仿制药杂质研究管理基本思路
药物杂质研究基本思路
0.02 0.04 0.05 0.08 15.0
0.0002 0.0004 0.0005 0.0008
0.15
溶剂名称
PDE值 (mg/天）
限度 （％）
第二类溶剂 （应该限制使用）
乙腈
4.1
0.041
氯苯
3.6
0.036
氯仿 环己烷 N,N-二甲氧基甲酰胺 1,4-二氧六环 正己烷 甲醇 四氢呋喃 甲苯 二氯甲烷
1mg-10mg
0.5％或20μ g （取最小值）
>10mg-2g
>2g
0.2％或2mg （取最小值）
0.10%
质控限度
最大日剂量
<10mg
10mg-100mg >100mg-2g
限度
1.0％或50μ g 0.5％或200μ g 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
>2g 0.15%
(1)创新药物
由于在创新药物的研究过程中进行 药理毒理 临床研究
超出了附件1或2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经 通过了安全性的验证。 在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工 艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量 所确定的限度可认为是合理的。
故新产品应在上市后继续监测不良反应: 如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，
申报生产研究：
1、产生了新的杂质 2、已有杂质的含量超出限度 根据附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理， 则应参照决策树来考虑下一步的研究工作。
（二）杂质检测技术要求
1、杂质分析方法
分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性 与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合 适的杂质分析方法。
仿制药研发思路与策略
仿制药研发思路与策略1、仿制研发的基本思路与策略1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路仿制药是对已上市原研药的“仿制”，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。
因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。
药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。
药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中，质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的；药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。
同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。
ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进行质量风险管理所获得。
在综合国际标准化组织（ISO）质量概念的基础上，结合生产质量管理规范（GMP），在ICH Q10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。
药物杂质研究基本思路-图文
溶剂名称
PDE值 (mg/天） 限度 （％）
第三类溶剂(GMP或 其他质量要求限制使用)
叔丁基甲基醚
50.0
0.5
异丙基苯
50.0
0.5
二甲亚砜
50.0
0.5
乙醇
50.0
0.5
乙酸乙酯
50.0
0.5
乙醚
50.0
0.5
甲酸乙酯
50.0
0.5
甲酸
50.0
0.5
正庚烷
50.0
0.5
乙酸异丁酯
50.0
0.5
➢ 美国药典（USP） ➢ 英国药典 (BP) ➢ 欧洲药典 (EP) ➢ 中国药典 (ChP)
相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分 析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的 内在关系而制定的
一、概述
（一）定义
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究 是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析 方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒 理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究 贯穿于药品研发的整个过程。
（3）残留溶剂的检测方法
在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方 法学研究建立合理可行的检测方法。目前，常用的检 测方法为气相色谱法（Gas Chromatography，GC）， 也有其他一些检测方法。
三、杂质来源和控制
（一）有机杂质来源和控制
工艺杂质
➢ 反应物 ➢ 试剂 ➢ 中间体 ➢ 副产物 ➢ 降解产物
限度
1.0％或50μg 0.5％或200μg 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
>2g 0.15%
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
药物标准研究的几个重要指导原那么
✓原料药
生产工艺变化
在原料药〔API〕研发以及放大过程中，合成路线、起始原料和／或中间体等均可能发生复杂的变化，由此影响了杂质谱。
如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中不存在的新杂质。
第十三页，共五十八页。
药物标准研究的几个重要指导原那么
✓制剂
处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及保存
控制。
iii.毒性研究
第十六页，共五十八页。
药物标准研究的几个重要指导原那么
✓制剂杂质可接受的标准
原料药中杂质可接受限度不应高于质控水平。
该杂质如果纳入USP，限度不应高于药典限度。
如果杂质实测水平超过USP限值，需证实合理性。
合理性得到证实，可以申请修订该杂质的限度。
如果某原料药杂质的限度未纳入USP，而该杂质能通过与
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质的检测方法
一般的物理或化学方法
挥发性差异、颜色差异、溶解性差异、酸碱
性差异、与某试剂反响的差异、氧化复原性
光谱法〔IR-晶型，核磁-异构体〕
差异
生物鉴定法
色谱法
专属、灵敏、准确、简捷
第二十四页，共五十八页。
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质的检测方法
由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行
1.杂质控制的方法
➢杂质的分类
➢杂质的检测方法
➢杂质限度确实定
第二十二页，共五十八页。
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质的分类
无机杂质
残留溶剂
有机杂质
正常情况下不应存在的物质〔不属于杂质〕：
❖
❖
仿制药研发中杂质研究与控制专题
3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控
制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。
4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后
