核因子-κB在非小细胞肺癌表皮生长因子受体-酪氨酸酶抑制剂耐药中

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非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识

2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。

2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。

近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。

BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。

东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。

导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。

上海市肺科医院研究发现，12.8%（45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。

韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。

Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(完整版)

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（完整版）NSCLC基因变异检测主要包括靶向治疗及免疫治疗相关分子病理检测。

我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在腺癌，包括常见变异基因表皮生长因子受体（EGFR，45%~55%）、KRAS（8%~10%）、间变性淋巴瘤激酶（ALK，5%~10%），少见变异基因ROS1（2%~3%）、MET（2%~4%）、HER2（2%~4%）、BRAF（1%~2%）、RET（1%~4%），以及罕见变异基因NTRK（<1%）、NRG1/2（<1%）、FGFR2（<1%）等。

除极少数病例存在共突变外，上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象。

靶向治疗相关分子病理检测详见表1。

免疫治疗相关分子病理检测（表1）包括PD-L1蛋白表达和TMB。

其他生物标志物，如高度微卫星不稳定（MSI-H）在NSCLC中罕见。

目前免疫治疗主要用于EGFR、ALK和ROS1基因变异阴性的NSCLC患者。

近年来，肺癌分子微小残留病灶（molecular residual disease，MRD）的检测已受到广泛关注，MRD 指的是经过治疗后，传统影像学（包括PEC/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。

检测适用人群1.拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌（或包括含腺癌成分的NSCLC）患者需进行靶分子基因检测。

对于晚期NSCLC患者，靶分子基因检测能够有效筛选靶向药物获益人群。

对于术后肺腺癌患者，一方面，EGFR基因突变阳性患者可从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗中获益；另一方面，术后患者存在复发风险，分子分型可直接指导复发后肿瘤治疗方案的选择。

2.经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者可推荐进行靶分子基因检测。

3.所有EGFR、ALK基因变异阴性晚期NSCLC患者，如拟进行PD-1/PD-L1抗体药物免疫治疗，推荐进行PD-L1表达检测。

正高职称三新专题范文

正高职称三新专题范文题目：请阐述在您所在的专业领域中，“三新”（新技术、新业务、新方法）对推动行业发展的重要意义，并结合具体实例进行说明。

（本专业为医学领域，以临床医学为例）解析：一、答案框架。

1. 首先阐述“三新”在医学领域的一般性重要意义，如提高诊断准确性、改善治疗效果、提升医疗效率等。

2. 然后结合临床医学中的具体实例，如某种新技术（像基因检测技术）、新业务（例如日间手术的开展）、新方法（如精准医疗中的靶向治疗方法）来详细说明其对行业发展的推动作用。

二、参考回答。

在临床医学领域，“三新”对推动行业发展具有不可替代的重要意义。

（一）新技术对行业发展的意义及实例。

新技术为医学诊断和治疗带来了革命性的变化。

例如基因检测技术，这是一项相对较新的技术。

在诊断方面，它使我们能够从基因层面检测疾病的病因。

对于一些遗传性疾病，传统的诊断方法可能只能依据患者的临床表现和家族史进行推测性诊断，准确性有限。

而基因检测技术可以直接检测出特定的基因突变，大大提高了诊断的准确性。

例如在某些罕见病的诊断中，患者可能长期被误诊或无法确诊，基因检测技术能够精确地找出致病基因，为后续的治疗提供依据。

在治疗方面，基因检测技术为个性化治疗奠定了基础。

例如在肿瘤治疗中，通过检测肿瘤细胞的基因特征，可以为患者选择最适合的靶向治疗药物。

这避免了传统化疗药物的盲目使用，提高了治疗的有效性，同时减少了药物的副作用。

（二）新业务对行业发展的意义及实例。

新业务的开展优化了医疗资源的配置，提高了医疗服务的效率和质量。

以日间手术为例。

从医疗资源利用角度看，日间手术减少了患者的住院时间，使得医院的床位资源能够得到更有效的利用。

以往一些相对简单的手术，患者需要住院多日等待手术和术后观察，占用了大量的床位。

而日间手术模式下，患者在手术当天或术后24 48小时内即可出院，床位可以快速周转，服务更多有需要的患者。

从患者体验角度看，日间手术减少了患者住院期间可能面临的医院内感染风险，同时也减轻了患者的经济负担。

依库珠单抗用法

依库珠单抗用法依库珠单抗（英文名称：Icotinib）是一种靶向治疗药物，用于治疗非小细胞肺癌。

依库珠单抗是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂，在中国已经获得了国家药品监督管理局的批准，被广泛应用于非小细胞肺癌的治疗。

