pharmacokinetics药动学及药效学
药理学绪论(2023年)
总论第一章1.药理学pharmacology:是研究药物在人体或动物体内的化学反应产生的作用、规律和机制的一门学科。
主要研究两方面的问题：药效动力学和药代动力学。
2. 药效学pharmacodynamics：研究药物对机体作用及其作用机制，以阐明药物防治疾病的规律。
3. 药动学pharmacokinetics：研究机体对药物处置的动态变化。
包括药物在机体内的吸收、分布、代谢（生物转化）及排泄过程，特别是血药浓度随时间变化规律。
4.药理学研究的内容：是通过运用各学科的基础知识和知识，阐明药物对机体的作用和作用机制、在临床上的主要适应症、不良反应和禁忌症、药物的体内过程和用法。
5. 临床前药理研究：药效学研究、一般药理学研究、药动学研究、新药毒理学研究。
6. 药物理化性质：脂溶性、解离度、分子量第二章药动学1.药物转运体（transporter）是跨膜转运蛋白，使药物载体的一种。
在胃肠道、肝脏、肾脏、脑等机体重要器官存在着转运药物的转运体。
按转运机制和方向的不同，可分为摄取性转运体（促进药物向细胞内转运，促进吸收，如PEPT1促进寡肽的吸收）和外排性转运体（将药物从细胞内排出，限制药物的吸收，如P-gp）。
2.首过效应：(first past effect) P14 :某些药物经口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢使进入人体循环有效药量减少的现象（其属于吸收过程）。
该现象为剂量依赖性，增大剂量和改变给药途径可克服首过效应。
3.半衰期(half-life，t1/2)：血浆药物浓度降一半所需的时间4.表观分布容积：(Vd apparent volume of distribution)体内药物总量按血药浓度推算时所需的体液总体积5.血药浓度-时间曲线下面积 (AUC area under the concentration-time curve )：血药浓度对时间作图，所得曲线下的面积，是计算生物利用度的基础数值6.生物利用度(bioavailability，F)bioavailability F )：药物活性成分从制剂释放进入血液循环的程度和速度，程度用AUC表示，速度用达峰时间表示7.总体清除率(total body clearance，CLtot)：体内诸多消除器官单位时间内清除药物的血浆体积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药量被清除。
药物效应动力学研究的主要内容
药物效应动力学研究的内容是药物对机体的作用及其作用机制药物效应动力学pharmacodynamics简称药效学，主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生物化学、生理学和形态学变化，医学|教育网搜集整理药物作用的全过程和分子机制。
药物效应动力学的研究为临床合理用药、避免药物不良反应和新药研究提供依据，也为促进生命科学发展发挥重要作用。
理学研究的主要内容包括药物效应动力学（pharmacodynamics）:简称药效学。
研究药物对机体的作用，包括药物的作用和效应、作用机制及临床应用等。
药物代谢动力学（pharmacokinetics）:简称药动学。
研究药物在机体的作用下所发生的变化及其规律，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，特别是血药浓度随时间变化的规律、影响药物疗效的因素等。
药理学是基础医学与临床医学，医学与药学之间的桥梁学科。
在药理学科学的理论指导下进行临床实践，在实验研究的基础上丰富药理学理论。
药物的研究和应用除了要尊重科学规律，还要依照法律、法规和相关指导原则的规定，以保障人们的生命健康。
临床研究分为四期Ⅰ期临床试验是在20至30例正常成年志愿者身上进行的初步药理学及人体安全性试验，是新药人体试验的起始阶段，为后续研究提供科学依据。
Ⅱ期临床试验为随机双盲对照试验，观察病例不少于100例，主要是对新药的有效性、安全性做出初步评价，并推荐临床给药剂量。
Ⅲ期临床试验是在新药批准上市前、试生产期间，扩大的多中心临床试验，观察例数不少于300例，对新药的有效性和安全性进行社会考察；新药通过临床试验后，方能被批准生产、上市。
Ⅳ期临床试验是在药品上市后，在社会人群较大范围内继续进行的新药安全性和有效性评价，是在长期广泛使用的条件下考察疗效和不良反应，也称为售后调研。
该期对最终确定新药的临床价值有重要意义。
药物的作用机制主要探讨药物如何引起机体作用。
药理学各章重点
