肿瘤合并静脉血栓栓塞症的治疗与预防
肿瘤相关静脉血栓栓塞症的风险评估及预防策略——基于放疗科“无栓病房”的临床实践
肿瘤相关静脉血栓栓塞症的风险评估及预防策略——基于放疗科“无栓病房”的临床实践恶性肿瘤综合治疗手段的进步使得肿瘤患者生存期得以延长，但相应的治疗并发症发生率也大大增加。
其中，肿瘤相关静脉血栓栓塞症（cancer-associated venous thromboembolism，CAT）的发生可造成多方面不良影响，如增加住院死亡风险、需长期进行抗凝治疗、影响生活质量及耗费医疗资源等［1］。
CAT往往起病隐匿，了解CAT的发生机制，利用合适的风险评估工具识别血栓风险高危人群，选择性地对高危人群进行早期预防尤为重要。
本文基于放疗科“无栓病房”的临床实践对CAT的风险评估及预防策略进行阐述。
1 CAT的现状静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）是一种非常普遍且可能致命的疾病。
它是继急性冠状动脉疾病和中风之后的第三大心血管死亡原因，每年导致全球超过300万人死亡［1-2］。
活动性肿瘤是VTE发生的高危因素。
研究表明，肿瘤患者VTE的发生率是非肿瘤患者的4～7倍，在所有首次发生静脉血栓的病例中20%～30%与肿瘤相关［3］。
我国广西单中心小样本回顾性研究显示，恶性肿瘤组和对照组VTE发生率分别为9.6%和3.1%［4］。
CAT是肿瘤患者的第二大死因，仅次于肿瘤本身。
一项以112 738例活动性恶性肿瘤患者为基础的队列研究发现，诊断CAT一年后全因死亡率为64.5%，10年后全因死亡率为88.1%［5］。
2 CAT的机制和危险因素1856年，Rudolf Virchow最早假设了血栓形成的理论，由三个独立又重叠的因素组成：内皮损伤、循环停滞和凝血成分异常（高凝状态）［6］。
肿瘤患者的血栓形成过程相比于非肿瘤人群具有其独特性，三个因素常同时存在。
肿瘤细胞可释放促组织因子或凝血因子激活物（如半胱氨酸），使血液处于获得性高凝状态，是CAT发生的主要原因。
肿瘤细胞释放的细胞外囊泡质膜为各类凝血因子和凝血酶原提供了催化表面［7］。
肿瘤相关静脉血栓栓塞(VTE)防治
荟萃分析：LMWH显著增加肾功能不全患者 (CCr≤30mL/min)大出血风险，所以需调整剂量
肾功能不全：CCr≤30mL/min 12项随机研究，包括4971例不同程度肾功能不全(非透析)并接受LMWH抗凝治疗的患者
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015；42(20)：979-991
2014 ASCO指南：肿瘤相关VTE的预防推荐
预防抗凝推荐
大多数活动性癌症住院患者需要整个住院期间需要预防抗凝。 可走动的癌症患者不推荐常规血栓预防。高危患者可考虑 多发性骨髓瘤并接受抗血管生成药物和/或地塞米松的患者应该接受LMWH或低剂量的 阿司匹林预防VTE 接受大型手术的癌症患者应该从术前开始血栓预防并持续至少7-10天。 腹部或盆腔手术高风险患者，血栓预防需延长至术后4周。 推荐LMWH起始5到10天治疗DVT和PE，以及长期二级预防至少6个月
推荐或不推荐
晚期癌症接受化疗的患者不推荐常规预防抗凝，但高风险的可行 动癌症患者可考虑[II, C]
不推荐
接受辅助化疗和/或激素治疗的癌症患者不推荐预防抗凝[I, A]
不推荐常规预防中心静脉导管相关VTE[I, A]
Mandala` M,et al. Annals of Oncology. 2011;22 (Supplement 6): vi85-vi92
随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，纳入439例中央静脉置管化疗至少12周的癌症患者，按照 2:1比例随机接受达肝素钠(5000IU）或安慰剂皮下注射，一日一次，持续16周。评估LMWH是否预 防中央静脉导管相关VTE风险。
肿瘤患者VTE预防及护理
肿瘤患者VTE预防及护理静脉血栓栓塞症（VTE）是指血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流性疾病。
