 无 呼 嗳 道 症 状 ， 有 轻 微 头 昏 、 痛 及 记忆 改 甚 仅 头 变 等 而 束教 重视 ， 一旦 发 生 急性 颅 内高 压 时 ， 进 一 步 检 查 后 经 才 被 确诊 ，本组 误 诊 ｌ ７例 ｆ 诊 率 选 ８ ） 谩 诊 时 问 最 长 达 误 ５ ，
新型隐球菌性脑膜炎 病情说明指导书
新型隐球菌性脑膜炎病情说明指导书一、新型隐球菌性脑膜炎概述新型隐球菌性脑膜炎（cryptococcal neoformans meningitis）是由新型隐球菌感染引起的真菌性脑膜炎症，好发于鸽子饲养者、慢性衰竭性疾病及免疫功能异常的患者，如糖尿病、肾衰竭、肝硬化、恶性淋巴瘤、白血病、艾滋病、器官移植以及长期大量使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂的患者。
临床表现为慢性或亚急性起病，头部胀痛渐进加重，可伴有发热、恶心、呕吐、烦躁。
脑脊液涂片和（或）分离培养找到新型隐球菌是确诊本病重要依据。
英文名称：cryptococcal neoformans meningitis其它名称：无相关中医疾病：暂无资料。
ICD 疾病编码：暂无编码。
疾病分类：中枢神经系统疾病是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围内，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。
遗传性：与遗传无关发病部位：颅脑常见症状：头痛、发热、恶心、呕吐、烦躁主要病因：新型隐球菌感染、免疫力低下检查项目：体格检查、血常规、T 淋巴细胞检测、血清抗原检查、胸部 X 线、CT、MRI、脑脊液检查、聚合酶链式反应检测重要提醒：本病的预后较差，死亡率较高，须积极治疗。
临床分类：暂无资料。
二、新型隐球菌性脑膜炎的发病特点三、新型隐球菌性脑膜炎的病因病因总述：新型隐球菌的孢子经呼吸道等途径进入人体，由于机体免疫力低下，隐球菌在肺内生存并通过血行播散，侵袭中枢神经系统从而致病。
人体的免疫功能低下是发病的关键因素。
基本病因：1、新型隐球菌感染新型隐球菌是广泛存在于土壤、鸽粪中的条件致病菌。
新型隐球菌孢子经呼吸道进入肺部后形成荚膜，并将人体的多巴胺等转化为黑色素。
新型隐球菌在荚膜和黑色素的帮助下抵抗机体的免疫防御，在肺部存活。
2、免疫力低下人体免疫功能不全，T 细胞防御能力低下，不能使新型隐球菌局限在肺部，隐球菌经血行播散至肺外其他器官。
3、脑脊液和脑组织的特殊生理特点正常人脑脊液和脑组织中缺乏抵抗新型隐球菌的补体、因子、炎症细胞，同时又有高浓度的儿茶酚胺介质帮助隐球菌产生黑色素。
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学意义 [30] ；另一研究采用低剂 量、
·kg-1 ·d-
长疗程 （两性霉素 B 平均剂量 0.5mg
1，
中位总量 2 036 mg
，中位疗 程
101 d ）治疗，总有效率为 74.2% ，随访 1 年时的全
，且均为非隐球菌性脑膜炎相关性死
因病死率为 10.0%
亡
[31 ] 。由此可见，诱导期低
剂量两性霉 素
WURD 格式
隐球菌性脑膜炎诊治专家共识
感控新青年 5 月 14 日
来源丨中华内科杂 志
2018 年 5 月第 57 卷 5 期 第
作者丨刘正 印
王贵 强
朱利 平
吕晓 菊
章强 强
俞云 松
周志 慧
李若 瑜
张文 宏
张福 吴 昊 徐英 卢洪 李太生
杰
春
洲
代表中华医学会感染病学分会
刘焱 蔡卫平 斌
隐球菌性脑膜炎诊治专家共识
多次真菌涂片及培养转阴后，体液的抗原检测仍可阳性，所以抗原检测是否转阴不能
作为隐球菌病是否治愈的指标。
三、隐球菌的药敏试验
隐球菌的药敏试验主要采用美国临床和实验室标准协会（
的方案， CLSI ）M27-A3 但
CLSI 目前尚没有制定抗真菌药对隐球菌的相关折点标准，现主要参照念珠菌的 相关
折点：氟康唑
力。