药理学第一章一、药理学的性质与任务1．药理学（pharmacology）：是研究药物与机体之间相互作用和规律的一门学科。
2．药效动力学（药效学，pharmacodynamics）：研究药物对机体的作用及规律。
3．药代动力学（药动学，pharmacokinetics）：研究机体对药物的作用及规律。
4．药理学的学科任务：阐明药物作用机制；提高药物疗效；研究开发新药；发现药物新用途；探索细胞生理、生化及病理过程。
第二章药物效应动力学1．药物作用与药物效应：（1）药物作用（drug action）是指药物对机体的间的原发作用。
（2）药物效应（pharmacological effect）是指药物原发作用引起的机体器官原有功能的改变。
2.药物作用的方式：①局部作用：药物无需吸收，而在用药部位直接产生作用。
②全身作用：药物吸收入血循环后分布到机体各组织而发挥作用，也称为吸收作用或系统作用。
Ps：药物不一定要经过吸收才产生全身作用，如iv。
3.药物作用的选择性（selectivity）：药物对某些器官或组织有作用或作用强，而对其他器官或组织无作用或作用弱。
选择性分药物对机体组织的选择性和抗菌药对致病菌的选择性即抗菌谱。
4.药物作用的两重性—治疗作用与不良反应：（1）治疗作用（therapeutic effects）凡能达到防治效果的作用称为治疗作用。
①对因治疗（etiological treatment）针对病因的治疗称对因治疗，或称治本，如抗菌药物杀灭致病菌。
②对症治疗（symptomatic treatment）用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标，包括物理治疗。
③补充治疗（supplementary therapy）也称替代疗法（replacement therapy）用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。
（2）不良反应（adverse reactions，ADR）与治疗目的无关的，对病人不利的作用。
药代动力学和药效学的分析
药代动力学和药效学的分析药物是治疗和预防疾病的重要手段之一，药代动力学和药效学则是研究药物在机体内的转化和作用规律的学科。
本文将简单介绍药代动力学和药效学的基本概念及其应用。
一、药代动力学药代动力学（Pharmacokinetics，PK）是研究药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。
它的主要目的是确定药物在机体内的浓度和变化规律，为合理用药提供理论基础。
1. 吸收药物在体外经口、注射等途径进入体内后，首先要经过吸收过程。
吸收速度和程度取决于药物的性质、给药途径、药物剂量、生理状态等因素。
吸收快的药物能够迅速产生效应，但作用时间短；吸收慢的药物则需要较长时间才能达到治疗浓度。
2. 分布分布是指药物进入血液后在体内的扩散过程。
药物与组织的亲和力和组织的血供量是决定分布的重要因素。
有些药物可以结合蛋白质而不能穿过血脑屏障，不能直接作用于中枢神经系统；有些药物则能穿过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，这些药物有睡眠药、抗抑郁药等。
3. 代谢药物在体内会发生代谢作用，被代谢的药物称为代谢产物或代谢物。
代谢主要发生在肝脏，也可在肺、肾等器官中进行。
药物代谢的过程可分为两个阶段：相位Ⅰ和相位Ⅱ。
相位Ⅰ通常是由细胞色素P450酶系统参与肝脏细胞的氧化反应，通过加羟基、氨基、羧基等来使药物变得更加水溶性，降低其毒性，增强其排泄。
相位Ⅱ代谢通常需要与协同参与，主要是利用各种转移酶催化药物中的羟基、胺、硫等官能团，结合肝细胞中的各种底物（如乙酰辅酶A），使之转化为极性的代谢物。
4. 排泄药物代谢的最终结果是生成溶于水的代谢物，它们经由肾脏、肝脏、肺、肠道和汗腺等排泄器官从体内排泄。
代谢产物还包括未被代谢的药物，这些药物在体内的浓度过高可能会产生毒性。
药物在人体内的廓清速率决定其在体内维持一定的浓度水平的时间，越慢则作用时间越长。
药代动力学包括多个方面，其具体应用范围和目的包括但不限于：1. 确定药物的最佳剂量：在理解药物吸收、分布、代谢和排泄的过程后，医师可以知道患者需要多少剂量才能达到治疗效果。
药动学与药效学理论的简介
5.351±0.533 1.084±0.177 65.18±4.96
6.12
—
20.73
12.1±4.1
1.3±0.71
—
9
喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ PK/PD疗效预测指标 ▪ Cmax/MIC >8 ▪ AUC0-24/MIC