VTE 包括深静脉血栓形成（DVT）和肺动脉血栓栓塞症（PTE），深静脉血栓形成（DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，可发生于全身各部位，多见于四肢深静脉。
肺动脉血栓栓塞症（PTE）指来自静脉系统或右心的血栓脱落，阻塞肺动脉或其分支导致的肺循环和呼吸功能障碍疾病。
VTE是肿瘤的重要并发症之一，发生率为4%～ 20%，肿瘤患者的VTE发生率是普通人群的4～7倍［1］，也是导致肿瘤患者死亡的第二大死因［2］。
一、肿瘤患者VTE发生的风险因素德国病理学家Rudolf Virchow在1856年提出血栓形成三要素：血管内皮损伤、血流淤滞和高凝状态[3]。
恶性肿瘤本身就是VTE发生的高风险因素［4］，尤其是接受手术和放化疗的患者。
恶性肿瘤可以通过很多机制如化疗药物、颈内静脉置管、血管反复穿刺均可造成血管内膜损伤，启动内皮促凝机制［5］；肿瘤细胞死亡后，释放促凝物质和炎症细胞因子也会使VTE发病率升高［6-9］。
恶性肿瘤患者多有凝血机制的异常，如FDP增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高FIB血症等。
此外，肿瘤组织细胞及其分泌大量的细胞因子导致血液处于高凝状态，使机体血栓形成的发生率大大增加［10］。
而被癌细胞浸润的血管内膜因丧失了抗血栓形成的能力，较易在血管壁和心瓣膜上形成血栓和赘生物[11-12]，患者长期卧床等因素也可以促使血栓形成［13-17］。
二、静脉血栓栓塞症（VTE）的表现1.下肢深静脉血栓：患肢有不同程度的疼痛、沉重感和肿胀，皮肤表面温度升高，尤其在活动后症状明显加重，患肢皮肤颜色可正常，或呈紫红色，有时伴有发热、心率加快等症状，双下肢相应平面周径相差0.5cm以上。
2.肺栓塞：不明原因的呼吸困难、胸痛、咯血、昏厥、缺氧症状、心率加快等。
2014-2015年中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗专家共识
2014-2015年中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗专家共识制定者：中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)；中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)；中华医学会血液分会白血病淋巴瘤委员会发布日期：2014-10静脉血栓栓塞症（VTE）是肿痛的重要并发症之一，发生率为4%至20%，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。
肿瘤患者发生VTE[包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）]的风险比非肿痛患者高数倍。
住院和接受积极治疗的肿痛患者是VTE发生的高危人群。
国外循证医学研究发现，肿瘤患者伴血栓形成风险升高4.1倍，而化疗则升高6.5倍。
在所有VTE患者中，肿瘤患者占20%，其中接受化疗的患者占所有VTE患者人数大约占13%。
尽管风险如此之高，2010年国内在CSCO及哈尔滨血液病肿瘤血研所制定了《中国肿痛相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》。
经过四年多的临床实践已引起了肿瘤医护研人员的重视，已经成为肿瘤并发静脉血栓栓塞的指导性文献。
但由于条件限制还有少部分三甲医院肿瘤科及三甲肿瘤专科医院还没有完全推广。
一方面是肿瘤患者的VTE防治涉及多学科，循证医学资料多而庞杂，缺少系统归纳；二是尽管VTE预防的概念已经被普遍接受，但国内尚缺乏针对肿瘤患者的VTE防治的循证医学，因而限制了肿瘤患者的VTE防治工作。
为此中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO），中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）和中华医学会血液分会白血病淋巴瘤委员会在2014年8月组织国内临床肿瘤及血液学和止血血栓专家对肿瘤患者VTE的发生率、危险因素、预防方法与治疔原则进行了更新，形成2014-2015年中国共识指南，供临床肿瘤医师参考。
