肠道菌群与衰老关系的研究进展

屏障作用 、 人体能量代谢 、 肠道微环境稳定 、 肠道及机 体的炎性和免疫反应 ， 并可抑制有害病菌的繁殖和生 长 。 当肠道菌群发生紊乱时 ， 人体就可能罹患急慢性 胃肠道疾病 ， 如腹泻 、 便秘 、 溃疡性结肠炎和克罗恩病 等 。 肠道菌群还与肥胖 、 糖尿病 、 心血管疾病 、 骨质疏 松、 自闭症和痴呆等多种疾病有关 系， 本文就此作一综述 。 １ 人体肠道菌群的组成及老年人肠道菌群的特点 人体肠道菌 群 的 数 量 从 食 道 、 胃、 空 肠、 回肠到 结肠是呈 梯 度 递 增 的 ， 胃 细 菌 浓 度 小 于 １０ ３ ＣＦＵ ／ ５ 空 肠 细 菌 浓 度 １０ ＣＦＵ ／ 回肠细菌浓度 ｍＬ、 ｍＬ、 ／ 结 肠 细 菌 浓 度 达 １０ １ １ ～ １０ １ ２ １０ ６ ～ １０ ７ ＣＦＵ ｍＬ， ［ ］ ／ ＣＦＵ ｍＬ ６ 。 目前常用高通量测序技术分析末端结
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白和抗菌肽具有非 特 异 性 免 疫 防 御 功 能 ， 其中黏蛋 白可以在肠道上皮细胞表面形成黏液层并捕获病原 菌， 防止病原菌与肠道上皮细胞表面接触 ； 而抗菌肽 可以在宿主被感染 后 的 极 短 时 间 内 控 制 、 延缓甚至
２９ ］ ３０ ］ 阻止细菌的生长 ［ 。 研究 ［ 发现 ， 益生菌可使小鼠
７］ 肠的肠道菌群 结 构 。 研 究 ［ 发 现， 肠道菌群主要是 ［ ５］
拟杆菌在 ６０ 岁以上意大利老年人中减少 ， 但在德国 ７８ ～ ９４ 岁的健康老年人和奥地利 ７０ 岁 以 上 的 。 厚壁菌门与拟杆菌的数
量比值可能反映肠 道 微 生 物 的 整 体 状 态 ， 厚壁菌门 但在 与拟杆菌的比值在 爱 尔 兰 老 年 人 中 是 降 低 的 ， 意大利百岁 老 年 人 、 ６０ ～ ８０ 岁 的 老 年 人 和 ２０ ～ ４０ ４］ 岁的成年人中却无差异 ［ 。 目前我国尚没有相 关 的 数据 。 如 ８０ ％ 以上的肠 道 细 菌 是 对 人 体 有 益 的 细 菌 ， 双歧杆菌 、 乳酸杆 菌 、 乳 链 球 菌 等， 但也有少数对人 体有害 ， 如产气荚 膜 杆 菌 、 假 单 胞 菌、 葡萄球菌和绿 脓杆菌等 。 随着年 龄 的 增 长 ， 兼性厌氧菌的数量增 如 链 球 菌、 葡 萄 球 菌、 肠 球 菌 和 肠 杆 菌 等。肠 杆 加， 菌科细菌具有潜在的致病性 ， 最近 被 定 义 为 “ ｐａｔｈｏ ， 即细 菌 在 健 康 的 肠 道 环 境 下 浓 度 不 高 ， 但 ｂｉｏｎｔｓ” 当机体发生炎性反 应 、 抵抗力下降或衰老时大量增
１ ３］ １４ １ ６］ 加［ 。 早期研 究 ［ 用 １６ ｓＲＮＡ 基 因 测 序 分 析 发 现， 人体衰老时 ， 肠道双歧杆菌的丰度和物种多样性 １ ７］ 减少 。 有研究 ［ 发现 ， 在 ９０ 岁 以 上 的 老 年 人 中 ， 双 ［ １ １］ 歧杆菌的数 量 减 少 ； 但也有研究 显 示， 双歧杆菌
２７ ］ 种真菌 ） 感 染［ 。紧密连接（ 是 ｔｉｇｈｔ ｊ ｕｎｃｔｉｏｎ， ＴＪ ） 维持肠道黏膜上皮 机 械 屏 障 和 通 透 性 的 重 要 结 构 。
。 健康的 饮 食 结 构 是 指 膳 食 中 含 有 较 多 的
蔬菜 、 水果 ， 而含有 较 少 的 高 脂 食 物 ， 这种情况下的 肠道菌群结构是普氏菌的种类和丰度比拟杆菌高 。 在衰老过程中 ， 牙齿数目的减少 、 咀嚼功能的失 调、 嗅味觉的退化 、 唾 液 腺 功 能 衰 退、 肠道蠕动时间 延长 、 饮食 结 构 的 改 变 都 能 影 响 肠 道 菌 群 的 组 成 。 在一些动物模型及 小 规 模 的 人 体 研 究 中 已 证 实 ， 控
