他汀类药物的肝损害-2015-11-2

2、加强用药期间的实验室监测。慢性肝病患者开始治疗 后每2周监测转氨酶1次，AST或ALT≥2ULN应停药; 转 氨酶常或仅轻度升高可继续用药，但应每月监测转氨 酶1次连续3个月，然后每3个月监测1次; 增加剂量须 重新按上述时间间隔进行监测。
3、尽量避免联合用药。尤其要避免与对乙酰氨基酚、 四环素类、氯吡格雷、噻氯吡啶、胺碘酮、非诺贝特、 福辛普利、帕罗西汀、左氨氯地平、阿昔莫司、依泽 替米贝、地尔硫卓、曲格列酮、唑类抗真菌药、大环 内酯类抗生素等联合使用，否则将增加发生肝损害的 概率。
总结
他汀类药物可致肝损害， 这种损害通常是无症 状、 剂量相关、 可逆的， 高剂量、 联合用药、 肝病 史是SILI 的危险因素。预防 SILI 发生的行之有效的措施 包括: 尽量使用一般剂量或中剂量治疗， 避免使用较高 剂量; 避免过多的药物联合应用， 尤其 应避免与对乙酰氨基酚、 氯吡格雷、 大环内酯类抗生 素、 唑类抗真菌药等合用; 加强对老年患者( 尤其是 男性) 和肝病患者的用药监测。
Kostner K,Howes LG.Statins and monitoring of liver function tests［J］.Drug Safety, 2007, 30( 1) : 1- 4．
3、肝病史
急性肝病( 急性甲型、 乙型病毒性肝炎和酒精性 肝炎) 患者在病情恢复( ALT、 AST、 胆红素和 ALP 降至正常) 以前不宜服用他汀类药物。张清等对 3125 例住院服用他汀类药物患者进行的研究表明， 有 HBV 感染史患者服用他汀类药物后发生 ALT升高 ＞ 3 ULN 而停药的比例( 2.87% ) 明显高于无HBV 感染史患者 ( 0, P ＜ 0. 027) ,也明显高于服用他汀类药物总人 群肝损害的发生率( ＜ 1. 00% ) 。这说明有 HBV 感 染史可明显增加 SILI 的发生率, 提示对这类特殊人 群应用他汀类药物应慎重,对服用者应加强肝功能监测。
临床研究证实， 阿托伐他汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀 和辛伐他汀所致患者肝损害的发生率均与剂量呈正相 关， 而罗苏伐他汀则未观察到这种剂量-效应关系 ( 1123 例患者剂量从 10 mg 增至80 mg， 未见转氨 酶升高者) 。
他汀类药物需要长期服用方可获益。现有临床研究表 明， 应用他汀类药物长期治疗是安全的， 产生严重 不良后果( 肝衰竭和肝纤维化) 者极为少见， 估算他 汀类药物总服药人群的肝衰竭发生率为 0.01 /万，而 洛伐他汀为 0.02 /万。
四、SILI的危险因素
1、剂量与疗程 2、联合用药 3、肝病史 4、性别与年龄
1、剂量与疗程
动物实验研究表明， SILI 的发生与用药剂量有关， 转氨酶升高的发生率随剂量而增高。一般剂量并不引 起肝损害， 大剂量洛伐他汀可引起实验兔明显的肝细 胞型坏死。在豚鼠的研究中也发现大剂量辛伐他汀可 引起肝细胞型坏死。
邓华. 他汀类药物的肝损害[J]. 药品不良反应杂志,2012, 14(2): 88-92.
五、SILI的发生率
不同他汀类药物所致肝损害的发生率、肝损害类型等 可能存在差异。
阿托伐他汀所致肝损害发生率为 0.7% ，发生率与剂 量有关，10 mg/d 时为 0.2%，80 mg/d 时为2.3%;
参考文献
邓华. 他汀类药物的肝损害[J]. 药品不良反应杂志,2012, 14(2): 88-92.
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张清,赵英明,陈波, 等.他汀对既往有乙肝病毒感染史患者肝损害的影响［J］. 中国介入心脏病学杂 志,2011,19( 4) : 223-226．
4、性别与年龄
通过检索中国期刊全文数据库、 万方数据医药 信息系统和中文科技期刊数据库( 检索截至 2011 年 11 月 30 日) ，共收集到 SILI 患者 34 例。 患者年龄 30 ～ 85 岁，其中≥60 岁者 19 例，占 55, 9% ; 男性22 例,占 64.7% 。这提示 SILI 具有一定的性别 和年龄倾向性， 即男性和老年患者易于发生肝损害。 这可能与男性和老年患者心血管病发生率高，因而使 用他汀类药物的机会增高有关。
他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶， 减少胆固醇合成，并上调肝细胞表面低密度脂蛋白受 体的表达，提高受体介导的血浆LDL的清除率，降低肝 脏脂蛋白的分配，从而有效调节血脂。目前已成为临 床上治疗高血脂症的首选药物。
近年研究还发现他汀类药物具有许多非调脂作用，如 可改善血管内皮功能、抗炎、抗血小板、稳定动脉粥 样斑块、改善心肌重构、抗肿瘤、抗骨质疏松症等多 效性作用。
5、肾病综合征伴高脂血症患者应优先选用氟伐他汀治疗， 因为氟伐他汀用于这类患者 SILI 发生率较低。
6、治疗期间加强营养并注意休息，因为营养状况可能影 响肝脏对药物的摄取和排泄。
徐旭红， 刘敏， 巴震， 等． 氟伐他汀、 辛伐他汀治疗肾病时肝功能损害的比较研究［J］． 浙江医学， 2006， 28( 8) : 619- 621．
三、SILI可能的发生机制
1、药物本身的毒性所致。
1）阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀为亲 脂性药物，在肝脏主要经细胞色素P450( CYP3A4 ）代 谢， 这些药物所致肝损害与剂量明显相关;
2）与CYP3A4 抑制剂( 如环孢素、 红霉素、 唑类抗真 菌药、利托那韦等) 合用可使亲脂性他汀类药物血药 浓度显著升高， 从而有导致中毒的危险。
普伐他汀的肝毒性较小， 肝损害发生率为 1.3% ，且 一般发生在开始治疗后2个月以内， 停药2个月肝功能 即可恢复正常;
邓华. 他汀类药物的肝损害[J]. 药品不良反应杂志,2012, 14(2): 88-92.
