药物合成卤化反应习题讲课教案
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精选《药物合成反应》第一章卤化反应课件资料
δ CH3(CH2)5CH
δ CH2
BH3 THF 0 oC
CH3(CH2)5CH H
CH2 BH2
Br2 MeONa MeOH 0 oC
CH3(CH2)5CH 2 CH2 Br (94%)
(2)若C*--B为手性,则被X2 置换时构型反转
(B2H6)
BH3 THF 25 0C
※ BH2
I2 MeONa MeOH 0 0C
加成
CC
2
R Nu
R4
Me HBr Me
Me
H Br
anti (协同历程)
Me
Ph
H HBr
CC
H
CH3
Ph
H
CC
+
H Br H CH3
Ph
HH
CC
H Br
CH3
(H标记)
(二历程差别与 (anti):(syn)=9:1 Me
Ph基存在有关M) e HBr
H
MM离ee子对历程HB协r同历程
Br Me
R
H
CC
I2 / OH
H
B(OH)2
R OH CC
H I
H B(OH)2
X2=(Br2, Cl2)
易成三圆环 I半径大，极性大
RX CC
H X
H B(OH)2
X RC H
X C
H B(OH)2
X RC H
B(OH)2 CH
X2 RCH CH2
x2 cat
RCH CH2 (加成)
X
X
x
(取代)
HX ROH
HBr RCH CH2 h
RX
RCH2CH2Br
《药物合成反应》第一章卤化反应课件
特点
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
卤化反应 药物合成反应课件
O
CH3 + Cl Si CH3
CH3
Et3N
CH3 O Si CH3
CH3
CH3 Cl Si CH3
Cl Si
O Si Br2
Cl Si Ar2 3
CH3
O Br
3 烯胺卤化
O
H3C
O
N H
or
N H
N H3C
O
or N
H3C
N H3C
室温
-60℃
N
H3C
Br
O CH3 Br
O
H3C
Br
第四节 醇酚醚的卤素置换反应
CH3-CH=CH-CH2OH
CH3CH-CH=CH3
Cl
5.6 molSOCl2/Et2O
76%
0.7 molSOCl2/Et2O
99%
+ CH3-CH=CH-CH2Cl 24% 1%
SOCl2
Py
o CH2OH
o
CH2Cl
3 与卤代磷反应
R-OH + PX3
X RO P X
CH3CH2CH2OH
ON
H
Et
第三代喹诺酮类杀菌药物 HN N
N
F
COOH
O
诺氟沙星
丙胺类抗组胺药
Br CHCH2CH2NMe2 溴苯那敏
N
抗心律失常药
CO O C4H9
I
OCH2CH2N
C2H5 C2H5
I
胺碘酮
第一节 卤化反应机理
一、电子反应机理
亲电加成
R1 R3
Q
R1 R3 CC
R2 X R4
Q R1 R3
[医学]药物合成1卤化反应
![[医学]药物合成1卤化反应](https://img.taocdn.com/s3/m/06945b76482fb4daa48d4b21.png)
2019/8/1
R1 C
R2
R3 H
C R4 Nu
R1 C
R2 Nu
R3 C H R4
(syn)
R1
R3
CC
R2 Nu H R4
H Cl
R1 C
R2
R3 C
R4
Nu
2019/8/1
(anti)
R1
H R3
CC R2 Nu R4
Nu=X,AcO,et al.
烯烃的结构：重排
2. 卤化氢对炔烃的加成： 离子型加成：与烯烃的情况类似
X
CH Br2/CCl4
C
2~5C
X
H CH3
H
Br
CH3
C
C
+
HBr
X
CH3 H
Br C
C Br
H
X=H X=OCH3
(88%) (63%)
(12%) (37%)
Ph CH CH CH3
Cl2 CH3Cl2/0C
H Cl
CH3
C
C
Ph
Cl
H
CH3
Cl
H
C
C
Ph
Cl H
E Z
2019/8/1
(55%~56%) (62%~63%)
Cl2/NaOH/H2O 15~20C,0.5h
(99%~100%)
t-BuOCl
(72%~99%)
2. N－卤代酰胺为卤化剂：
N－溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA） N－溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS， NCS）
OH
C
RC
NH X C
Nu
CC X
Nu CC X
N u = H 2 O ,R O H ,D M S O ,D M F P h C HC H 2 2 N 5 C B ,S 3 /5 H m 2 iO n P h C H (O H )C H 2 B r (82%)
R1 C
R2
R3 H
C R4 Nu
R1 C
R2 Nu
R3 C H R4
(syn)
R1
R3
CC
R2 Nu H R4
H Cl
R1 C
R2
R3 C
R4
Nu
2019/8/1
(anti)
R1
H R3
CC R2 Nu R4
Nu=X,AcO,et al.