3. 新型隐球菌的菌落形态： 新型隐球菌在 SDA 上 25 ℃及 37 ℃培养 2~4 d 可见菌 落生长，初类似于细菌的菌落，湿润、透明，颜色由乳白、奶油逐渐变成橘黄色。镜 检呈圆形的酵母细胞，常带有厚壁，但在墨汁染色涂片下荚膜一般不如在直接镜检中 见到的宽厚。无菌丝或子囊孢子，酵母细胞可见发芽。
国内临床上诊断隐球菌感染最常用的方法之一。
1. LA ：可以检测血清、脑脊液、胸腔积液及肺泡灌洗液等体液标本中的隐球菌荚膜
多糖抗原，其敏感性和特异性均高于墨汁染色和真菌培养， 99% 中枢神经系统隐球菌感染 者为阳性， 90% 非中枢神经系统 (肺、肾 ) 隐球菌感染者为阳性。
类风湿因子阳性者、人类免疫缺陷病毒 （
不伴有其他感染的临床表现。
专业资料
WURD 格式
与 HIV/AIDS 的隐球菌性脑膜炎患者相比， HIV 感染患者隐球菌性脑膜炎的临床症 非
状无明显差异， 但
HIV 患者症状持续时间较 非
HIV 感染者长，且更不典 型
[29] 。
第三部分隐球菌性脑膜炎的诊断与治疗原则
由于隐球菌性脑膜炎的亚急性发作及非特异性表现，因此及时诊断可能会有困难。对
下接种 2 管，每管接种 0.5 ml 脑脊液，分别置 25 ℃及 37 ℃培养 2 ～ 4 周。培养基
中不应加放线菌酮，因其对隐球菌有抑制作用。一般未经抗真菌治疗的患者，其脑脊
液中隐球菌在 37 ℃ 3~4 d 开始生长，但经抗真菌治疗后的患者，最迟可在
3 周开
始生长。少部分菌株在 37 ℃不生长，只能在 25 ℃生长，但并不代表其不具有侵袭
52%~61% 的隐球菌感染患者有 CNS 受累和播散性感染 [23-24] ，伴新型隐球菌病的
移植受体中约 25% 有真菌血症 [23-26] 。由于患者多有精神以及神经性损害的表现，
且病理学也证实往往有脑实质损害，故称之为隐球菌性脑膜脑炎更为合适。临床主要 表现包括发热（低热和中等度发热）、渐进性头痛、精神和神经症状（精神错乱、易
球菌病的发病率约为 5/100 000 ，其中 1/5 出现中枢神经系统（ CNS ）受累。近年随
着高效抗逆转录病毒治疗的应用， AIDS 相关隐球菌性脑膜炎的发病率已显著下降；
但值得关注的是，欧美、澳洲、南亚等地的流行病学数据显示，在非
AIDS 相关隐球
菌性脑膜炎患者中，多数患者有免疫功能低下基础疾病，仅
不过近年来在加拿大和美国北部地区也有发生。我国则以新型隐球菌感染为主，格特
隐球菌少见。
一、隐球菌的微生物学鉴定
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隐球菌的鉴定主要分为经典的真菌学鉴定和生理生化及分子鉴定。 的墨汁染色涂片及培养，是快速鉴定新型隐球菌的重要方法之一。
前者主要包括标本
抽取 3~5 ml 脑脊液置于无菌试管，立刻送检。不推荐将标本放冰箱，因低温可能影 响该菌的活力，导致培养不生长或生长缓慢。
第一部分病原学以及实验室检查
隐球菌性脑膜炎的病原菌为隐球菌，隐球菌属至少有
30 多个种，其中具有致病性的
绝大多数为新型隐球菌和格特隐球菌 （过去分别称之为新型隐球菌新生变种和新型隐
球菌格特变种），其他种类隐球菌如罗伦隐球菌、浅白隐球菌等偶可引起人类感染。
格特隐球菌虽好发于免疫功能正常人群， 但有明显地域性， 主要在热带、 亚热带地区，
于任何伴有发热、头痛以及 CNS 相关体征或症状的免疫功能受损患者，或表现出亚
急性或慢性脑膜炎的免疫功能正常个体，均应考虑新型隐球菌性脑膜炎的可能。进一
步行腰椎穿刺检查， 若存在神经系统定位体征、 视乳头水肿或精神状态受损的情况下，
应行放射影像学检查。通过脑脊液培养、印度墨汁染色和
/ 或隐球菌抗原检测来对脑
家一起制订了本“隐球菌性脑膜炎诊治专家共识”。
疫缺陷
病毒（
HIV
隐球菌性脑膜炎既可发生于艾滋病（ 在
AIDS ）和其他免疫功能低下人群，也可发生
免疫功能正常者，它是 AIDS 患者主要机会性感染和常见死亡原因之一，随着人类 免
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～ 10%
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的 AIDS 患者会合并隐球菌感染，在美国 AIDS 高发城市旧金山、亚特兰大等地，隐