AUC0-24/MIC
革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 ＞125～250 ＞30～175
不同给药间隔对不同细菌的T>MIC %
750mg/Q8h
1125mg/Q12h
71.6%
55%
60.5%
40.3%
52.7%
35.2%
2250mg/Qd
33.8% 20.1% 17.6%
17
头孢呋辛的给药方案
❖ 头孢呋辛的两种不同给药方案
以1500mg·d-1持续静脉滴注给药与750mg/Tid静脉注射相比，两种给药方案获 得的稳态血药浓度相似，总体治愈率相同，但日均费用有明显差异。 β-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则。
5
依据PK/PD理论制定给药方案
浓度依赖性抗生素——氨基糖苷类给药方案的制定 合适的给药剂量 恰当的给药间隔 耳、肾毒性
6
庆大霉素的给药方案
❖ 一日一次大剂量给药
氨基糖苷类临床有效率由Cmax/MIC 决定，当Cmax/MIC>8～12时，临床 有效率>90%
❖ 间隔24h给药，减少细菌耐 药性
MIC(mg/L)
0.25 1 1
MPC(mg/L)
达稳后Cmax mg/L
达稳后Cmin mg/L
1
5.351±0.533 1.084±0.177
药理学名词解释
药理学名词解释1、药理学(pharmacoloｇy）:就是研究药物与机体(包括病原体)之间相互作用及作用规律得一门学科.2、药效学（phａrmacodyｎａmics）:研究药物对机体得作用与作用机制。
3、药动学(pｈarmacoｋｉnetｉcs):研究药物在机体得影响下所发生得变化及其规律，包括吸收、分布、代谢与排泄等过程。
4、离子障(ionｔrapping)：药物在跨膜转运时,非离子型(非解离部分）药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜得另一侧。
５、首关消除(fiｒsｔｐａｓｓｍetaｂｏｌisｍ）:口服药物从胃肠道吸收后经门静脉进入肝脏,有些药物易被肝脏截留破坏（代谢）,进入体循环得有效药量明显减小。
６、药酶诱导剂:有些药物能增强药酶活性或使药酶合成加速,从而加快其本身或另一些药物转化,使其作用减弱或缩短。
7、肝肠循环(enterｏheｐatic cｙcle)：有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解,游离药物被重吸收，此过程称为肝肠循环。
８、一级动力学消除(ｆirsｔ—orｄer eliminatｉｏn kｉnｅｔi ｃs):又称恒比消除,就是体内药物在单位时间内消除得药物百分率不变。
9、零级动力学消除(zero—ｏrｄｅr eliｍinａtion kｉnetics):又称恒量消除,就是药物在体内以恒定得速率消除。
１0、稳态血药浓度（steａdy—state concｅｎｔration，Ｃs ｓ）：也称坪值.按照一级动力学规律消除得药物,其体内药物总量随着不断给药逐步增多，直至从体内消除得药物量与进入体内得药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态,此时得血浆药物浓度称为稳态浓度。
一般需经4~5个t1/2 后达到稳态浓度.11、半衰期(hａlf ｌife, t1／2)：常指消除半衰期,即药物在体内消除一半所需得时间,或者血药浓度下降一半所需得时间。
12、清除率(ｃｌｅrance，CL）:就是肝、肾等对药物消除率得总与,即单位时间内有多少容积血浆中所含药物被消除。
药理学名词解释
pharmacology）：是研究药物与机体（包括病原体）相互作用及其机制和规律的学科。
2.（pharmacodynamics）:研究药物对机体的作用及规律。
3.（pharmacokinetics）:研究机体对药物处理的规律。
side reaction）：药物在治疗量时出现的与治疗目的无关的药理效应。
toxic reaction）：药物剂量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多时发生的对机体的危害性反应。
residual effect）：停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的药理效应。
withdrawal reaction）：又称回跃反应，反跳现象突然停药后原有疾病或症状加剧。