以下是中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗部分的内容：一、诊断1、诊断流程2、诊断与评价静脉血栓形成典型的临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿，但并非所有病例均存在上述症状。
恶性肿瘤并发静脉血栓栓塞症的危险因素、风险评估及防治方法研究进展
山东医药2020年第60卷第24期恶性并血栓栓的危险因素、风险评估及防治方法研究：李霞，王茂筠,梁宗安四川大学华西医院，成都610041摘要:静脉血栓栓塞症(VTE)是恶性肿瘤常见的并发症,其发生率是非癌症患者的6倍,是癌症患者死亡的第二大原因。
恶性并发VTE的因素高龄、女性、非洲种族、肥胖、存在合并症、肿瘤部位、组织类型、分期、诊断的初始阶段、住院、手术、全身化疗、放疗、血管抑制剂、酪氨酸抑制剂、肿瘤支持治疗等。
恶性肿并发VTE的风险评估方法Khorana评分(KS)、Caprmi风评估量表等，根据评分对行分层，得分越高，发生VTE风险越大。
恶性并发VTE的预防械预防及药物预防;在住院癌者中，VTE生风险高，无抗凝禁忌时需药物预防抗凝;围术性者建议抗凝时间应从术前开始，采用药物和机械预防的联合方案，持续至少7~10d；门诊化疗患者建议KS>2分行药物预防抗凝;恶性留置中管患者.VTE几率较低，不建议常用药物预防抗凝;多发性骨者低风险时司匹林或低分子素,高风险时选用低分子肝素(LMWH)预防。
恶性并发VTE者在无抗凝禁忌证的情况下应行抗凝治疗，如果在抗凝禁忌，或者采用适当的抗凝治疗仍有的肺栓者,可考虑使用下滤器;在急性高栓塞或深VTE致肢体受损的患者中可选择溶栓治疗。
关键词：恶性肿瘤;静脉血栓栓塞症；Khorana评分;Caprini风险评估量表;抗凝治疗；栓治疗doi=0.3969/j.issn.1002-266X.2020.24.026中图分类号:R364.1文献标志码:A文章编号=002-266X(2020)24-0096-05标识码(OSID)血栓栓(VTE)深血栓；(DVT)和肺栓塞(PE),是恶性的常见并发症,癌者的大原因。
流行究分析,0%~30%次VTE的病例与相关，者VTE的发生率比非者高6［］。
VTE可使手术复杂化，亦可能会中延迟癌症治疗，影响患者,性者VTE 率和抗凝血的风险均高，最佳治疗对临来说大。
静脉血栓栓塞预防和治疗的专家共识共13页word资料
静脉血栓栓塞预防和治疗的专家共识中国医师协会循证医学专业委员会作者：胡大一孙艺红执笔 2006-7-7 编者按：在中国医师协会循证医学专业委员会主任委员胡大一教授的倡导下，去年6月中国医师协会循证医学专业委员会首次推出国内第一个专家共识——《冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识》，并在本站广泛征集修改意见，引起国内外心血管医生的强烈反响，并引发各学科中国专家推出中国特色专家共识的浪潮。
近日，为征求广大医生意见，中国医师协会循证医学专业委员会再次在本站率先公布《静脉血栓栓塞预防和治疗的专家共识》，希望广大专家和临床医生再次踊跃参与共识的讨论和修改。
前言静脉血栓栓塞性疾病（VTE）包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，由于二者在发病机制上存在相互联系，目前已将二者作为统一的疾病。
VTE很常见，在美国和欧洲发病率为千分之一，而且有增加的趋势，并与死亡危险增加有关，深静脉血栓和肺栓塞的早期死亡率均很高，分别为3.8%和38.9%。
无创诊断技术的发展使VTE的诊断简化，检出率提高。
但致死性PE可以是疾病的首发表现。
此外，高龄是VTE及其并发症的危险因素，老龄人口的增加必将导致未来该疾病的致死和致残率增加。
肺栓塞一旦发生后果严重，静脉血栓栓塞应该重在预防。
目前中国没有关于深静脉血栓和肺栓塞发病率的大规模调查，国内静脉血栓栓塞性疾病的预防和治疗与国际指南存在很大的差距，迫切需要能有指导临床和规范化治疗的文件来改进我国静脉血栓栓塞性疾病的防治现状。
