恶性肿瘤与血栓形成

恶性肿瘤与血栓形成哈尔滨血液病肿瘤研究所 马 军 李家增1865年Trousseau观察到一例疑诊为恶性病的有胃肠症状的患者伴有游走性血栓性静脉炎，6个月后诊断为胃癌。

Trousseau的这一观察结果在以后的几个回顾性的广泛基础的研究和良好设计的前瞻性研究得以证实，因此也称为Trousseau症侯群。

从而确定恶性肿瘤与止血障碍之间的联系，肿瘤发生的止血异常有血栓形成和弥散性血管内凝血(DIC)。

与其它原因发生的血栓有所不同，它一般影响下肢深静脉，而且是孤立的，肿瘤的静脉血栓可以是游走性的，可累及浅静脉和深静脉，及一些少见的部位，如：上臂和胸部。

有些病例对抗凝治疗无效，在一些癌症患者，静脉血栓可以是首发症状，在患者还无任何其它症状时出现，直到数月甚或数年才发现肿瘤，静脉血栓是癌症的重要并发症大约可在4%~20%患者中发生动脉血栓少见可见于骨髓增生性疾病。

一、流行病学(一) 癌症患者血栓形成的发病率在癌症患者尸体解剖中经常见到血栓栓塞，与4%~20%的临床发生率相比尸检静脉血栓发生率可高达50%，癌症患者静脉血栓的发生率在胰腺、胃、脑、卵巢、肾和肺，以及出现转移瘤时最高，近来更发现淋巴瘤中静脉血栓发生率高，患者接受化疗时静脉血栓发生高6.5倍，还发现应用抗血管增生药者静脉血栓高，应用反应停治疗多发性骨髓瘤可导致大约7%~10%的下肢静脉血栓。

住院的癌症患者静脉血栓发生率高，癌症患者手术比非癌症患者同样手术术后深部静脉血栓增加2倍致死性肺栓塞增加3倍，通过前瞻性研究对癌症患者临床静脉血栓的发病率比较清楚的是乳腺癌患者在I或II期乳腺癌者应用他莫昔芬(Tamoxifen)治疗者血栓栓塞的危险约1%，在一组大规模的临床试验中，估价Tamoxifen对乳腺癌的预防，将高危的健康妇女随机分为Tamoxifen或安慰剂历时5年，深部静脉血栓的危险在Tamoxifen组每年为0.314%而安慰剂组为每年0.084%，与此相关的肺栓塞为0.069%和0.023%，而且在年龄大于50岁的妇女血栓发生率最高。

在II期乳腺癌妇女接受化疗者其血栓发生率在5%和13%之间，其中绝经期之后的妇女血栓发生率最高，化疗加用Tamoxifen 也比单用化疗增加血栓危险，有报道乳腺癌已转移的患者接受化疗其血栓发生率为17.6%，在患进展性癌症患者血栓栓塞的危险较高，如接受化疗的脑瘤患者，腺癌患者，如直肠癌，胰腺癌，和胃肠癌似乎特别易于发生静脉血栓，但是目前尚未精确地估计其血栓发生率。

有报道在进展性卵巢癌接受化疗的患者血栓发生率为10.6%，癌症患者进行手术时其术后血栓形成比经历同样手术的非癌症患者约高2倍。

日本妇产肿瘤学会统计了1991~2007年十五年中子宫癌切除的患者肺栓塞增加了6.5倍，下肢静脉血栓增加了3.5倍。

子宫恶性肿瘤患者的PE和DVT高出良性子宫切除疾病的16倍。

2008年ASCO报导恶性肿瘤PE、DVT比非肿瘤人群高出6倍。

(二) 并发血栓的肿瘤Sack等综合文献报道指出：最常见的并发血栓的肿瘤好发于胰腺、肺和胃。

Lieberman 通过回顾性的系列分析报道，在男性中肺和胰腺的癌是最常见并发血栓形成，而在女性中最常见的并发血栓的是妇科的癌，如子宫和卵巢癌。

结肠和胰腺的癌，很可能是并发血栓形的癌的分布与在总人口中癌的频率相关。

(三) 静脉血栓栓塞和隐匿性癌Trousseau报道的血栓性静脉炎是恶性肿瘤的先兆，但是有关原发性深部静脉血栓的患者有发生癌的危险还存在争论，虽然不少学者的报道认为原发性深部静脉血栓是隐匿性癌的信号，但是仍然有些学者认为对这种患者严格的观察有无隐匿性癌是否合宜。

