恶性肿瘤与血栓
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恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞症研究进展
患者 的预后。选择最有效抗凝 药物和最大获益肿瘤人群 ， 是 需要进 一步研究 的内容。
关 键词 ： 恶性肿瘤； 静脉血栓栓塞症； 危险因素； 研究进展
中图分 类号 ： Ｒ ７ ３ ０ ． １ ； Ｒ ６ ５ ４ ． ４ 文献 标 识码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ０ ０ ７ — ６ ９ ４ ８ （ ２ ０ １ ３ ） ０ １ — ０ ０ ９ ７ — ０ ３
在 恶性肿 瘤确诊 后 的第 １ 年 内尤 为显著 ， 除 了脑 癌 、 胰腺 癌 外， 卵巢恶性肿瘤 、 肝 脏恶性肿瘤 和多发 骨髓 瘤也 是 Ｖ Ｔ Ｅ高
项 对照 研究 中 ， 住 院 的恶 性 肿瘤 患 者 出现感 染 后 ， 发 生
Ｖ Ｔ Ｅ的风 险是 非感染患 者的 ３ 倍， 包括 呼吸道 、 皮肤 、 腹腔 内
患 者出现 Ｖ Ｔ Ｅ多 见于高 龄 、男 性患 者 ， 并存 在种 族差 异 ， 非
回流至心脏 ， 即可引起肺动脉栓塞 。 目前已确认 Ｖ Ｔ Ｅ有很多 发病原 因 ， 包括原发性 因素和继发性 因素 。恶性肿瘤 作为该
病 的一个 主要 原因 ， 越来越受 到重视 ， 已被认 为是一种 “ 血栓
一
恶性肿瘤是 Ｖ Ｔ Ｅ的一个重要 病因 ， Ｖ Ｔ Ｅ中有 ２ ０ ％发生 于 恶性 肿瘤 患者 ， 而恶性 肿瘤 患者 中能够 确诊 Ｖ Ｔ Ｅ的也 约 占 ２ ０ ％， 尸检时这一结果则高 达 ５ ０ ％＿ Ｊ Ｊ 。根据不 同病理类 型 ， 在 初 次 住 院 的成 人 恶 性 肿 瘤 患 者 中 ， Ｖ Ｔ Ｅ的 总体 发 病 率 在
法 以及患者地 区、 年龄和 种族有关。 恶性 肿瘤 通过 多种机制破 坏 了机体 的凝 血 、 抗凝 、 纤溶系统 的平衡 ， 诱 导机体 的高凝状 态
关 键词 ： 恶性肿瘤； 静脉血栓栓塞症； 危险因素； 研究进展
中图分 类号 ： Ｒ ７ ３ ０ ． １ ； Ｒ ６ ５ ４ ． ４ 文献 标 识码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ０ ０ ７ — ６ ９ ４ ８ （ ２ ０ １ ３ ） ０ １ — ０ ０ ９ ７ — ０ ３
在 恶性肿 瘤确诊 后 的第 １ 年 内尤 为显著 ， 除 了脑 癌 、 胰腺 癌 外， 卵巢恶性肿瘤 、 肝 脏恶性肿瘤 和多发 骨髓 瘤也 是 Ｖ Ｔ Ｅ高
项 对照 研究 中 ， 住 院 的恶 性 肿瘤 患 者 出现感 染 后 ， 发 生
Ｖ Ｔ Ｅ的风 险是 非感染患 者的 ３ 倍， 包括 呼吸道 、 皮肤 、 腹腔 内
患 者出现 Ｖ Ｔ Ｅ多 见于高 龄 、男 性患 者 ， 并存 在种 族差 异 ， 非
回流至心脏 ， 即可引起肺动脉栓塞 。 目前已确认 Ｖ Ｔ Ｅ有很多 发病原 因 ， 包括原发性 因素和继发性 因素 。恶性肿瘤 作为该
病 的一个 主要 原因 ， 越来越受 到重视 ， 已被认 为是一种 “ 血栓
一
恶性肿瘤是 Ｖ Ｔ Ｅ的一个重要 病因 ， Ｖ Ｔ Ｅ中有 ２ ０ ％发生 于 恶性 肿瘤 患者 ， 而恶性 肿瘤 患者 中能够 确诊 Ｖ Ｔ Ｅ的也 约 占 ２ ０ ％， 尸检时这一结果则高 达 ５ ０ ％＿ Ｊ Ｊ 。根据不 同病理类 型 ， 在 初 次 住 院 的成 人 恶 性 肿 瘤 患 者 中 ， Ｖ Ｔ Ｅ的 总体 发 病 率 在
法 以及患者地 区、 年龄和 种族有关。 恶性 肿瘤 通过 多种机制破 坏 了机体 的凝 血 、 抗凝 、 纤溶系统 的平衡 ， 诱 导机体 的高凝状 态
恶性肿瘤与血栓栓塞
3. 恶性肿 瘤相关的 VTE 风险因素: 包括 病人因素、恶性 肿瘤因素及治 疗因素。病人 因素如 高龄、女性、人种 (黑 人 ) 及高凝突变等; 恶性肿瘤相关因素如肿 瘤部位、分期、患病时 间; 治疗因 素包括 化疗、内分 泌治疗、抗血 管生成 药物、促红 细胞刺激 因子、机 械 因素、外 科 手术、中心 静 脉 导管 等。最 近, 有关预测恶性肿瘤相关 VTE 的标记 物已有 研究报告, 如 血小板和白细 胞计数、TF 的表达、C反应 蛋白、血小板活化标 记物等 [ 15] 。化疗相关的 VTE风险 预测评分, 见表 1[ 16] 。
3. 恶性肿 瘤病人围 手术期 VT E的预 防: 腹 腔、盆 腔恶性 肿瘤术后 DVT 发生率为非肿瘤手 术的 3 倍。术中广 泛解剖 致血管内膜损伤、术 后长时 间卧 床血流 缓慢 淤滞、术后 血液 高凝状态是恶性 肿瘤 病人 发生 下肢 DVT 的 3 个主 要原 因。 一旦发生 PE, 预 后极 其恶 劣, 故需 提高 警惕, 重 在预 防。术 后早期不能下床 的病人, 可 定时 下肢按 摩、电刺 激腓肠 肌运 动、穿循序减压弹力 袜、下肢间 断气 囊压迫 等方 法促进 血液
24 4
腹部外科 2010年第 23 卷第 4期 Fu Bu W a i K e, A ug. 2010, V o.l 23, N o. 4
的抗凝效果。故一直难以在临床推广。 ( 2)普通肝素 ( UFH ): 作为 一种常 用的预 防和治疗 VTE