静脉血栓栓塞的预防流行病学研究显示静脉血栓栓塞(VTE)是住院病人致死和致残的主要原因之一。
PE是最常见且可预防的院内死亡病因，预防PE也是降低住院患者死亡率的最重要策略。
大块PE发生前通常没有先兆，因此这类患者的心肺复苏成功率极低。
住院期间因PE死亡的患者中，70－80%在死亡前根本没有考虑到PE的可能。
静脉血栓栓塞的危险因素大多数住院患者存在一种或多种VTE危险因素，这些危险因素通常混和存在。
静脉血栓栓塞症(VTE)防治工作手册
静脉血栓栓塞症（VTE）防治工作手册第一部分、住院患者VTE防治工作的意义静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）,是全球性的医疗保健问题。
医院内VTE发生的风险与患者的住院病情、手术等治疗措施以及患者并存的其他危险因素（如高龄、肥胖、卧床、合并症等）有关，常并发于其他疾病，在住院患者中发病率很高，是导致医院内患者非预期死亡及围手术期死亡的重要原因之一，已经成为医院管理者和临床医务人员面临的严峻问题。
VTE是可防可治的，针对VTE高危因素主动采取恰当的预防措施，可减少或避免发展成VTE；己经发生了VTE也要进行正确的评估，采取恰当的治疗措施，降低死亡率和致残率。
第二部分、各科室VTE防治管理小组人员组成：科室主任、护士长及指定人员或联络员。
职责：1.科主任为科室内VTE防治管理第一负责人，对科内静脉血栓栓塞症防治工作中的培训I、考核及VTE发生负有管理责任。
2.质控医生监督填报本科室院内VTE相关评估表。
3.在科主任领导下开展工作，负责本科室院内VTE防治管理的各项工作，根据科室特点制定管理制度，并组织落实。
4.协助各科室完成院内VTE防治的诊疗过程。
5.协助院内VTE防治管理委员会交办的其他工作。
第三部分、院内VTE预防院内VTE预防的基本原则1,由于VTE的发生是十分复杂的病理、生理过程，采取预防措施前必须进行个体化评估，权衡抗凝与出血的利弊，并认真研读药物及器械相关说明书；2.如预防过程中出现药物使用禁忌症或其他特殊情况，请及时邀请专业科室医生会诊；3.即使采取VTE预防措施之后，仍有可能发生VTEo 一旦发生，应采取相应治疗措施;4.预防性抗凝药物使用后可能出现出血并发症。
一旦发生出血，应采取相应治疗措施；5.各临床科室根据专业特点制定相应的预防措施,如本科室已有专业指南（如骨科），请遵循该专业指南执行。
院内VTE预防措施基本预防措施1.常规进行静脉血栓相关知识的患者教育。
肿瘤相关VTE的抗凝治疗
手术患者预防抗凝
确诊VTE的抗凝治疗
一旦确诊VTE，应立即给予初始治疗（疗程5-10天） 5-10天初始治疗LMWH优于UFH DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗 6月内LMWH优于VKAs 6月后LMWH或VKAs选择性用于远处转移或接受化疗的患者 合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗 肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗
肿瘤患者的VTE风险因素
治疗相关性风险因素 大型手术 中心静脉插管/IV插管 化疗，特别是使用： 贝伐单抗 沙利度胺/来那度胺加高剂量地塞米松 外源性雌激素复合物 激素替代治疗（HRT） 避孕药 他莫昔芬/雷洛昔芬 己烯雌酚
可调整的风险因素 吸烟、烟草 肥胖 活动水平/运动量 多发性骨髓瘤因素 M蛋白>1.6 g/dL 进展性 高粘状态
01
02
03
04
解除梗阻的基础上联合抗凝会取得更好的临床疗效
目前对于肿瘤患者静脉系统支架的长期开通率尚缺乏长期随访资料
支架置入能否延长生存有待评价
减少不良事件
提高患者生存质量
总结
01
02
03
发病机制
Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-1911 Paolo ncet 2005;6:401-410 AY.Circulation.2003.