allergic reaction）：指少数过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应，也称过敏反应。
idiocrasy）：少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感。
：在一定范围内，药理效应随剂量增加而增大（成比例关系），即剂量-效应关系。
：药物所能达到的最大效应。
当药物的效应增加到一定程度后，增加药物的剂量或浓度药物的效应不再继续增加，这时的药物效应称为药物的最大效应，在量反应中称为效能，它反映药物内在活性的大小。
potency）：是指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的同类药物的相对浓度或剂量，它反映药物与受体的亲和力大小，其值越小则强度越大。
ED50）：能引起50%的动物产生阳性反应的药物剂量。
半数致死量（LD50）：能引起50%的动物死亡的药物剂量。
半数中毒量（TD50）：能引起50%的动物中毒的药物剂量。
TI）：是表示药物安全性的指标。
TI＝LD50 / ED50 治疗指数越大，药物越安全。
ED95与TD5之间的距离，其值越大越安全。
antibacterial drugs）对细菌具有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药物。
antibiotics）：由某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）产生的能抑制或杀灭其他微生物的物质。
药剂学中的药代动力学和药效学
药剂学中的药代动力学和药效学药剂学是研究药物的物理、化学性质、用药途径、药物代谢机制、药效和药物相互作用的学科。
其中，药代动力学和药效学是药剂学研究的重要领域。
本文将介绍药代动力学和药效学的相关知识。
一、药代动力学药代动力学（Pharmacokinetics）是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。
药物在人体内的动力学过程有助于我们了解药物的作用和副作用，在临床应用中起到重要的指导作用。
1.吸收药物的吸收是指药物从外部环境进入人体内的过程。
吸收速度、程度和途径是影响药物在体内分布和代谢的重要因素。
药物吸收方式有口服、静脉注射、皮下注射、肌肉注射、吸入和局部涂抹等方式。
口服给药是临床应用最广泛的一种用药方式，药物通过消化道吸收，一般需要经过胃肠道内壁的物理化学变化，有些药物还要在肠道内经过酶的水解反应，才能发挥作用。
因此，口服给药的药效较为缓慢而渐进，但也更为持久。
静脉注射、皮下注射、肌肉注射等方式可以使药物快速进入循环系统，起效快且药效高，但也容易引起副作用。
2.分布药物在人体内的分布是指药物在体内进行输送和转运的过程。
药物分布的速度、程度和途径直接影响药效和副作用。
药物可以在血液中、组织间隙、细胞内和器官中等不同的生理环境中分布。
药物的分布是由药物分子经过细胞膜屏障通过被动扩散、主动转运等方式进行的。
3.代谢药物在体内经过代谢作用，可以转变为无活性的物质，或者产生活性代谢产物。
药物在人体内的代谢可以在肝脏、肾脏和肺等器官中进行。
肝脏是药物代谢的主要器官，药物代谢可以通过氧化、还原、水解、甲基化等方式进行，形成药物的代谢产物。
这些代谢产物对药效、药物毒性和排泄等方面都有重要的影响。
4.排泄药物的排泄是指药物在体内转变为代谢产物或者未代谢的药物被排出体外。
药物排泄的途径主要包括肾脏、肝脏、肺、胆汁、汗腺和唾液等。
其中，肾脏是药物排泄的主要器官。
药物代谢产物和未代谢的药物通过肾脏排出体外，排泄的速度和程度影响药物的作用和副作用。
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dc Vm dt
The process follows the zero order elimiation rate.
Accumulating concentration
Css t1/ 2 1.44( ) C0
Loading dose
Xl
X0 1 e k
Fluctuation percentage
css max css min FI 100 css max
100(1 e k )
2018/8/17
Clearance (Cl) Clearance means the plasma volume containing a certain amount of drug is excreted via an organ or some organs in one minunte or one hour.