的药物, 已有 40余年的历史。可皮 下注射或静 脉注射, 其作 用与鱼精蛋白相 互拮 抗。大剂 量使 用肝素 可引 起肝素 诱导 的血小板减少症。 肿瘤 内科或 肿瘤 外科病 人皮 下注射 小剂 量肝素可预防 血栓 形成。一 项包括 29个 外科 临床 试验、共 计 919例恶性肿瘤 的 M eta 分析 结果 发现: 预 防性 使用 肝素 组和对照组 VTE的发病率分别为 13. 3 % 和 30. 6% 。
3. 恶性肿 瘤病人围 手术期 VT E的预 防: 腹 腔、盆 腔恶性 肿瘤术后 DVT 发生率为非肿瘤手 术的 3 倍。术中广 泛解剖 致血管内膜损伤、术 后长时 间卧 床血流 缓慢 淤滞、术后 血液 高凝状态是恶性 肿瘤 病人 发生 下肢 DVT 的 3 个主 要原 因。 一旦发生 PE, 预 后极 其恶 劣, 故需 提高 警惕, 重 在预 防。术 后早期不能下床 的病人, 可 定时 下肢按 摩、电刺 激腓肠 肌运 动、穿循序减压弹力 袜、下肢间 断气 囊压迫 等方 法促进 血液
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腹部外科 2010年第 23 卷第 4期 Fu Bu W a i K e, A ug. 2010, V o.l 23, N o. 4
的抗凝效果。故一直难以在临床推广。 ( 2)普通肝素 ( UFH ): 作为 一种常 用的预 防和治疗 VTE
的药物, 已有 40余年的历史。可皮 下注射或静 脉注射, 其作 用与鱼精蛋白相 互拮 抗。大剂 量使 用肝素 可引 起肝素 诱导 的血小板减少症。 肿瘤 内科或 肿瘤 外科病 人皮 下注射 小剂 量肝素可预防 血栓 形成。一 项包括 29个 外科 临床 试验、共 计 919例恶性肿瘤 的 M eta 分析 结果 发现: 预 防性 使用 肝素 组和对照组 VTE的发病率分别为 13. 3 % 和 30. 6% 。
恶性肿瘤与静脉血栓栓塞的关系分析
・
≯ ５ ・ ２
Ｃ ｉ ｓ ｏｒａ ｆ ｅ ｌ ｉ ｌＭ ｄｃ ｅＪｎ ａ ０ ０ Ｖ ｌｍ ， ｕ ｂｒ１ ｈｎ ｅ ｕｎ ｌ ｗ Ｃｉ ｃ ｅ ｉｎ ，ａｕｒ ２ １ ， ｏｕ ｅ３ Ｎ ｍ ｅ ｅ Ｊ ｏＮ ｎａ ｉ ｙ
来， 其出血多系桥静脉等撕裂后 ， 血液缓溢 入硬膜下腔所致 ，
２ 江 基， 朱
诚． 现代颅脑 损伤学 ［ ． Ｍ］ 上海 ： 第二军 医大学 出版
社 ，９ ９：４ ． １９ ２０
３ 马东周． 慢性硬膜 下血肿研究 的历史和现状［ ］ 中华神经外科 杂 Ｊ．
志 ，０ ８２ （ ：１ ２０ ，４ ４）３ ８—３０ ２．
［ 收稿 日期
２０ ０ ２ ］ 本文编辑 ０９— ５— ５ ［
扫描 或 Ｍｍ 检 查 以帮 助诊 断 。
在老年男性病人 中， 由于雄 性 激素 突然下 降 ， 可导致桥 静脉
自发撕裂 出血 ， 病人可无显 明外伤史 Ｊ 。此外 ， 老年人 Ｃ Ｄ ＳＨ 发生率高与其合并有高血压病 、 凝血 机制差 以及 同时存 在有 颅内血管性疾病有关。 ３ ２ 对 于临床表现典型 ， ． 又有 明显头部外 伤史的老年患 者 ， 诊断并不 困难 。８ Ｏ年代后 Ｃ Ｔ扫描是诊断 Ｃ Ｄ 的最有 效、 ＳＨ 最常用的无创性检查方法 ， １ 近 ０年来 ， Ｉ 查对 Ｃ ＭＲ 检 Ｔ难 以 诊断的等密度 的 Ｃ Ｄ 其诊 断准 确率达 到 １０ ， Ｒ 表现 Ｓ Ｈ， ０％ Ｍ Ｉ 为短 Ｔ 和长 Ｔ Ｊ ｌ ２ 。但 由于老 年人致伤 特点是 外伤轻微 、 脑 萎缩、 代偿空间大、 反应迟钝 ， 部分 老年人对受 伤过程 已经遗
３３ 对于 Ｃ Ｄ 手术治疗是公认 的最有效的治疗 方法。从 ‘ ． Ｓ Ｈ， 本组病例看来 ， 老年人 Ｃ Ｄ Ｓ Ｈ经手 术治疗 一般 预后 良好 ， 但 由于老年人常有伴发疾病 、 质较 弱、 体 血管功能较差、 又伴有 高血压病及慢性心 肺疾病 等 ， 容易造 成严 重的不 良后果 ， 故
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Ｃ ｉ ｓ ｏｒａ ｆ ｅ ｌ ｉ ｌＭ ｄｃ ｅＪｎ ａ ０ ０ Ｖ ｌｍ ， ｕ ｂｒ１ ｈｎ ｅ ｕｎ ｌ ｗ Ｃｉ ｃ ｅ ｉｎ ，ａｕｒ ２ １ ， ｏｕ ｅ３ Ｎ ｍ ｅ ｅ Ｊ ｏＮ ｎａ ｉ ｙ
来， 其出血多系桥静脉等撕裂后 ， 血液缓溢 入硬膜下腔所致 ，
２ 江 基， 朱
诚． 现代颅脑 损伤学 ［ ． Ｍ］ 上海 ： 第二军 医大学 出版
社 ，９ ９：４ ． １９ ２０
３ 马东周． 慢性硬膜 下血肿研究 的历史和现状［ ］ 中华神经外科 杂 Ｊ．
志 ，０ ８２ （ ：１ ２０ ，４ ４）３ ８—３０ ２．
［ 收稿 日期
２０ ０ ２ ］ 本文编辑 ０９— ５— ５ ［
扫描 或 Ｍｍ 检 查 以帮 助诊 断 。
在老年男性病人 中， 由于雄 性 激素 突然下 降 ， 可导致桥 静脉
自发撕裂 出血 ， 病人可无显 明外伤史 Ｊ 。此外 ， 老年人 Ｃ Ｄ ＳＨ 发生率高与其合并有高血压病 、 凝血 机制差 以及 同时存 在有 颅内血管性疾病有关。 ３ ２ 对 于临床表现典型 ， ． 又有 明显头部外 伤史的老年患 者 ， 诊断并不 困难 。８ Ｏ年代后 Ｃ Ｔ扫描是诊断 Ｃ Ｄ 的最有 效、 ＳＨ 最常用的无创性检查方法 ， １ 近 ０年来 ， Ｉ 查对 Ｃ ＭＲ 检 Ｔ难 以 诊断的等密度 的 Ｃ Ｄ 其诊 断准 确率达 到 １０ ， Ｒ 表现 Ｓ Ｈ， ０％ Ｍ Ｉ 为短 Ｔ 和长 Ｔ Ｊ ｌ ２ 。但 由于老 年人致伤 特点是 外伤轻微 、 脑 萎缩、 代偿空间大、 反应迟钝 ， 部分 老年人对受 伤过程 已经遗