六、SILI 的预防和治疗
1、严格掌握用药剂量。治疗应从一般剂量开始，在无效 或效果不佳，且无肝损害的情况下谨慎增加剂量; 用 药期间禁酒。
注：罗苏伐他汀和普伐他汀为亲水性药物，主要经 CYP2C9 和 CYP2C19 代谢， 这些药物所致肝损害与剂 量的关系不明显。
2、继发性效应。 由于他汀类药物的作用机制是抑制 HMGCoA 还原
酶， 抑制 HMG-CoA 向甲羟戊酸( 胆固醇和辅酶 Q10 的前体) 的转化， 降低线粒体中辅酶 Q10( 线粒体抗 氧化和电子转运载体的关键成分) 浓度，因而使细胞 DNA 氧化损害、ATP 合成减少，最终导致细胞能量耗 竭死亡。 3、免疫机制介导( 自身免疫性肝炎) 。
洛伐他汀 20 mg/d 时肝损害发生率为 0.1% ～0.6% ， 但≥80mg/d 时可升至1.5% ～ 5% ;
辛伐他汀 40 mg/d 时肝损害发生率为 0.9% ，80 mg/d 时为2.1% ;
氟伐他汀 20 mg/d 时肝损害发生率为 0. 2% ，80 mg/d 时为 2.7% ;
张清,赵英明,陈波等.他汀对既往有乙肝病毒感染史患者肝 损害的影响[J]. 中国介入心脏病学杂志,2011,19( 4) : 223-226．
赖荣陶，谢青等.药物性肝损伤发病机制的研究进展[J]中华 医学杂志，2012，92（25）：1789-1793
温冬华，他汀类药物的不良反应及其防治[J].医药导报， 2013,32（6）：818-819
已有多篇他汀类药物致自身免疫性肝炎的报道。 在 SILI 患者中检测到抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗 线粒体抗体和 M2 抗体， 这些都支持 SILI属于免疫 介导的肝损害。这类肝损害是难以预测的。 4、其他机制。
非酒精性脂肪肝患者存在线粒体功能紊乱或氧化应 激状态可能影响药源性肝损害( DILI) 的发生及其严 重性，提示线粒体可能参与了 SILI 发生与发展， 而 与免疫机制无关。
徐旭ห้องสมุดไป่ตู้,刘敏,巴震,等.氟伐他汀、辛伐他汀治疗肾病时肝功 能损害的比较研究［J］． 浙江医学， 2006， 28( 8) : 619- 621．
谢谢聆听。。。
二、常用品种
辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒 伐他汀等
三、SILI可能的发生机制
药物本身的毒性所致。（SILI 与剂量相关） 继发性效应 免疫机制介导( 自身免疫性肝炎) 其他机制
赖荣陶，谢青等.药物性肝损伤发病机制的研究进展[J].中华医学杂志，2012，92（25）：1789-1793
邓华. 他汀类药物的肝损害[J]. 药品不良反应杂志,2012, 14(2): 88-92.
2、联合用药
国内外均有报道提示联合用药是 SILI 的重要危险因 素。
已有氯吡格雷、噻氯吡啶、阿奇霉素、胺碘酮、罗红 霉素、非诺贝特、福辛普利、帕罗西汀、左氨氯地平、 阿昔莫司、地尔硫卓 、 氟他胺、 曲格列酮等与他汀 类药物联合应用导致 SILI 发生的个案报告。Kostner 和 Howes报道， 23 000 例应用他汀类药物的患者中 出现 ALT ＞10 ULN 者 62 例( 0.3% ) ， 其中 17 例被认为与他汀类药物有关,而 17 例中有13 例被认 为与潜在的药物相互作用有关。
他汀类药物的肝损害
主要内容
他汀类药物的作用机制及药理作用 他汀类药物的常用品种 SILI的发生机制 SILI的危险因素 SILI的发生率 SILI的预防与治疗
注： 他汀类药物所致肝损害( statins-induced liver injury， SILI)
一、他汀类药物的作用机制及药理作用
六、 SILI 的预防和治疗
4、严格掌握用药指征。非酒精性脂肪肝患者可应用他汀 类药物，慢性病毒性肝炎或代偿性肝硬化患者应慎用， 失代偿性肝硬化者则禁用。慢性乙型、丙型病毒性肝 炎、酒精性与非酒精性肝病和代偿性肝硬化等慢性肝 病患者应用他汀类药物后若出现 ALT或AST ＞ 2 ULN 应立即停药，急性病毒性肝炎和酒精性肝炎患者不宜 应用他汀类药物。既往有 HBV 感染的患者避免使用。 长期应用他汀类药物治疗可使慢性乙型肝炎患者病情 复发或病情加重，对正患乙型肝炎的患者( 急性乙型 肝炎和慢性乙型肝炎急性发作) 是否可使用他汀类药 物治疗需要进一步研究。