Hydrophilic substances
Biotransformation of several drugs
2018/8/17
13
The liver is responsible for drug clearance by
Drug metabolism Bile secr
Ca Q Blood volume per minute, Q Cv Q
Blood flow
2018/8/17
ClR
Q(ca cv ) ca
Extraction Efficientcy
Clplasma=Cltotal=Clrenal+Clliver+Cllung+…. The main organs for drug clearance are the kidneys and the liver. The kidneys are responsible for the elimination of Small molecules
Vd X0 C0
It is assumed that drug molecules that enter circulation system will distribute homogeneously to the body rapidly. Actually, they are not homogeneously distributed in the body.
lgC
α β
2018/8/17
t
22
Non-linear pharmacokinetics
Not all drugs follow linear pharmacokinetic principle when used at therapeutic doses. Non-linear process of a drug can be quantitatively described with the equation
2018/8/17
FX / Cl
Clearance of a drug by an organ can also be defined in terms of the unboud fraction of drug in the blood(fb), the intrinsic ability of the organ to clear unbound drug form the blood(Clint) and blood flow to the organ(Q)
Qfb (Clint ) Cl (Q fb (Clint ))
2018/8/17
If Q ＞ ＞ Clint, then
Cl fb (Clint )
The clearance of a drug via an organ is limited by the intrinsic clearance ability of this organ to the drug (capacity-limited elimination). Q ＜ ＜ Clint, then
t
τ
2018/8/17
τ -t
Intravenous infusion
ln css max ln css min t k css min (1 e k )kVd k0 (1 e kt )e k ( t )
2018/8/17
Extrovenous administration
2018/8/17 19
Therefore, Vd is a apparent measure of drug distribution space, not a real one. Vd ＜10L, mainly in blood Vd＜40L, mainly in extracellular fluid Vd＜100L, mainly in intracellular fluid Vd＞100L, mainly in deep tissues
4
Multiple dosage regimen
1 kt css c0 ( )e k 1 e
c
Intravenous administration
1 css max c0 ( k ) 1 e
1 css min c0 ( k )e k 1 e T1/ 2 css c01.44( )
8
css max
2018/8/17
Extravenous administration
tmax 2.303 ka (1 e k ) ka ka k k (1 e )
tmax
2018/8/17
Some concepts of pharmacokinetics
Vm c dc dt km c
2018/8/17
AUC
t1/2
k
X0
X0
X0
2018/8/17
if Km ﹥ ﹥ c, then
dc Vm c dt km
The process follows the first order elimiation rate.
if Km ＜ ＜ c, then
2018/8/17 2
Linear pharmacokinetics
Single dosage regimen
Intravenous administration
dc kc dt
c c0e
kt
Intravenous infusion
dc k a ca kc dt
k0 c (1 e kt ) kVd
2018/8/17
21
Two-phased distribution Vα：distribution of drug from well perfused tissues into poorly perfused tissues + elimination of drug Vβ：elimination phase
cssmax cssmin
t
2018/8/17
Intavenous infusion
css max
css min
1 c1max k 1 e
c1max
K0 (1 e kt ) KVd
1 c1min 1 e k
c1min
k0 (1 e kt )e k ( t ) kVd
2018/8/17
20
Factors that influence Vd Drug
Molecular weight Lipophilicity Binding affinity for plasma and tissue proteins Active transport
Patient
Fat or lean Extent of perfusion of different types of tissue Heart failure or renal failure
3
2018/8/17
Extravascular administration
cmax FX 0 kTmax e Vd
ka FX 0 c (e kt e kat ) (ka k )Vd
Tmax 2.303 k a lg ka k k
cmax
2018/8/17
FX 0 kTmax e Vd
2018/8/17
15
X0 Cl kVd AUC At steady state,
If a drug is intravenously infused,
k0 C ss Cl If a drug is given extravascularly intermittently
C ss
2018/8/17
Half life (T1/2)
T1/ 2 0.693 0.693Vd k Cl
Half life for a drug is a constant, which means that it will not alter with the changes in dose, frequency of dosing, administration route, etc. It will take longer than 5 or more T1/2 for a drug to attain steady state in the blood level or be basically eliminated from the body.
ka FX 0 1 1 kat kt css ( e e ) k a k (ka k )Vd 1 e 1 e
css min