３３ 对于 Ｃ Ｄ 手术治疗是公认 的最有效的治疗 方法。从 ‘ ． Ｓ Ｈ， 本组病例看来 ， 老年人 Ｃ Ｄ Ｓ Ｈ经手 术治疗 一般 预后 良好 ， 但 由于老年人常有伴发疾病 、 质较 弱、 体 血管功能较差、 又伴有 高血压病及慢性心 肺疾病 等 ， 容易造 成严 重的不 良后果 ， 故
恶性肿瘤与血栓-马军2009csco
血流滞留 长期卧床（术后、再发时） 腹水所致血管压迫 血管内皮细胞障碍 抗癌剂治疗、放射线治疗 血管新生抑制剂 手术、廓清操作 癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下 凝血系统亢进 术后的高凝状态 癌细胞使血小板的激活 Tumor procoagulant (tissue factor 等） 细胞因子（Ⅱ-1，TNF，VEGF）
不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率
恶性脑膜瘤（n=75） 宫颈癌（n=75） （DDP+EPO+放疗） 前列腺癌（n=30） 宫颈癌（n=53） （DDP+EPO+放疗） 卵巢癌（n=47） 生殖细胞肿瘤（n=179） 非霍奇金淋巴瘤（n=93） 霍奇金病（n=177) 肺癌（n=537） 宫颈癌（n=72） （DDP+放疗）
阿加曲班 100% 肝 45min 0.75μg/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐卢定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT 25% 肾水解 0.125mg/kg/hr 磺达肝癸钠 100% 肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose
补体、活性酸素和微循环障碍
增殖因子
血小板活化
血管新生抑制因子
F2
凝血酶原
F1+2
凝血酶 凝血酶
AT
aa AT
VEGF receptor 表达 VEGF 血管生成素产生 游离 （内皮细胞） （血小板） 内皮细胞的通透性增强 血管平滑肌的PDGF， TGFb产生
bFGF游离 PA，PAI游离 ProMMP2 （内皮细胞） （内皮细胞） 活化
癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成
不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率
恶性脑膜瘤（n=75） 宫颈癌（n=75） （DDP+EPO+放疗） 前列腺癌（n=30） 宫颈癌（n=53） （DDP+EPO+放疗） 卵巢癌（n=47） 生殖细胞肿瘤（n=179） 非霍奇金淋巴瘤（n=93） 霍奇金病（n=177) 肺癌（n=537） 宫颈癌（n=72） （DDP+放疗）
阿加曲班 100% 肝 45min 0.75μg/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐卢定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT 25% 肾水解 0.125mg/kg/hr 磺达肝癸钠 100% 肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose
补体、活性酸素和微循环障碍
增殖因子
血小板活化
血管新生抑制因子
F2
凝血酶原
F1+2
凝血酶 凝血酶
AT
aa AT
VEGF receptor 表达 VEGF 血管生成素产生 游离 （内皮细胞） （血小板） 内皮细胞的通透性增强 血管平滑肌的PDGF， TGFb产生
bFGF游离 PA，PAI游离 ProMMP2 （内皮细胞） （内皮细胞） 活化
癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成
恶性肿瘤并发血栓性疾病的临床分析
２结果
本组 ４ 例患者 ， 中接受 尿激酶溶 柃和 系统抗凝治 疗的 ３ 例 ， ６ 其 ９ 仅 给 予系统 抗凝治 疗者 ７例 。接 受 尿激酶溶 栓 和系统抗 凝 治疗 的 ３ ９例 患者 中 ， 症状在 ３ ４ ～１ ｄ内缓解者 ３ 例 ， ５ 治疗 １ ｄ复查 ， 中栓子 溶解 ４ 其 血 管完全再通 者 ２ ９例 ， 肢深静脉 栓 塞 ２ 下 ６例 ， 静脉 栓塞 ２例 ， 下 髂 腋 静脉 １ ； 例 柃子 未完 全 溶解 血管 仅部分 再通 者 ６例 ， 中髂静 脉 、下 其 腔静 脉栓 塞各 ２例 ， 腋下静 脉 、肺 动脉栓 塞各 １例 ； １个 月后 复查 ， 栓 子 基本溶 解 ４例 ， 分 溶解 遗 留机化者 ２例 ； 状未 缓解 、栓 子 未溶 部 症 解 、血管 基本 不通 者 ４例 ， 系膜 上 静脉 栓塞 ２例 ， 肠 下腔 静脉 肺 动 脉栓 塞各 １ 。仅给 予 系统抗凝 治疗 者 ７例 ， 疗 ｌ ｄ复查 ， 例 治 ４ 下肢 深 静脉血栓 ３ ， 例 其中 ２ 例血栓溶 解血管再 通 ， 例部 分溶解症状 好转 － ｌ － － 卜 腔静 脉栓 塞 ２例 ， 动脉柃 塞 、短 暂脑缺 【发 作并 多发 腔隙梗 死各 １ 脑 缸 例 ， 为症状 好转 ， 均 病情减 轻 。治疗 中有 ｌ 例并发 消化 道出血 ， 例出 １ 现轻度 齿龈 出 和鼻 粘膜 出血 ， 余未 见其他不 良反应 。随访 至 ２ ０ 其 ０５ 年ｌ ０月 ， 柃 反复发 作 ５ ， 中脑 Ｉ 栓 ２ ， 腔静脉 、下 腔静 脉 、 例 其 ｎ Ｌ 例 ｔ