依库珠单抗通过抑制EGFR激活而抑制肿瘤细胞的生长和扩散，从而起到治疗作用。

依库珠单抗的用法包括用药时间、用药剂量、不良反应等不同方面。

在使用依库珠单抗前，患者和医生都需要了解和遵循正确的用药指南，以确保治疗的效果和安全性。

以下将从依库珠单抗的临床应用、用药时间、用药剂量、不良反应等方面进行详细介绍。

## 依库珠单抗的临床应用依库珠单抗主要用于治疗EGFR表达阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌，对于经过化疗失败的患者具有显著的疗效。

临床研究表明，依库珠单抗在治疗晚期非小细胞肺癌中表现出优异的疗效和良好的耐受性，且与其他靶向药物相比，依库珠单抗能够延长患者的生存期，提高生存质量。

## 依库珠单抗的用药时间和用药剂量### 用药时间依库珠单抗通常是口服给药，一般建议于饭后服用。

一般情况下，依库珠单抗的用药时间为每日2次，每次1粒，即一天服用2粒，持续服用。

### 用药剂量依库珠单抗的用药剂量主要根据患者的身体状况和医生的处方来确定。

一般情况下，成年患者每次服用50mg，每日2次，即一天总剂量为100mg。

对于特殊人群，例如老年患者、肝功能受损患者、肾功能受损患者等，需根据具体情况调整剂量。

## 依库珠单抗的不良反应及处理依库珠单抗的不良反应主要包括消化道反应、皮肤及其附件损伤、肝功能损害等，在用药期间应密切观察患者的情况，出现不良反应及时进行处理。

### 消化道反应依库珠单抗使用过程中常见的消化道不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等，严重的情况下可出现肝功能损害。

处理时主要根据症状进行对症治疗，保持患者水电解质的平衡，必要时停药并进行肝功能检测。

### 皮肤及其附件损伤依库珠单抗使用过程中常见的皮肤及其附件不良反应包括皮疹、干燥、瘙痒等。

非小细胞肺癌组织EGFR与NF-κB p65表达及其意义

非小细胞肺癌组织EGFR与NF-κB p65表达及其意义周璇;项锋钢;谷海燕;冉雯雯【期刊名称】《青岛大学医学院学报》【年(卷),期】2010(46)3【摘要】目的探讨表皮生长因子受体(EGFR)与核因子-κB(NF-κB)p65在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的表达及其与临床病理特征的关系。

方法采用SP-9000通用型三步法检测63例NSCLC组织中EGFR、NF-κBp65的表达,以20例正常肺组织作为对照。

结果 EGFR、NF-κB p65在NSCLC组织中阳性表达率明显高于正常肺组织(χ2=17.24、28.61,P<0.01)。

EGFR、NF-κB p65的表达与NSCLC分化程度、TNM分期及是否伴有淋巴结转移有关(Z=-2.920^-2.292,P<0.05);而与病人性别、年龄及病理类型无关(P>0.05)。

结论 EGFR、NF-κB的过度表达与NSCLC 的发生、细胞增殖及浸润转移相关,可作为预后观测的指标和分子治疗的新靶点。

【总页数】4页(P222-224)【关键词】癌,非小细胞肺;受体,表皮生长因子;NF-κB;免疫组织化学【作者】周璇;项锋钢;谷海燕;冉雯雯【作者单位】青岛大学医学院附属医院病理科【正文语种】中文【中图分类】R737.33【相关文献】1.NF-κB p65、EGF与EGFR在口腔扁平苔藓和口腔鳞癌中的表达及临床意义 [J], 周骢;伍宝琴;张齐梅;王忠朝2.NF-κB p50和NF-κB p65在胃癌组织中的表达及临床意义 [J], 李燕雪;夏蕾;刘清华;刘莹3.HMGB1和NF-κB p65在非小细胞肺癌组织中的表达及意义 [J], 张世栋;徐美林4.甲状腺癌组织中NF-κB p65、NF-κB p50及HMGB1表达及意义 [J], 杜朝阳;陈燕玲;谌秋华5.NF-κB p50和NF-κB p65在胃癌组织中的表达及临床意义 [J], 李燕雪;夏蕾;刘清华;刘莹;因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。

通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。

本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。

接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。

在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。

我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。

通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。

二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。

根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。

可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。

这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。

不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。

EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展

EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。

但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。

隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。

目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。

随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。

因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。

1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。

细胞信号转导与药物开发的前沿研究

细胞信号转导与药物开发的前沿研究在生命的微观世界里，细胞如同一个个精巧而忙碌的工厂，时刻进行着各种复杂的活动。

而细胞信号转导就像是这些工厂里的“信息高速公路”，确保各项指令准确无误地传递和执行。

细胞信号转导是指细胞通过接收、传递和处理外界信号，从而调节细胞的生理功能和行为。

这一过程对于细胞的生长、分化、凋亡以及对外界环境的适应等都具有至关重要的意义。

随着对细胞信号转导机制研究的不断深入，药物开发领域也迎来了前所未有的机遇和挑战。

细胞信号转导的过程涉及众多分子的参与，包括受体、信号分子、转导蛋白等。

受体是细胞接收外界信号的“触角”，它们能够特异性地识别并结合各种信号分子，如激素、神经递质等。

当受体与信号分子结合后，会引发一系列的分子变化，激活细胞内的信号转导通路。

这些通路就像是一条条错综复杂的电路，将信号逐级传递和放大，最终导致细胞产生相应的生理反应。

其中，一些经典的信号转导通路如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）／蛋白激酶 B（AKT）通路、核因子κB（NFκB）通路等，在细胞的生命活动中发挥着关键作用。