肿瘤细胞和凝血系统的相互反馈
肿瘤细胞
凝血系统
生长 侵蚀 转移 新生血管
促凝 纤溶－抗纤溶 生长因子 细胞因子
发病机制
Virchow’s理论
肿瘤患者VTE发生的相关危险因素
肿瘤因素 治疗因素 患者因素
种族 家族因素 血栓形成倾向 年龄与性别 肥胖 制动或长期卧床 基础疾患 VTE病史
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邓媛. 现代中西医结合杂志.2012,21(6):589-595.
肿瘤患者 血液流变学
变化情况
晚期肿瘤患者
• 血液黏度降低、 • 红细胞积压降低、 • 血浆黏度增高、 • 血沉加快
血管内皮细胞破坏
在机体的凝血与抗凝机平衡过程中，血管内皮细胞发挥 了重要作用。 肿瘤细胞分泌的炎症因子及趋化因子可促进内皮细胞 表达组织因子TF。 肿瘤所致内环境紊乱可使内皮细胞受损。 化疗药物的细胞毒性可直接损内皮细胞。 （不同肿瘤的差异性，及治疗状况的影响——如肿瘤溶 解综合症——TLS状态下）
化疗导致的 血栓形成
遗传性 血栓形成倾向
原发肿瘤或淋巴 结转移压迫静脉 容易导致继发性
血栓形成
血液高凝状态
癌症中的高凝状态涉及几种复杂的相互依赖机制，包括 癌细胞，宿主细胞和凝血系统之间的相互作用
Elyamany G, et al.Clin Med Insights Oncol. 2014 Dec 4;8_129-37
Kahn SR, et al. Chest 2012;141:e195s-e226s
恶性肿瘤患者中VTE的发生率高
一项回顾性调查研究纳入66,106例癌症患者，发现不同 癌症类型患者VTE发病率有差别，发病率介于3%~12%
另一项基于数据库的分析调查显示，17,284例癌症患者 中，化疗后12个月期间VTE发生率为12.6%
肿瘤合并静脉血栓栓塞症
深静脉血栓形成（DVT）
深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是指血液在深 静脉腔内部的非正常凝结，阻塞静脉腔，导致静脉回流障碍。
如未予及时治疗，将造成慢性深静脉功能不全，影响生活和工作 能力，甚至致残；如血栓脱落，易发生肺栓塞。
1865年，Trousseau等就观察到肿瘤患者有发生深静脉血栓的倾 向， (Trousseau's syndrome (TSx): Deep-vein thrombosis (DVT) in patients with an underlying malignancy.)临床中也发现恶性肿瘤 患者发生DVT的机会明显高于非肿瘤患者。
12.6%
发生VTE
未发生VTE
癌症患者VTE的患病情况
NCCN：癌症相关性静脉血栓栓塞性疾病. Version 1.2017.