肺 动脉 栓塞各 １例 ； 亡 ｌ 死 ８例 ， 中死于原 发肿瘤 进展 １ 例 ， 于脑 其 ｌ 死 血 栓 、 肠系 膜 Ｉ 脉栓 塞 各 ２例 ， 于肺 动脉 、上腔 静脉 、下腔 静 二 静 死 脉 栓 塞 各 １例 。
恶性肿瘤相关血栓形成的病理及发病机制
恶性肿瘤相关血栓形成的病理及发病机制哈尔滨血液病肿瘤研究所马军李家增止血障碍在恶性肿瘤中的发生率较高，主要表现为高凝状态或易栓状态。
大量研究已表明，肿瘤细胞表达的各种促凝物质是引起高凝状态的主要原因，且肿瘤细胞的促凝活性对肿瘤的生长和转移亦有重要作用。
组织病理学应用免疫化学或电子显微镜检测可发现，在原发癌、转移癌及肿瘤周围组织中有纤维蛋白，同样也可发现，血小板血栓与生长中的肿瘤细胞紧密结合，提示肿瘤的纤维蛋白沉积和血小板激活可能在宿主对肿瘤生长的反应中起重要作用。
轻度的反应可限制肿瘤生长，但过度的反应对宿主有害（产生血栓），而利于肿瘤（促进血管生成和肿瘤生长）。
有实验证实，在大鼠和人的肿瘤中有与纤维蛋白原相关的蛋白（FRPs），其在肿瘤中的分布可为癌症患者高凝状态的发生原因提供重要线索。
FRPs的解剖分布因肿瘤而异，其沉积在围绕肿瘤细胞的基质中，在肿瘤基质中心区则不明显。
应用抗体鉴定FRPs，可验证纤维蛋白原和各种相关的蛋白，包括未交联和交联的纤维蛋白、纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物。
另外，纤维蛋白在肿瘤中的沉积也因肿瘤类型而不同。
高凝状态的发生机制已有报道显示，50%的癌症患者和90%的转移癌患者有1至数个凝血参数异常。
最常见的包括凝血因子水平升高（如纤维蛋白原，因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ）、纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物（FDP）增加和血小板增加。
癌症患者高凝状态的发生机制十分复杂，关键的作用是肿瘤细胞特殊的促凝机制。
恶性肿瘤细胞可通过多种途径与止血系统相互作用，概括起来可分为两类：其一，肿瘤细胞的活性，包括促凝活性、纤维蛋白溶解活性和释放细胞因子；其二，肿瘤细胞与其他细胞的相互作用，如内皮细胞、血小板和单核细胞。
肿瘤细胞的活性大量文献已报道，肿瘤细胞可表达各种促凝物质（PCA），其中已明确的是组织因子（TF）和癌促凝物（CP）。
TF是47 KD的穿膜糖蛋白，与因子Ⅶ形成大分子复合物，从而激活因子Ⅹ和Ⅸ。
恶性肿瘤并发血栓性疾病临床分析
ｅ ｔ ｈ ｏ ａｅｔ ｒ ｍｂｏ ｍｂ ｌｓ ｅ ｅ ｔ ａ ｔ ｏ ｄｙｗ ｏ ｎ ｓｓ．ｔｓ Ｉ ｌ ｅｄｅｅ ｔ ｄｅ ｒｙａ ｎ ｅｆ ｒ ｄｉ ｏｉ ｅ ｏ ｉｍ ｖ ｎ ． ｎｄｗ ｈ ｐ ｏ ｇ ｏ ｉ Ｉ ： ｄｂ ｔｃｔ ａ ｌ ｎｄｉ ｔｒｅ ｅ ｎｔ ｍｐｒ ｖ ｉｅ ｉ ｈ ｔ ｏ ｅ ｏ ｅｌｆ ．
症 之 一 ， 临 床表 现 可 隐 匿存 在 ， 对 该病 的早 期 其 故 发 现 、 期 诊 断 和 早 期 治疗 有 一 定 的 困难 ， 也 相 早 这 应增 加 了该 病 的死 亡 率 。本 文 回顾 性 分析 ３ ３例恶
性疾 病的恶性肿瘤 患者为非血栓 组 ， 中肺癌 ｌ ， 其 ９例 乳 腺 癌 ２例 ， 肠 癌 ３例 ， 管 癌 ２例 ， 结 食 胃癌 ２例 ， 直 肠 癌 ２例 。 男性 １ ５例 ，女 性 １ 。 平 均 年 龄 ５例 （ １ ＋ ．） 。 Ｎ ６ ． ９６ 岁 Ｔ Ｍ分 期 ： 期 ３例 ， ３ － Ｉ Ⅱ期 ２例 ， Ⅲ期
性肿 瘤合并 血栓 性疾 病 的病例 ， 现报 告如 下 。
１ 资料 与方 法
１ 研究对象 ． １
２０ ０ ７年 ６月 ． ０ ２ ８年 １ ０ ２月天 津 医
科大 学 总 医院 肿瘤 科 共 收治 恶性 肿 瘤患 者 ５ ９例 ， ３
板 增多 症及 其他 血液 系统疾病 。随访 至 １ 年半 。
Ｚ ＨＡＮＧ ｉ Ｗ ＡＮＧ Ｙａ１ Ｃ Ｌ ， ｌ ， ＡＯ Ｊａ 一 ｕ ＭＡ Ｌ ＂ ｉｎ － ｎ ， ｉ ｃ
（ ． ａｕ ｔ Ｓ ｈｏ， ｉ ｊ ｄ ａ Ｕ ｉｅｓｙ Ｔａｊ ００ Ｏ ｉａ ２ Ｄ ｐｒ ｅｔ ｆ ｎ ｏ ｇ． ｅ ｅａ Ｈ ｓｉ ｌＴａｊ ｄ ａ １ ｄ ａ ｃｏｌＴａ ｉ Ｍｅｉ ｌ ｎｖｒｔ， ｉ ｉ ３ ０ ７ ． ｎ ； ． ｅａｔ ｎ ｏ Ｏ ｃｌ ｙ Ｇ ｎ ｒ ｏｐｔ ， ｉ ｉ Ｍｅｉ Ｇｒ ｅ ｎｎ ｃ ｉ ｎｎ Ｃｈ ｍ ＂ ｏ ｌ ａ ｎｎ ｃ ｌ
症 之 一 ， 临 床表 现 可 隐 匿存 在 ， 对 该病 的早 期 其 故 发 现 、 期 诊 断 和 早 期 治疗 有 一 定 的 困难 ， 也 相 早 这 应增 加 了该 病 的死 亡 率 。本 文 回顾 性 分析 ３ ３例恶