路”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。
解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取
原料药等手段。（交给制剂员或原料厂工作）
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不断增加的杂质
(1) 借鉴既有质量限度值（因是共有降解杂质）。
(2) 购买来对照品，验证校正因子。
(3)只要仿制制剂未超出质量标准中所规定限度值，即便超出原研制剂
量亦可（通过缩短有效期）。但现今仿制品效期不允许短于原研品，
超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药
理毒理试验，确证出该杂质限度值】
18
对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上
仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，
且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。
结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
(2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制：
•最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例 有
机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
药物杂质研究基本思路课件
对杂质的研究可能发现新的药理作用，为药物研发提供新的思路。
药品质量控制的必要环节
保证药品质量的稳定性
01
通过杂质研究，可以控制药品生产过程中的杂质含量，保证药
品质量的稳定性。
提高药品生产的可重复性
02
明确杂质种类和含量，有助于生产过程的控制和优化，提高药
品生产的可重复性。
THANKS
感谢观看
• 安全性评价：评估杂质的毒性和潜在的安全风险 。
实验步骤和实验方法
1. 色谱分析法
高效液相色谱法、气相色谱法等。
2. 质谱分析法
电喷雾电离质谱、基质辅助激光解吸电离质谱等。
实验步骤和实验方法
3. 核磁共振波谱法：用于杂质结构 鉴定。
4. 稳定性研究法：加速稳定性试验、 长期储存稳定性试验等。
05
案例二：某生物制品的杂质研究
总结词
生物制品的杂质研究需关注蛋白质、核酸等生物大分子的变异体、聚合体和宿主细胞残留物。
详细描述
在某生物制品的杂质研究中，首先利用电泳、质谱等技术对蛋白质、核酸等生物大分子进行分离和鉴定。接着， 通过比较不同批次样品的杂质差异，探究杂质产生的机制。此外，还需对宿主细胞残留物进行检测，以确保生物 制品的安全性和有效性。
案例三：某中药制剂的杂质研究
总结词
中药制剂的杂质研究需关注药材来源、 制备工艺和存储条件对杂质的影响。
VS
详细描述
在某中药制剂的杂质研究中，首先对药材 的产地、采收时间、炮制方法等进行考察 ，了解药材中杂质的种类和含量。接着， 通过分析制备工艺中的提取、浓缩、干燥 等环节，探究杂质产生的机制。此外，还 需对中药制剂的存储条件进行严格控制， 以降低药物在存储过程中产生杂质的概率 。
药物杂质研究基本思路
1、有机杂质的限度确定
质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：
每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。 共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控
制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。
单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制.由于 创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有 所区别。
正己烷 甲醇 四氢呋喃
3.8
2.9 30.0 7.2
0.038
0.029 0.3 0.072
甲苯
二氯甲烷
8.9
6.0
0.089
0.06
溶剂名称
PDE值 (mg/天）
限度 （％）
第三类溶剂(GMP或 其他质量要求限制使用)
叔丁基甲基醚 50.0 0.5
异丙基苯
二甲亚砜 乙醇 乙酸乙酯 乙醚 甲酸乙酯 甲酸 正庚烷 乙酸异丁酯 乙酸异丙酯
（1）有机杂质的分析方法
化学法、光谱法、色谱法等，随着分离、检测技术 的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳 定、准确、适用的检测手段相结合。 目前普遍采用的杂质检测方法： 高效液相色谱法 薄层色谱法、 气相色谱法 毛细管电泳法
应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控 制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均具 有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同 原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及 HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的 相互补充，HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。
药物的整个合成工艺 药物制剂工艺 药物结构及其性质 分析方法
药学
（二）杂质的分类
按理化性质
有机杂质、无机杂质、残留溶剂 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、
仿制药研发思路(审评中心张哲峰)
从“已有国家标准药品”到“仿制药”--对“仿制药”定义变迁的几点思考审评三部张哲峰摘要：本文对仿制药的研发思路和策略以及工艺研究与验证、对比研究等常见问题提出了几点粗浅认识，期望与业界同仁共同探讨，求得共识，以求进一步做好仿制药的研发和技术评价。
关键词：仿制药质量控制对比研究桥接工艺研究与验证新版《药品注册管理办法》提出了“仿制药”的概念，其内涵与外延跟之前的“已有国家标准药品”没有任何不同，只是定义称谓的变迁。
但事实上，这又绝非单纯定义概念的变化，这一概念的提出与其所处的历史背景密切相关，是对药品研发规律、药品质量及其形成过程认识的不断深入以及药品监管理念不断发展的真切反映，这种理念的提升在新版《药品注册管理办法》中对仿制药注册申请的要求中得到了充分体现。
其深刻的含义值得进一步深入思考。
一、从“终端控制”到“全程控制”单从词义上看，“已有国家标准药品”的概念凸显了“标准”，强调了质量标准作为药品质量的终端控制手段，在把控药品研发和药品生产质量中的重要作用，但在某些研发者当中曾一度诱发了“仿品种就是仿标准”的意识。
在当时仿制药的注册申报中，样品制备后按“国家标准”检验合格即认为是仿制成功的现象较为普遍。
事实上，药品质量不是通过标准检验注入到产品中，而是通过设计和生产赋予的，药品的制备过程即是药品质量形成的过程，药品质量作为药品的内在品质要在制备过程结束后通过质量标准的检验才能展示出来，并通过适宜的包装和贮藏条件得以保持，强调终端控制措施的同时，更需关注制备工艺的条件、参数等因素对产品质量的影响，确立由各种影响质量的关键因素和参数范围组合形成的“设计空间（Design Space）”，并在生产中按GMP要求付诸实施，以从根本上把控其质量。
“仿品种不是仿标准”的提出正是在当时环境下纠正注册申请人和药物研发者认识和实践上偏差的一种举措。
“仿制药”的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，从某种意义上讲，此概念的提出体现了药品质量的监管从质量标准的单一终端控制，到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。