烯烃的结构：重排
2. 卤化氢对炔烃的加成： 离子型加成：与烯烃的情况类似
X
CH Br2/CCl4
C
2~5C
X
H CH3
H
Br
CH3
C
C
+
HBr
X
CH3 H
Br C
C Br
H
X=H X=OCH3
(88%) (63%)
(12%) (37%)
Ph CH CH CH3
Cl2 CH3Cl2/0C
H Cl
CH3
C
C
Ph
Cl
H
CH3
Cl
H
C
C
Ph
Cl H
E Z
2019/8/1
(55%~56%) (62%~63%)
Cl2/NaOH/H2O 15~20C,0.5h
(99%~100%)
t-BuOCl
(72%~99%)
2. N－卤代酰胺为卤化剂：
N－溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA） N－溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS， NCS）
OH
C
RC
NH X C
Nu
CC X
Nu CC X
N u = H 2 O ,R O H ,D M S O ,D M F P h C HC H 2 2 N 5 C B ,S 3 /5 H m 2 iO n P h C H (O H )C H 2 B r (82%)
药物合成反应_第一章_卤化反应精讲
4
与DMSO反应
R1 H R2 NBS/ DMSO H Br R2 R1 C C H H CH3 CH3
O S
Br R2 R1 C C H H CH3 O S CH3
H2O Dalton反应
Br R2 R1 C C H H OH
Β-溴醇 意义不大
β -消除反应 （在干燥的DMSO中）
Br R 2 R1 C C H O
应用特点
X OH O X2/KI/NaHCO3 H2O/r.t. O O X O O
可制造五~六元环状内酯，进一步还可还原为半缩醛。
X2/KI/NaHCO3 H2O/r.t. X O O DIBAH -72℃ HO O X
CH2COOH
2
反应机理：与卤素加成类似
δ+δX OH
OH OH C C X X
需要光或过氧化物等自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子基的 烯烃、芳环。
H2C CHCN Cl2/CCl4 hv,10℃ ClH2C CHClCN Br Br2 / CCl4 hv, 0℃, 1h H
H
Br
1
反应机理：
COOH + X2
O
O
CH2X
实际上是自身酸根负离子替代了 卤素负离子完成对环状卤桥正离 子的进攻，最终完成加成。
H3C
CH3
4 mol Br2 hv, 140-160 ℃, 6 h
Br2HC
CHBr2
1
反应机理：亲电取代
δ δ X X
+
-
H X
-H+
X
影响因素与反应条件
吸电子基不利于亲电取代，需要使用更强的卤化试剂；不同卤素条件也不相同，常见的强 卤化条件有：两分子次氯酸失水形成的次氯酸酐Cl2O、次氯酸叔丁酯t-BuOCl、酰基次氯/溴 /碘酸酐RCOOCl/ RCOOBr/ RCOOI、NBS、三氟乙酸次溴/碘酸酐CF3CO2Br/ CF3CO2I、一 氯化碘ICl等。
卤化反应讲解
OH H
氯霉素
17
H3C
SO2NHCONH(CH2)3CH3
甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr
Cl
SO2NHCONH(CH2)2CH3
氯苯磺丙脲 t1/2 33hr
18
甲苯磺丁脲片 通用名： 甲苯磺丁脲片 曾用名： 英文名： TOLBUTAMIDE TABLETS 拼音名： JIABEN HUANGDINGNIAO
用途： 作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体
16
如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松
CH3
CO OH
CH2I
CO OH
O
CH2OCCH3
CO OH
I2/CaO
CH3OH/CaCl2
O
O
CH3COOK DMF O
制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物
H NHCOCHCl2
H2N
CC
CH2OH
13
第一节 卤化反应机理 第二节 不饱和烃的卤加成反应 第三节 烃类的卤取代反应 第四节 羰基化合物的卤取代反应 第五节 醇、酚和醚的卤置换反应 第六节 羧酸的卤置换反应 第七节 其他官能团化合物的卤置换反应
14
•不饱和烃的卤加成反应 •卤取代反应 •卤置换反应 •卤化反应中的重排
15
定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的 反应称卤化反应。
NO2 CHO
甲醇 回 流 CH3OOC
H3C
NO2 COOCH3
N CH3 H
12
Halogenation Reaction Halogenation is a chemical reaction that incorporates a halogen atom into a molecule.