性疾 病的恶性肿瘤 患者为非血栓 组 ， 中肺癌 ｌ ， 其 ９例 乳 腺 癌 ２例 ， 肠 癌 ３例 ， 管 癌 ２例 ， 结 食 胃癌 ２例 ， 直 肠 癌 ２例 。 男性 １ ５例 ，女 性 １ 。 平 均 年 龄 ５例 （ １ ＋ ．） 。 Ｎ ６ ． ９６ 岁 Ｔ Ｍ分 期 ： 期 ３例 ， ３ － Ｉ Ⅱ期 ２例 ， Ⅲ期
性肿 瘤合并 血栓 性疾 病 的病例 ， 现报 告如 下 。
１ 资料 与方 法
１ 研究对象 ． １
２０ ０ ７年 ６月 ． ０ ２ ８年 １ ０ ２月天 津 医
科大 学 总 医院 肿瘤 科 共 收治 恶性 肿 瘤患 者 ５ ９例 ， ３
板 增多 症及 其他 血液 系统疾病 。随访 至 １ 年半 。
Ｚ ＨＡＮＧ ｉ Ｗ ＡＮＧ Ｙａ１ Ｃ Ｌ ， ｌ ， ＡＯ Ｊａ 一 ｕ ＭＡ Ｌ ＂ ｉｎ － ｎ ， ｉ ｃ
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恶性肿瘤与血栓形成
恶性肿瘤与血栓形成哈尔滨血液病肿瘤研究所 马 军 李家增1865年Trousseau观察到一例疑诊为恶性病的有胃肠症状的患者伴有游走性血栓性静脉炎，6个月后诊断为胃癌。
Trousseau的这一观察结果在以后的几个回顾性的广泛基础的研究和良好设计的前瞻性研究得以证实，因此也称为Trousseau症侯群。
从而确定恶性肿瘤与止血障碍之间的联系，肿瘤发生的止血异常有血栓形成和弥散性血管内凝血(DIC)。
与其它原因发生的血栓有所不同，它一般影响下肢深静脉，而且是孤立的，肿瘤的静脉血栓可以是游走性的，可累及浅静脉和深静脉，及一些少见的部位，如：上臂和胸部。
有些病例对抗凝治疗无效，在一些癌症患者，静脉血栓可以是首发症状，在患者还无任何其它症状时出现，直到数月甚或数年才发现肿瘤，静脉血栓是癌症的重要并发症大约可在4%~20%患者中发生动脉血栓少见可见于骨髓增生性疾病。
一、流行病学(一) 癌症患者血栓形成的发病率在癌症患者尸体解剖中经常见到血栓栓塞，与4%~20%的临床发生率相比尸检静脉血栓发生率可高达50%，癌症患者静脉血栓的发生率在胰腺、胃、脑、卵巢、肾和肺，以及出现转移瘤时最高，近来更发现淋巴瘤中静脉血栓发生率高，患者接受化疗时静脉血栓发生高6.5倍，还发现应用抗血管增生药者静脉血栓高，应用反应停治疗多发性骨髓瘤可导致大约7%~10%的下肢静脉血栓。
住院的癌症患者静脉血栓发生率高，癌症患者手术比非癌症患者同样手术术后深部静脉血栓增加2倍致死性肺栓塞增加3倍，通过前瞻性研究对癌症患者临床静脉血栓的发病率比较清楚的是乳腺癌患者在I或II期乳腺癌者应用他莫昔芬(Tamoxifen)治疗者血栓栓塞的危险约1%，在一组大规模的临床试验中，估价Tamoxifen对乳腺癌的预防，将高危的健康妇女随机分为Tamoxifen或安慰剂历时5年，深部静脉血栓的危险在Tamoxifen组每年为0.314%而安慰剂组为每年0.084%，与此相关的肺栓塞为0.069%和0.023%，而且在年龄大于50岁的妇女血栓发生率最高。
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症状进展期间，应进行随访影像学评价。 对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处（交界处2cm内）
血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和栓塞的风险，应接受 DVT的治疗。
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PE的诊断
典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛 、心动过速、情绪不安、晕厥、血氧饱和度下降 ，但并非所有PE都存在这些临床典型症状。
如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝 药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至 INR≥2。
NNT = 22.7%)
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13
SAVE-ONCO研究(2012)
入组3212例可走动、化疗后的局部晚期实体瘤或 转移性肿瘤患者，随机分配至预防剂semuloparin 组和安慰剂组。VTE发生率在semuloparin组患者 为1.2%，而在安慰剂组为3.4%（P＜0.001）
且不增加临床有关出血（HR=1.40）和严重出血 事件的发生（HR=1.05）。
如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀 疑DVT，建议采取其他成像方法（按优先顺序排列）：1增 强CT；MRI，MR血管造影；静脉造影是DVT诊断的金标准
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9
DVT的诊断
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10
浅表血栓性静脉炎
诊断主要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉相关性坚 硬条索）和超声检查DVT的阴性结果。