肿瘤可使患者血栓形成风险升高4.7倍
在所有VTE患者中肿瘤患者占20%；而肿瘤可 使患者血栓形成风险升高4.7倍1；化疗可使患 者血栓形成风险升高6-7倍2
患者VTE发病情况1
Walker AJ,et al.Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1404-13.
肿瘤患者化疗相关VTE评估
JCO 2013(31);17: 2189-2204
目录
2. 肿瘤患者VTE的病因分析
肿瘤患者VTE的主要病因
血液高凝状态
血液流变学改变
血管内皮细胞 破坏
导管源性 血栓形成
CT
双侧肺动脉栓塞
病例2摘要
王x，男性，72岁 主因弥漫大B细胞淋巴瘤
IIB期 化放疗后3个月， 下肢乏力严重
B超示：左侧髂股静脉血栓形成， 血流变慢，血管受压不变形。
查体：左下肢I度水肿， 足背屈无明显小腿肌肉 疼痛(Homans征-)
目录
1. 肿瘤患者VTE管源性血栓形成
导管源性血栓形成： 恶性肿瘤患者常常使用中心静脉导管（CVC）输液， 静脉造影证实CVC合并血栓占32%～66%。 机械因素和化疗药物导致的血管内皮损伤是导管源性 血栓形成的主要原因，穿刺部位、穿刺技巧和导管材 料、涂层也是危险因素。 （不同的穿刺类型：外周静脉留置针、PICC、锁骨下静 脉留置管、静脉输液岗等发生血栓存在差异性）
4.7倍
1.Walker AJ,et al.Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1404-13. 2.Khorana AA, et al.Cancer. 2013 Feb 1;119(3):648-55.
1000人.年
不同肿瘤，VTE发病风险并不相同
一项纳入83,203例肿瘤患者以及577,207例对照 的队列研究显示，VTE与癌症密切相关，但不同 部位的肿瘤其VTE发生率差异巨大
化疗导致的血栓形成
化疗是VTE 的独立危险因素，化疗后VTE风险增加4~6 倍，化疗中常用药物的不同种类，其VTE发生率不同
不同药物对肿瘤患者血栓风险的影响
崔向丽,等.中国药物警戒.2017,14(7):430-434.
VTE发生率
目录
3. 出现VTE对于早期肿瘤患者 （肺癌）的预后意义
出现静脉血栓栓塞对于早期肿瘤患者 （肺癌）的预后意义—不佳
➢ 纳入737例肺癌患者，评估早期发生VTE（诊断为肺癌3个月内发生VTE） 对肺癌患者预后的影响
结果显示，随时间进展，早期发生VTE患者生存率较非早期发生VTE患者 显著降低
Elyamany G, et al. Cancer-associated thrombosis: An overview. Clin Med Insights Oncol. 2014;8:129–37.
病例1摘要
张XX，女性，47岁 主因：乳腺癌术后4月余，5周期 化疗后入院。 既往：否认高血压、糖尿病、冠心病史。 2017.9.13行乳腺癌根治术，术后分期：T2N3aM0 ⅢC期。 2017.10.14开始行TA方案术后辅助化疗5周期，化疗前行PICC置管。 2018.2.2行第6周期化疗前查凝血系统： D-dimer 7.75mg/L（0-0.55）（3周前1.92mg/L） 追问病史，近3周偶有胸闷、憋气，间断咳嗽、鼻塞 心电监测：SPO2 96%，血压正常，P85次/分
血液流变学改变
纤维蛋白原升高，血液黏度升高，营养消耗，血液浓缩，长期卧床等 因素可导致血液流变学改变。
增加患者血液循环可以改变上述的不利局面，通过服用药物或者锻炼 身体，以降低血液黏度以及外周血管阻力，改善微循环，促进纤维蛋 白溶解，改变癌症局部的生长环境，有可能产生抑制肿瘤生长的效果
• 血液黏度增高、 • 红细胞积压增高 • 血浆黏度增高、 • 血沉加快