一般认为在年龄大的患者若出现原发性深部静脉血栓应该警惕是否有隐匿性癌，在男性应注意前列腺、结肠和膀胱癌，而在女性应注意结肠、乳腺和子宫内膜癌，应进行相关的筛选检验。

二、病理和发病(一) 组织病理学应用免疫化学或电子显微镜技术已经证实在原发癌和转移癌之中和周围有纤维蛋白，同样也发现，血小板血栓和生长中的瘤细胞紧密结合，表明血小板在肿瘤生长过程中有一定的功用，这种病理所见表明止血作用引起的肿瘤周围纤维蛋白的沉积和血小板的激活可能在宿主对生长的肿瘤的反应中起重要作用。

这种反应在轻度时可能有助于限制肿瘤生长，但是过度的反应对宿主是有害的(即产生血栓)和有助于肿瘤(促进血管生成和肿瘤生长)，与纤维蛋白原相关的蛋白(Fibrinogen-related proteins FRPs)在肿瘤中的分布为在癌症患者中高凝状态的发生原因提供了重要线索，有实验证明给予纤维蛋白原和抗纤维蛋白原抗体可选择性地浓集在动物和人的肿瘤，也有实验证明在大鼠和人的肿瘤中有FRPs，近年来大量的免疫组化，电子显微镜已经显示在人和动物肿瘤的几种原位瘤和转移瘤中FRPs沉积并且有交联的纤维蛋白，FRPs的解剖分布因肿瘤而异，在癌症中FRPs是沉积于围绕肿瘤细胞的基质中，相反在肿瘤基质中心区FRPs不明显，应用抗体鉴定FRPs确认有纤维蛋白原和各种相关的蛋白，包括未交联的和交联的纤维蛋白，以及纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，在肿瘤中纤维蛋白的沉积也因肿瘤类型而异。

(二) 高凝的发病学已有报道：50%癌症患者和90%有转移瘤的患者显示1至数个凝血参数异常。

最常见的包括凝血因子水平升高(如纤维蛋白原，因子V，VIII，IX和XI)，纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物(FDPs)增加和血小板增加，癌症患者高凝状态的发病机制十分复杂，一般的因素如发生急性相反应，蛋白代谢异常，坏死，血液动力学的改变(如卧床导致瘀血)都会有助于凝血的激活，但是关键的作用是由于肿瘤细胞特殊的促凝机制，恶性肿瘤细胞可以通过多种途径和止血系统相互作用，基本上可分为2类，其一是肿瘤细胞的活性，包括促凝活性，纤维蛋白溶解活性和释放细胞因子[如白细胞介素(IL-1)，肿瘤坏死因子(TNF)和血管内皮生长因子(VEGF)]，其二直接与其它血细胞相互作用，如内皮细胞，血小板和单核细胞。

肿瘤细胞的促凝活性，大量的文献报道肿瘤细胞有各种促凝活性(Procoagulant activities PCAs)，其中已明确认定的是组织因子(TF)和癌促凝物(CP)。

TF是47KD的穿膜糖蛋白，它和因子VII形成大分子复合物，这是凝血过程启动的第一步。

这种复合物可激活因子X和IX.用免疫组化方法可在正常和恶性瘤组织中发现它们，CP是68KD的半胱氨酸蛋白酶，它可以直接激活因子I而不依赖因子VII，已在恶性肿瘤组织中检查出来，人的肿瘤中还发现数种其它PCAs，包括肿瘤细胞膜上伴有因子V受体的微体，这有助于组合凝血酶原酶复合物，以及能够使纤维蛋白交联的类因子XIII活性。

肿瘤细胞还可引起内皮细胞激活并释放促凝物质。

TF和CP PCA的区别之处是(1)TF依赖因子VII，因此不能使缺因子VII血浆的凝固时间缩短，或者直接激活因子X为因子Xa，CP的作用与其相反因CP可直接激活因子X不依赖因子VII，(2)各有特定的抑制剂，TF有大量脂类，因此对磷脂酶-C敏感，而CP对半胱氨酸蛋白酶抑制物如碘乙酰胺或HgCL2敏感，(3)使用抗TF单抗和抗CP单抗对各自的凝血试验有不同的抑制作用，(4)TF的活性可被组织因子途径抑制物(TFPI)抑制，而TFPI对CP无抑制作用，近年来应用全反式维甲酸(A TRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，一些报道指出APL 细胞表达TF 和CP ，ATRA 可以减低APL 细胞表达TF 和CP ，而在NB 4细胞系观察到不同的NB 4 许多肿瘤细胞在它们的表面能够表达纤溶系统所需要的全部蛋白，如尿激酶型(U-PA)和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)，也能产生纤溶酶原激活剂抑制物1和2(PAI-1和PAI-2)，此外在肿瘤细胞膜上存在特殊的受体，它们有利于所有纤溶成分的组合，这些受体除调节纤维蛋白外可能对肿瘤的不同功能的调节具有重要作用。