药物合成反应(08级)(卤化)
CH3 CH2 CH2 CH2Br （亲核置换）
三、卤化反应的应用
1、制备具有不同生理活性的含卤素药物。
2、在官能团转换中，卤化物常常是重要的中间体。
3、为提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、
阻断基等。
第一节 卤化反应机理
一、电子反应机理（P1-3）
1、亲电反应
（1）亲电加成 ① 桥型卤正离子或离子对的过渡态形式 ② 三分子协同亲电加成 （2）亲电取代
CH3(CH2)4 CH
CH2
NBA/HF/Et 2O
CH3(CH2)4 CHCH2Br F
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 1、卤化氢对烯烃的加成反应 （1）反应通式 生成卤素取代的饱和烃。反应时可采用卤化氢 气体或其饱和有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液， 或用无机碘化物/磷酸等方法。
H C R2 C X R4
（3）卤化试剂（P16）
常用卤化剂为卤素、 N－卤代酰胺（NBS和
NCS）、次卤酸酯等，其中N－卤代酰胺最好，
无芳核取代和羰基α位取代（亲电取代）等副反
应，特别适用于苄位和烯丙位的卤取代。 （4）溶剂（P16） 常用惰性溶剂，如CCl4、CHCl3、苯等。 （5）作用物结构（P13－15）
主要取决于中间体自由基的稳定性。
① 芳烃的卤取代反应
② 羰基α位的卤取代反应
③ 炔烃的卤取代反应
2、亲核反应：亲核取代
二、自由基反应机理（P3-4）
1、自由基加成
2、自由基取代
第二节 不饱和烃的卤加成反应
一、不饱和烃和卤素的加成反应 1、卤素对烯烃的加成反应
（1）反应通式
生成邻二卤化物。其中，氯化和溴化最常用，
氟化和碘化的应用受到限制（P5）。
药物合成反应习题 第一章 卤化反应ppt课件
O H
C r O /P y /C H C l 3 2 2
L i A l H / E t O 4 2
O H O H
C l C H C H C H ( C H ) C H O H 2 2 2 4 2 C l C H C H C H ( C H ) C O O C H 2 2 2 4 2 5
N a B H / E t O H 4
N R X N N+ N N X N NR N
环 六 亚 甲 基 四 胺 （ 乌 洛 托 品 ）
四、药物合成反应课程的学习方法
3. 了解一些新试剂，新反应的特点、应用 范围，并与类似反应进行比较. 4.课后要做练习; 5.重视《药物合成实验》提高自己的动手 能力。
五.药物合成反应授课的要求和安排
H O 2
N H 2
B r
B r
（3）阻断基
• 阻断基的引入使反应物分子中某一活性部位被 封闭，让分子中其他活性低的部位发生反应并 顺利引入所需的基团，等目的达到后再除去阻 断基。
N H 2
( C H C O ) O 3 2
N H C O C H 3
H S O 9 8 % 2 4
N H C O C H 3
• 课堂讲授为主、自学为辅。课堂上的重 点突出，讲解主要内容及难点，因课时 有限，有部分内容要求同学自学。 • 课前要预习.