建议CT血管造影（CTA）检查作为初步诊断PE的首 选方法。
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12
PROTECHT研究（2008）
那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险
P=0.033
P=NS
事件发生率％
P=0.177
• 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件
• 血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 (那屈肝素组4%，安慰剂组8.8％。
0
恶性肿瘤
单纯DVT/PE 非恶性肿瘤
20 40 60 80 100 120
Numbe医r of疗D教ays育精品PPT
140 160 180
5
Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285
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6
一般性风险因素 可调整的风险因素
肿瘤患者VTE风险因素（2015 CSCO）
恶性肿瘤与血栓
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1
恶性肿瘤患者血栓栓塞
静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块， 导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。
DTV好发于下肢深静脉，腘静脉以上部位的近端
DVT是PE栓子的重要来源。
VTE = DVT + PE
同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式
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14
中国肿瘤相关VTE的预防专家共识
1.机械性预防 对于住院的肿瘤患者，在没有机械性预防禁忌症 （外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心衰、急 性浅表静脉炎或DVT等）的情况下，应考虑采用静 脉加压装置（VCD）进行预防。
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15
中国肿瘤相关VTE的预防专家共识
2.药物预防 鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE风险评估。 对于无抗凝治疗禁忌的肿瘤住院患者，若属于高危患者应
吸烟；肥胖；活动水平和（或）运动量
门诊化疗高风险患者包含因素
活动性癌症：胃癌，胰腺癌，肺癌，淋巴瘤，妇科癌症，膀 胱癌和睾丸癌
多发性骨髓瘤因素
化疗前血小板计数>300×109/L 化疗前白细胞计数>10×109/L 血红蛋白<100 g/L 使用促红细胞生成素 体重指数≥35
医疗教育曾 M精蛋患白VT品>E16 Pg/LP；T进展性；高黏状态7
VTE发生率为6.7%
评分≥3或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介绍预防性抗凝治疗的
风险和获益，可使用预防剂量的低分子量肝素或普通肝素
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8
DVT的诊断
典型症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和 沉重或锁骨上区水肿
推荐患者尽可能接受血管超声检查，是诊断DVT的首选影 像学方法。
1.晚期癌症 2.风险更高的肿瘤类型：胰腺癌，胃癌，膀胱癌，前列腺癌 ，脑瘤，妇科癌症，肺癌，恶性淋巴瘤，骨髓增殖性疾病， 睾丸癌，食管癌，肝癌 3.局部大面积淋巴结病变伴外部血管压迫 4.家族性和（或）获得性高凝状态（包括妊娠） 5.内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心力衰竭、动脉 血栓栓塞症 6.体力状态差 7.高龄 8.大型手术 9.中心静脉插管 外周静脉插管 10.化疗，特别是使用贝伐单抗，沙利度胺和（或）来那度胺 加高剂量地塞米松 11.外源性雌激素复合物：避孕药，他莫西芬，己烯雌酚；抗 血管生成抑制剂恩度
静脉血栓栓塞症的风险评估模型（Khorana 2014）
患者特点Βιβλιοθήκη 危险评分胃癌或胰腺癌2
肺、淋巴、妇科、膀胱或睾丸肿瘤
1
血小板计数>350x10^9/L
1
血红蛋白<100g/L
1
白细胞计数>11x10^9/L
1
体重指数>35
1
0分患者的VTE发生率为0.3%，1-2分患者VTE发生率为2%，≥3分患者
进行预防性抗凝治疗。 治疗因贯序整个住院期间。 患者出院后仍然存在VTE高风险，推荐高危肿瘤手术患者
延期使用（长达4周）VTE预防治疗。
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16
中国肿瘤相关VTE的治疗专家共识