通过这些受体介导有助于纤溶系统激活，而且可能在一些白血病患者发生出血的原因中有重要作用，相反某些实体瘤患者出现的血浆纤溶活性的受损可能是这些患者血栓形成的原因，近来的报道表明纤溶酶原激活剂和它们的抑制物的失衡可能在肿瘤浸润、肿瘤细胞增殖和转移中起作用，已经发现这些蛋白的一种或多种在一些恶性肿瘤患者中是无病间隔和长期生存指数。

细胞对A TRA 的反应不同，TF 可见于单核细胞，内皮细胞，成纤维细胞，平滑肌细胞等，而CP 仅见于恶性细胞，在急性髓系白血病中发病时可在骨髓单个核细胞发现CP 但在完全缓解后不能再查出，这些都表明CP 系被未分化的幼稚细胞和恶性细胞所表达，一旦细胞分化正常即不再表达，在不同类型细胞中TF 可被ATRA 下调，因此这两种主要的细胞促凝物TF 和CP 不同表达和调节对于了解恶性肿瘤凝血激活的病理生理以及监测肿瘤的治疗反应可能有重要意义。

此外癌症患者血小板释放微颗粒到血浆也与PCA 有关。

肿瘤细胞可产生一些不同的炎性细胞因子，其中有些可影响内皮细胞的抗凝特性，如TNF-2和IL-1β以及脂多糖(LPS 或内毒素)可引起内皮细胞表达TF 和PAI-1，下调凝血酶调节蛋白(Thrombomodulin TM)而TM-凝血酶水平的减低可使蛋白C 系统的激活减低，而蛋白C 是重要的抗凝系统，也有报道认为来自肿瘤的IL-1β在一些急性白血病患者DIC 的发病中起作用。

此外在人和动物的肿瘤细胞还分泌一种多肽—血管通透因子(VPF)或血管内皮生长因子(VEGF)，这就阐明了为什么许多肿瘤微血管通透性增高，VEGF 在肿瘤血管增生中起重要作用，在一些肿瘤细胞中VEGF 的合成已在分子水平上与这些细胞中TF 合成的调节相联接，有些肿瘤细胞TF 基因的高表达可引起VEGF 基因的高表达，因此细胞表面VEGF 表达的分子关联显示凝血过程，炎性细胞因子和恶性肿瘤生长及转移之间的重要的相互作用。

在实体瘤患者TFPI 水平升高而TFPI 抑制bFGF 引起的血管增生。

肿瘤引起的新生血管结构和功能异常其特点是高通透性导致血浆漏出造成比容增加，血黏度增高，血流淤滞易发生血栓。

肿瘤细胞与血细胞的相互作用包括内皮细胞、血小板和单核细胞巨噬细胞。

肿瘤细胞可间接的和直接的与内皮细胞作用，间接的作用系指肿瘤细胞合成和释放的炎性细胞因子的影响即减低内皮细胞的抗血栓性和增强内皮细胞促血栓形成，直接的作用是肿瘤细胞通过膜黏附分子黏附于血管内皮或内皮基质的影响，在内皮上表达血管细胞黏附分子(VCAM-1)，细胞间黏附分子1和2(ICAM-1和ICAM-2)和E-选择素，IL-1β和TNF α 已有报道肿瘤细胞可以激活血小板，使血小板聚集和释放活性物质，在恶性肿瘤患者血浆中检出的血小板球蛋白，血小板4因子和α颗粒蛋白比已经缓解的恶性肿瘤患者高，肿瘤细胞表面有大量的黏液素经过数种糖基转移酶在链的终端，加上诞酸和果糖基，这种结构的黏液素在一些肿瘤细胞表面高表达，甚至有些患者的血清中也可查出，它们的高表达也意味着患者预后不良，因它可增进病情进展和肿瘤转移，这类黏液素是选择素的配基，选择素包括P-选择素(血小板)E-选择素(内皮细胞)L —选择素(白细胞)，因此肿瘤细胞表面的黏液素为激活内皮细胞可增加内皮细胞表达黏附分子，肿瘤细胞附着于血管壁后通过释放它们的细胞因子以及促使白细胞和血小板的黏附而促进局部的凝血激活和血栓形成，肿瘤细胞与肿瘤细胞的黏附和肿瘤细胞与血管细胞的黏附也有利于肿瘤细胞的游走和逸出血管。