[19] 。未
经抗真菌治疗的患者脑脊液或血清阳性滴度达 当大
1 ∶4 往往提示新型隐球菌感染，
于 1 ∶8 时提示其病情在发展或病情活动；但在艾滋病或者严重免疫抑制的患者中，
血清中抗原滴度与隐球菌感染的预后并无明显关联， 断
但脑脊液中抗原滴度有助于判
HIV 感染的隐球菌脑膜炎患者预后。值得注意的是，由于死亡的隐球菌菌体仍持续释 放荚膜多糖抗原，而机体清除此类抗原相对较慢，即使在有效治疗数月后，患者体液
以上，其有效率高达 84%[6]
。我们国内相关数据也表明，采用低剂量（0.5
mg ·kg-1 ·d-1 ）与标准剂量 0. mg ·kg-1 ·d-1 ）两性
（
7 霉素
B 治疗，脑脊液隐球菌转
阴率（ 78% 比 87%, P= 0.28 ）、 10 周病死率（ 8% 比 17%, P= 0.25 ）差异无统计
感染治疗的作用； 但是在我国临床实施过程中， 的确发现有很多不适用于中国的内容。
我国 2010 年由《中国真菌学杂志》编辑委员会发布的“隐球菌感染专家共识”
[3] ，
并无专门针对隐球菌性脑膜炎诊治的共识或指南供临床医生参考，
另外国内隐球菌性
脑膜炎的诊治也存在一些不规范之处。 为此中华医学会感染病学分会组织全国有关专
HIV ）感染者、结核性脑膜炎及系统性 红斑
狼疮患者均可能出现假阳性反应 [17] 。毛孢子菌属感染患者 LA 抗原滴度可达
1 ∶1
000 ，其余假阳性反应滴度一般不超过
1 ∶8 。脑脊液标本中可出现由于高浓度的 荚膜
多糖抗原所导致的“前带现象”（假阴性），此时应对标本稀释后重新测定。
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引言
2000 年，美国感染病学 会
(Infectious Diseases Society of America
， IDSA)首次发
表了“隐球菌病治疗的实践指南” [1] ，2010 年更新为 “隐球菌病治疗临床实践指南，
美国感染病学会 2010 更新” [2] ，该指南经过多年临床应用，确实发挥了规范隐球菌
B≥2
≥
8~64 mg/L ，伊曲康唑及伏立康唑≥ 1 mg/L ；两性霉素 mg/L
均判定为耐药 [20] 。
四、隐球菌病的组织病理学来自组织病理学检查对隐球菌病的诊断具有重要意义，
在病变组织中发现隐球菌成分是诊
断的金标准，其基本病理变化早期呈弥漫性浸润渗出性病变，晚期形成肉芽肿，可以
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诊断前已有症状可长达数月，常见临床表现为亚急性或慢性脑膜脑炎的症状和体征； 约 50% 的患者可见发热 [21-22] ，典型情况下， 2~4 周出现头痛、嗜睡、人格改变与 记忆丧失。对于实体器官移植受体，约 2.8% 的患者可出现隐球菌感染 [23-24] ，从移
植到疾病发作的中位时间为 21 个月； 68% 的患者发生于移植后 1 年以上。经证实，
1）
(100 mg ·kg-1 ·d-1) ，疗程 周以上， 病情稳定后改用氟康唑治
联合氟胞嘧啶 在 4
疗
[2] 。
可是早在 1979 年和 1987
年，Bennett 等 [4] 和 等 [5] 分别开展以低剂量
Dismukes
两
性霉素 B （ 0.3
mg ·kg1 ·d-1
）联合氟胞嘧啶治疗非 AIDS 相关隐球菌性脑膜炎的前
7% ～ 32% 患者免疫功能
正常 [4-8] ；而我国内地、香港、台湾地区，以及新加坡华裔患者的数据显示，高达
50% ～ 77% 隐球菌性脑膜炎患者为免疫功能正常者 [9-13] 。新近研究结果显示，所谓
“免疫功能正常”患者可能存在潜在的免疫遗传功能缺陷
[14-16] ，由此可见，我国
隐球菌性脑膜炎患者有其一定特殊性。
激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等） [27-28] 。颅内压增高往往比较明显，头痛、
恶心呕吐较剧烈；病情进展可能累及脑神经（动眼神经、外展神经、视神经等），出
现脑神经麻痹 (表现为听觉异常或失聪、复试或视力模糊、眼球外展受限等