一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）
可选低分子肝素，普通肝素（IV）或磺达肝癸钠
对于合并VTE的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更加， 因此急性期治疗采用低分子肝素更可取。
根据尸检资料，各系统肿瘤患者PE发生率如下：胰腺癌 35%，肺癌20%，泌尿系统肿瘤19%，结肠癌15%，胃癌16% ，乳腺癌15%。
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4
恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高
入院后183天内的死亡机率 1.00
DVT/PE 和恶性肿瘤
0.80
Probability of Death
0.60 0.40 0.20 0.00
2
发病机制
Rudolf Virchow (1821-1902)
高凝状态
肿瘤相关 促凝因子 细胞因子
凝血机制异常
Virchow’s理论
血管壁损伤
肿瘤相关 直接侵蚀 中心静脉置管 抗癌损伤内皮
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血液淤滞
肿瘤相关 卧床 体弱 瘤栓 肿瘤压迫
3
血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手
肿瘤患者发生VTE的风险较非肿瘤患者至少增加4-6倍， 并导致其生存率显著下降。
血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和栓塞的风险，应接受 DVT的治疗。
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11
PE的诊断
典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛 、心动过速、情绪不安、晕厥、血氧饱和度下降 ，但并非所有PE都存在这些临床典型症状。
如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝 药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至 INR≥2。
NNT = 22.7%)
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SAVE-ONCO研究(2012)
入组3212例可走动、化疗后的局部晚期实体瘤或 转移性肿瘤患者，随机分配至预防剂semuloparin 组和安慰剂组。VTE发生率在semuloparin组患者 为1.2%，而在安慰剂组为3.4%（P＜0.001）
且不增加临床有关出血（HR=1.40）和严重出血 事件的发生（HR=1.05）。
如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀 疑DVT，建议采取其他成像方法（按优先顺序排列）：1增 强CT；MRI，MR血管造影；静脉造影是DVT诊断的金标准
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DVT的诊断
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浅表血栓性静脉炎
诊断主要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉相关性坚 硬条索）和超声检查DVT的阴性结果。
建议CT血管造影（CTA）检查作为初步诊断PE的首 选方法。
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PROTECHT研究（2008）
那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险
P=0.033
P=NS
事件发生率％
P=0.177
• 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件
• 血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 (那屈肝素组4%，安慰剂组8.8％。
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恶性肿瘤
单纯DVT/PE 非恶性肿瘤
20 40 60 80 100 120
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140 160 180
5
Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285
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6
一般性风险因素 可调整的风险因素
肿瘤患者VTE风险因素（2015 CSCO）
恶性肿瘤与血栓
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恶性肿瘤患者血栓栓塞