MAPK 通路参与调节细胞的增殖、分化和应激反应；PI3K/AKT 通路与细胞的存活、代谢和生长密切相关；NFκB 通路则在炎症、免疫反应和细胞凋亡中扮演重要角色。

对细胞信号转导机制的深入研究，为药物开发提供了丰富的靶点。

以肿瘤治疗为例，肿瘤细胞常常通过异常的信号转导通路来实现不受控制的生长和增殖。

针对这些异常通路中的关键分子开发药物，成为了肿瘤治疗的重要策略。

例如，针对表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，已经在非小细胞肺癌的治疗中取得了显著的疗效。

这些药物通过抑制 EGFR 的活性，阻断其下游的信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

此外，免疫治疗也是近年来肿瘤治疗领域的重大突破。

免疫检查点抑制剂，如程序性死亡受体 1（PD-1）和程序性死亡配体 1（PDL1）抑制剂，通过调节免疫系统中的信号转导，重新激活机体的抗肿瘤免疫反应。

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３－ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）的相互作用在细胞生长、凋亡和分化中发挥重要作用。发生在ＮＳＣＬＣ中的Ｋ．ＲＡＳ基因突变，可不依
赖于ＥＧＦＲ直接激活其下游的ＭＡＰＫ信号通路，促进细胞增
巴瘤激酶（ｅｃｈｉｎｏｄｅｍｒｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ－ｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｋｅ４一
ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ，ＥＭＩＡ— ＡＬＫ）基因的融合。６０％
的肺癌患者可出现原发性耐药，阐明原发性耐药机制，有助
于新的靶向药物的开发，使原发性耐药有药可医，最终提高
患者总生存率。１．Ｋ — ＲＡＳ基因突变和ＥＧＦＲ外显子２０的插入突变：
的新时代。多项临床研究均已证实对于ＥＧＦＲ突变的晚期ＮＳＣＬＣ患者，ＥＧＦＲ — ＴＫＩ的治疗可延长患者无疾病进展期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖｌ，ａＰＦＳ），提高疾病缓解率，改善生活质量，其疗效优于传统的化疗。此外，化疗药物与ＥＧＦＲ－ＴＫＩ的联合或交替应用，使两种作用机制不同的药物发挥协同作用，进一步突出了ＥＧＦＲ — ＴＫＩ在肺癌治疗领域中的地位。然而，ＥＧＦＲ野生株人群和部分ＥＧＦＲ突变株人群初始治疗即对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药，并且研究发现初始接受ＥＧＦＲ — ＴＫＩ治疗敏感的患者，在平均用药９—１２个月后也会出现新的耐药现象，从而，限制了ＥＧＦＲ — ＴＫＩ的临床应用。
ＮＳＣＬＣ细胞株中即使只存在少量的Ｋ — ＲＡＳ基因突变的克隆
量，也会导致细胞对ＥＧＦＲ — ＴＫＩ耐药。大量的研究证实Ｋ —
中华肺部疾病杂志（电子版）２０１５年６月
第８卷第３期ＯａｉｎＪＩ Ⅲ ｓ（ＦＪｅｃ嗽ｃＥｄｉｔｉｏｎ）．Ｊｕｎｅ２０１５．Ｖｏｌ８，Ｎｏ．３
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８５・
・
综述・
核因子一ＫＢ在非小细胞肺癌表皮生长因子受体．酪氨酸酶抑制剂耐药中的作用和机制
殖，产生ＥＧＦＲ — ＴＫＩ耐药。Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ等研究发现，
亟待解决的问题。既往研究发现，Ｋ－ＲＡＳ基因的突变与原发
性耐药相关，ＥＧＦＲ基因的二次突变和ＭＥＴ基因的扩增等与获得性耐药相关Ｅ５－６］。新近的研究显示，将ＥＧＦＲ突变且对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ耐药的细胞株敲除或沉默ＮＦ — ｚＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ．ＫＢ，ＮＦ．ＫＢ）相关基因，该细胞株对于ＥＧＦＲ－ＴＫＩ的敏感性增
研究ＥＧＦＲ — ＴＫＩ的耐药机制，寻找克服耐药途径是当前
ＲＡＳ基因编码的产物Ｇ蛋白单体是一种定位于细胞膜内侧
的信号传递蛋白，具有三磷酸鸟嘌呤（ｇｕａｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＧＴＰ）酶的活性，通过与下游信号分子如丝裂原活化蛋白激素（ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）、信号传导与转录激活子（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｉｒｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴ）和磷脂酰肌醇．３激素（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ
（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）为靶点的酪氨酸酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＫＩ）开创了分子靶向治疗
卞家蓉徐兴祥
【关键词】核因子．ＫＢ；非小细胞肺癌；表皮生长因子受体．酪氨酸酶抑制剂
中图ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ法分类号：Ｒ７３４．２，Ｒ５６３文献标识码：Ａ
近十年来，全球范围内肺癌的发病率和病死率迅速上升，其中非小细胞肺癌（ｎｏｎ — ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）约占８０％～８５％。在ＮＳＣＬＣ的治疗中，以表皮生长因子受体