２０１４． Ｖｏｌ． ２１ ， Ｎｏ． ６ 中国临床医学 ２０１４ 年 １２ 月 第 ２１ 卷 第 ６ 期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，
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· 综述 ·
肠道菌群与衰老关系的研究进展
邬佳瑜 罗蔓 （ 复旦大学附属中山医院老年病科 ， 上海 ２０００３２ ）
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胞共同参与阻挡 “ 的侵害 。 ｐａｔｈｏｂｉｏｎｔｓ” 正常 情 况 下 ， 肠道菌群与肠道黏膜上皮细胞和 平共处 ， 互惠互利 ， 通 过 精 密 的 调 控 机 制， 二者处于 动态平衡状态 ； 但在病理状态或衰老时 ， 促进炎性反 应的 “ 逃 脱 了 免 疫 监 视， 使人体处于高 ｐａｔｈｏｂｉｏｎｔｓ” 炎性反应状态 ， 并最终影响到胃肠道微生物的平衡 。 肠道上皮 细 胞 的 杯 状 上 皮 细 胞 、 潘 氏 细 胞、 Ｍ 细胞和内分泌细胞 组 成 完 整 的 肠 道 细 胞 屏 障 ， 其作 为固有免 疫 系 统 在 第 一 线 防 止 病 原 微 生 物 入 侵 肠 道 。 缺乏髓 样 分 化 因 子 ＭｙＤ８８ 的 小 鼠 易 被 ３５ 种 病原菌 （ 包 括 １９ 种 细 菌 、 ７ 种 病 毒、 ５ 种寄生虫和 ４
。
近年 来 ， 有研究发现肠道菌群与衰老有密切关
由厚壁 菌 门 和 拟 杆 菌 门 （ 组 成， 此外还 ９０ ％ ～ ９９ ％ ）
基金 项 目 ： 黎介寿院士肠道屏障研究专项基金（ 编 号： ＬＪＳ ２００９０９８） 通讯作者 罗蔓 ， Ｅ ｍａｉｌ：ｌｕｏ． ｍａｎ＠ ｚｓ ｈｏｓｐｉｔａｌ． ｓｈ． ｃｎ
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。肠道相关淋巴组织
调 。 衰老时肠道黏 膜 的 免 疫 功 能 发 生 了 改 变 ， 包括
３２ ］ １ １］ 。 Ｂｉａｇｉ 等 ［ 对 肠道抗原特异性 ＩｇＡ 抗体的减少 ［
（ 监督着这 ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｔｉｓｓｕｅ， ＧＡＬＴ） ｇｕｔ 些微生物 ， 同时肠道 黏 膜 上 皮 细 胞 通 过 监 测 肠 道 微 生物的密度与 距 离 来 协 同 参 与 ＧＡＬＴ 介 导 的 免 疫 ２６ ］ 反应和免 疫 耐 受 ［ 。肠道菌群定植在远离肠道上 皮细胞的黏液层里 ， 对于这些共生菌 ， 肠道上皮细胞 发出耐受信号 ， 使局部树突状细胞免疫耐受 。 但是 ， 当各种原因导致这 种 平 衡 被 打 破 时 ， 上皮细胞递呈 抗原给天然 ＣＤ４ ＋ Ｔ 细 胞 ， 使其成为具有促炎作用 的 ＣＤ４ ＋ Ｔ 辅 助 细 胞 （ ； 同 时， ＴＨ １ 、 ＴＨ ２ 和 ＴＨ １ ７ ） 上皮细胞 也 将 抗 原 递 呈 给 Ｂ 淋 巴 细 胞 ， 使其分泌 ＩｇＡ 到浆细胞 。 ２ 个 ＩｇＡ 分子在浆细胞间 隙 合 并 成 胃肠道特有的分泌型 ｓＩｇＡ， 最终被释放到肠上皮细
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普拉梭菌和直肠真 杆 菌 产 生 丁 酸 ， 这两种菌分别来 自梭状芽孢杆菌 Ⅳ 和 Ⅹ Ⅳ ａ。 丁 酸 能 通 过 表 观 遗 传 调节和肠道屏障作 用 等 发 挥 抗 癌 、 抗炎及调节衰老 作用 。 对肠道菌群 组 成 进 行 分 析 发 现 ， 杂食老年人 梭状芽孢 杆 菌 Ⅳ 和 Ⅹ Ⅳ ａ 的 比 例 低 于 素 食 老 年 人 ， 肠道丁酸的产生量也较少