静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块， 导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。
DTV好发于下肢深静脉，腘静脉以上部位的近端
DVT是PE栓子的重要来源。
VTE = DVT + PE
同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式
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中国肿瘤相关VTE的预防专家共识
1.机械性预防 对于住院的肿瘤患者，在没有机械性预防禁忌症 （外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心衰、急 性浅表静脉炎或DVT等）的情况下，应考虑采用静 脉加压装置（VCD）进行预防。
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中国肿瘤相关VTE的预防专家共识
2.药物预防 鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE风险评估。 对于无抗凝治疗禁忌的肿瘤住院患者，若属于高危患者应
吸烟；肥胖；活动水平和（或）运动量
门诊化疗高风险患者包含因素
活动性癌症：胃癌，胰腺癌，肺癌，淋巴瘤，妇科癌症，膀 胱癌和睾丸癌
多发性骨髓瘤因素
化疗前血小板计数>300×109/L 化疗前白细胞计数>10×109/L 血红蛋白<100 g/L 使用促红细胞生成素 体重指数≥35
医疗教育曾 M精蛋患白VT品>E16 Pg/LP；T进展性；高黏状态7
VTE发生率为6.7%
评分≥3或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介绍预防性抗凝治疗的
风险和获益，可使用预防剂量的低分子量肝素或普通肝素
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DVT的诊断
典型症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和 沉重或锁骨上区水肿
推荐患者尽可能接受血管超声检查，是诊断DVT的首选影 像学方法。
1.晚期癌症 2.风险更高的肿瘤类型：胰腺癌，胃癌，膀胱癌，前列腺癌 ，脑瘤，妇科癌症，肺癌，恶性淋巴瘤，骨髓增殖性疾病， 睾丸癌，食管癌，肝癌 3.局部大面积淋巴结病变伴外部血管压迫 4.家族性和（或）获得性高凝状态（包括妊娠） 5.内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心力衰竭、动脉 血栓栓塞症 6.体力状态差 7.高龄 8.大型手术 9.中心静脉插管 外周静脉插管 10.化疗，特别是使用贝伐单抗，沙利度胺和（或）来那度胺 加高剂量地塞米松 11.外源性雌激素复合物：避孕药，他莫西芬，己烯雌酚；抗 血管生成抑制剂恩度
静脉血栓栓塞症的风险评估模型（Khorana 2014）
患者特点Βιβλιοθήκη 危险评分胃癌或胰腺癌2
肺、淋巴、妇科、膀胱或睾丸肿瘤
1
血小板计数>350x10^9/L
1
血红蛋白<100g/L
1
白细胞计数>11x10^9/L
1
体重指数>35
1
0分患者的VTE发生率为0.3%，1-2分患者VTE发生率为2%，≥3分患者
进行预防性抗凝治疗。 治疗因贯序整个住院期间。 患者出院后仍然存在VTE高风险，推荐高危肿瘤手术患者
延期使用（长达4周）VTE预防治疗。
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16
中国肿瘤相关VTE的治疗专家共识
一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）
可选低分子肝素，普通肝素（IV）或磺达肝癸钠
对于合并VTE的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更加， 因此急性期治疗采用低分子肝素更可取。
根据尸检资料，各系统肿瘤患者PE发生率如下：胰腺癌 35%，肺癌20%，泌尿系统肿瘤19%，结肠癌15%，胃癌16% ，乳腺癌15%。
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恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高
入院后183天内的死亡机率 1.00
DVT/PE 和恶性肿瘤
0.80
Probability of Death
0.60 0.40 0.20 0.00
2
发病机制
Rudolf Virchow (1821-1902)
高凝状态
肿瘤相关 促凝因子 细胞因子
凝血机制异常
Virchow’s理论
血管壁损伤
肿瘤相关 直接侵蚀 中心静脉置管 抗癌损伤内皮
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血液淤滞
肿瘤相关 卧床 体弱 瘤栓 肿瘤压迫
3
血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手
肿瘤患者发生VTE的风险较非肿瘤患者至少增加4-6倍， 并导致其生存率显著下降。