讨论与练习
1.学好本课程对从事药物及其中间体合 成工作有何意义？ 2.药物合成反应有哪些特点？应如何学 习和掌握？ 3.什么是导向基？具体包括哪些类型？ 举例说明。 4.查阅报道药物合成领域的新技术及发 展动态资料？
药物合成反应习 题 第一章 卤化 反应
绪论
一、药物合成课程的目的 二、药物合成的发展趋势与新技术 三、药物合成反应课程教授内容 四、药物合成反应课程的学习方法 五、药物合成反应授课的要求和安排
C r O /P y /C H C l 3 2 2
L i A l H / E t O 4 2
O H O H
C l C H C H C H ( C H ) C H O H 2 2 2 4 2 C l C H C H C H ( C H ) C O O C H 2 2 2 4 2 5
N a B H / E t O H 4
N R X N N+ N N X N NR N
环 六 亚 甲 基 四 胺 （ 乌 洛 托 品 ）
四、药物合成反应课程的学习方法
3. 了解一些新试剂，新反应的特点、应用 范围，并与类似反应进行比较. 4.课后要做练习; 5.重视《药物合成实验》提高自己的动手 能力。
五.药物合成反应授课的要求和安排
H O 2
N H 2
B r
B r
（3）阻断基
• 阻断基的引入使反应物分子中某一活性部位被 封闭，让分子中其他活性低的部位发生反应并 顺利引入所需的基团，等目的达到后再除去阻 断基。
N H 2
( C H C O ) O 3 2
N H C O C H 3
H S O 9 8 % 2 4
N H C O C H 3
• 课堂讲授为主、自学为辅。课堂上的重 点突出，讲解主要内容及难点，因课时 有限，有部分内容要求同学自学。 • 课前要预习.
讨论与练习
1.学好本课程对从事药物及其中间体合 成工作有何意义？ 2.药物合成反应有哪些特点？应如何学 习和掌握？ 3.什么是导向基？具体包括哪些类型？ 举例说明。 4.查阅报道药物合成领域的新技术及发 展动态资料？
药物合成反应习 题 第一章 卤化 反应
绪论
一、药物合成课程的目的 二、药物合成的发展趋势与新技术 三、药物合成反应课程教授内容 四、药物合成反应课程的学习方法 五、药物合成反应授课的要求和安排
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药物合成卤化反应习
题
题库
第一章 卤化反应
1 卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？
2 归纳下常用的氯化剂、溴化剂都有哪些？它们的主要理化性质及应用范围？
3 根据反应历程的不同，讨论一下卤化反应的类型、机理及对反应的影响。
（1） 卤素对双键的离子型加成
（2） 芳香环上的取代
（3） 方向化合物侧链上的取代
（4） 卤化氢对醇羟基的置换
（5） NBS 的取代反应
4 比较X 2、HX 、HOX 对双键的离子型加成反应的机理又何异同点。
怎样判断加成方向
5 在-OH 得置换反应中各种卤化剂各有何特点？他们的应用范围如何？
6 预测Br 2/CCl 4于下列各种烯烃进行溴化反应的相对速度的次序。
CH 2=CH 2 (CH 3)2C=CH 2 HOOC-CH=CH-COOH (CH 3)2C=C(CH 3)2 CH 3CH 2=CH 2 CH 2=CH-CN
7 根据反应机理，指出下列反应的产物应属何种构型？（如苏式、赤式、R 、S 等）
8 解释下列反应机理
9 对比下列反应的条件有何不同？结合反应机理加以说明：
H 3C CH CH 2
H 3C CH 2CH 2Br H 3C CHBr
CH
3
CH 3CH
3
CH 2Cl Cl RH 2C CH CH 2RH 2C CH CH
2
RH 2C C CH 2OH (1)(2)(3)
10 在对氯氯苄ClC6H4CH2C1的植被中有如下两种路线，如按1进行需要什么条件？2发有何特点？讨论他们的优缺点。
11 下列反应选用何种氯化剂为好？说明原因。
H 3C C CH CH 3CH 3H 3C HC CH COOH H 3C C CH CH 2Br CH 3
H 3C HC CH COCl (1)(2)(3)
(4)
(5)(6)(7)
HO (CH 2)6OH IH 2C (CH 2)4CH 2OH H 2C HC (CH 2)6COOH
H 2C C (CH 2)6
COOH
Br
H 2C (CH 2)6COOH Cl CH 2CH 2COOH H 3CCO CH 2CHCOBr H 3CCO CH 2OH H 3CO CH 2Cl
H 3CO N COCl Cl Cl N COOH HO OH N COOH
Cl Cl
N COCl
HO OH
12 完成下列反应，写出主要的试剂及反应条件：
OH COOH OH COCl
(1)
(2)
(3)
(4)
CH3CF3
CH3COOH FXH2COOH O COOH O I
13 完成下列反应，写出其主要生成物
H3C C CH CH3 H322
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
HC CH22
CH3C CH
22
OH48%HBr
CH2CH=CHCH2CH=CHBr
CH2=CH-COO-CH-CH2
(CH3)2C=CHCH2CH=CH2
24。