。
此外 ， 居住环境也影响着老年人肠道菌群的组 成 。 相对于住院老 年 人 ， 居家护理老年人的肠道双
２４ ］ 歧杆菌的物种多样性较好 、 平 均 数 量 较 高［ 。双歧
的 分 泌 增 加， 前者对 回肠 ｓＩｇＡ 和白介素 １０ （ ＩＬ １０ ） 病原体产生非特异 性 固 有 免 疫 ， 后者是抗炎性细胞 因子 ， 可以调节炎性反应 。 此外 ， 肠道菌群可以对肠 黏膜的抗原提呈起 活 化 作 用 ， 如对小鼠骨髓树突状 细胞与乳酸杆菌共同培养 ， 结果发现 ， 组织相容性复 合体 Ⅱ 类 （ 和 ＣＤ８６ 的 表 达 增 加 ， 表明乳 ＭＨＣ Ⅱ） 酸杆菌促进了小鼠树突状细胞的成熟和分化 。 免疫 衰 老 即 当 人 类 衰 老 时 ， 固有免疫和适应性
［ ３］ ［ ４］ 为“ 超级有机体 ” （ ｍｅｔａ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ） 。 肠道微生物一 方面利用胃肠道里的食物残渣为人体提供各 种维生
有放线菌门 （ 、 变形菌门 （ 、 疣 ３ ％ ～ １ ５ ％） １ ％ ～ ２０ ％ ） 微菌门 （ 、 梭 杆 菌 门、 螺旋体门和黏胶球形菌 ０． １ ％） 门。 厚壁菌主要由梭菌 Ⅹ Ⅳ ａ 和 Ⅳ （ 组 ５０ ％ ～ ８０ ％ ） ８ １ １］ 发现 ， 梭 菌 Ⅹ Ⅳ ａ（ 也称为产气荚膜梭 成 。 研究 ［ 菌或真杆菌相关菌株 ） 在 ７４ ～ ９４ 岁的健康日本老年 人、 ６０ 岁以上的意 大 利 人 、 ７０ 岁 以 上 的 芬 兰 人 和 意 大利的百岁老年人中减少 ， 而在 ６０ 岁以上的德国老 年人中却是增加的 。 梭菌 Ⅳ 的子群普拉梭菌已被证 实与衰老有关 ， 其在意大利的 ６０ 岁以上老年人和百 岁老年人中是减 少 的 ， 但 在 法 国、 德 国、 瑞典和爱尔
２１］ ２２ ］ 。 研究 ［ 已证实 ， 素食可促进人类肠道的 康状况 ［
ＺＯ １ 和 ＺＯ ２ 是 重 要 的 紧 密 连 接 蛋 白 。 在 Ｔ８４ 单 层肠道上 皮 细 胞 模 型 中 ， 大 肠 杆 菌 ＥｃＮ 通 过 上 调 来加固和修复肠道屏障 。 ＺＯ １ 和 ＺＯ ２ 的 表 达， 一些正常菌群与肠道黏膜上皮细胞结合产生的黏蛋
中图分类号 Ｒ ３３９ ． ３ ＋ ８ 文献标识码 Ａ
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｗｉｔｈ Ａｇｉｎｇ ＷＵ Ｊ ｉａ ｙ ｕ ＬＵＯ Ｍａｎ Ｄｅ Ｚｈｏｎｇ ｓｈａｎ Ｈｏｓ ｐ ｉｔａｌ ， Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ ｙ ， Ｓｈａｎｇ ｈａｉ ２０００３２ ， Ｃｈｉｎａ ｐ ａｒｔｍｅｎｔ ｏ ｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏ ｇｙ ， 肠道微生物的重要性已经得到公认 ， 它 近年来 ， ［ １］ 们是影响人体健康且与人类共同进化的共生菌 。 人体肠道的共生菌种类繁多 ， 有 ５００ ～ １０００ 种 ， 数量 ［ ８ ６ ２］ 达 １０ 个 ， 而 人 体 自 身 的 体 细 胞 不 足 １０ 个 。 人 类肠道细菌基因组计划证明人体 肠 道 菌 群 约 有 ３００ 万个基因 ， 而人体细胞核内的基因约有 ２ 万个 ， 肠道 菌群的基因数量约为人体基因数量的 １ ５０ 倍 。 肠道微生物和人体为互利共生的关系 ， 近年被称