细胞自噬、肝星状细胞活化与肝纤维化的关系
基于铁死亡和自噬研究酒精的致肝脏细胞损伤作用
基于铁死亡和自噬研究酒精的致肝脏细胞损伤作用*祝子鹤1， 张茜茜2，3，4， 张骞骞3，4， 刘立新2，3，4△， 徐钧4，5△（1山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室，山西 太原 030001；2山西医科大学第一医院消化内科，山西 太原 030001；3山西医科大学第一医院科研实验中心，山西 太原 030001；4肝损伤与消化道肿瘤防治委级重点实验室，山西 太原 030001；5山西医科大学第一医院肝胆胰外科，山西 太原 030001）［摘要］ 目的：探索不同浓度酒精作用不同时间对肝细胞、肝星状细胞和肝母细胞瘤细胞铁死亡和自噬的作用及机制。
方法：采用不同浓度（0~800 mmol/L ）酒精处理AML12小鼠肝细胞株24、48和72 h ，处理JS -1小鼠肝星状细胞株和HepG2人肝母细胞瘤细胞株24和48 h ；CCK -8法检测细胞活力；油红O 染色检测细胞脂质沉积；乳酸脱氢酶（LDH ）释放测定细胞损伤水平；Western blot 检测细胞活化相关蛋白α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA ），细胞因子转化生长因子β1（TGF -β1），胶原沉积相关蛋白I 型胶原（Col I ），铁死亡相关蛋白溶质载体家族7成员11（SLC7A11）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和铁蛋白重链1（FTH1），以及自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3（LC3）蛋白水平。
结果：（1）酒精抑制AML12细胞活力与时间的延长和浓度的升高相关，脂质沉积呈浓度和时间依赖性增加（P <0.05），酒精作用24 h 后LDH 释放显著增多（P <0.01），FTH1和SLC7A11蛋白表达在24 h 显著下调（P <0.01），LC3-II/LC3-I 比值随时间延长而升高（P <0.01）。
（2）50、100和150 mmol/L 酒精处理24 h 后JS -1细胞活力增强，而酒精处理48 h 后细胞活力则受到显著抑制；50和100 mmol/L 酒精处理JS -1细胞24和48 h 后TGF -β1、α-SMA 和SLC7A11蛋白表达均显著上调（P <0.05），各浓度酒精处理后Col I 蛋白表达均显著上调（P <0.01），GPX4和FTH1表达及LC3-II/LC3-I 比值随时间延长而降低（P <0.01）。
细胞自噬在器官纤维化病变中的作用
细胞自噬在器官纤维化病变中的作用毛 骏１，３ 李仁礼１，３ 李?华２，３ 张 青２，３ 李 海２，３ 向晓辉２，３，△（１武警后勤学院，天津３００３０９；２天津市西青医院消化内科，天津３００３８０；３天津市肝脏胰腺纤维化与分子诊疗重点实验室，天津３００１６２）摘要 自噬是细胞中一种进化上保守的生物学过程，通过降解受损的细胞器和多余的蛋白质使细胞在应激损伤时能够维持正常的平衡。
它包括一系列连续的过程，如吞噬泡的形成与延伸、自噬体的成熟、自噬体与溶酶体的融合等。
目前，对于调节自噬过程不同阶段的分子机制以及在疾病发展中作用的认识正逐渐加强。
本文综述了近几年来细胞自噬在多种器官纤维化病变中的研究进展，着重整理归纳与疾病相关的发生机制，以期为纤维化疾病的治疗提供新的理论指导和临床思路。
关键词 自噬；器官纤维化；分子机制中图分类号 Ｒ５９３ＣｅｌｌｕｌａｒＡｕｔｏｐｈａｇｙｉｎＯｒｇａｎＦｉｂｒｏｓｉｓ ＭＡＯＪｕｎ１，３，ＬＩＲｅｎ Ｌｉ１，３，ＬＩＭａｎ Ｈｕａ２，３，ＺＨＡＮＧＱｉｎｇ２，３，ＬＩＨａｉ２，３，ＸＩＡＮＧＸｉａｏ Ｈｕｉ２，３，△（１ＬｏｇｉｓｔｉｃｓＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＰｅｏｐｌｅ＇ｓＡｒｍｅｄＰｏｌｉｃｅＦｏｒｃｅｓ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００３０９，Ｃｈｉ ｎａ；２ＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ＴｉａｎｊｉｎＸｉｑｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００３８０，Ｃｈｉｎａ；３ＴｉａｎｊｉｎＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＨｅｐａｔｏ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｉａｇｎｏｓｉｓ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｔｉａｎｊｉｎ，３００１６２，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｎｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｉｎｃｅｌｌｓ．Ｉｔｃａｎｍａｉｎｔａｉｎａｎｏｒ ｍａｌｂａｌａｎｃｅｂｙｄｅｇｒａｄｉｎｇｄａｍａｇｅｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓａｎｄｒｅｄｕｎｄａｎｔｐｒｏｔｅｉｎｓｗｉｔｈｓｔｒｅｓｓｉｎｊｕｒｙ．Ｉｔｉｎｃｌｕｄｅｓａｓｅ ｒｉｅｓｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｓｕｃｈａｓｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｅｌｏｎｇａｔｉｏｎｏｆｐｈａｇｏｐｈｏｒｅ，ｔｈｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏ ｐｈａｇｏｓｏｍｅ，ｔｈｅｆｕｓｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅａｎｄｌｙｓｏｓｏｍｅ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔａｇｅｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｉｓｇｒａｄｕａｌｌｙｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｅｄ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｏｒｇａｎｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏ ｇｅｎｅｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｓｉｓｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｇｕｉｄａｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｄｅ ａｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｒｇａｎｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ａｕｔｏｐｈａｇｙ；ｏｒｇａｎｆｉｂｒｏｓｉｓ；ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍ 纤维化是指组织中细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）发生过度沉积，细胞再生能力不能满足损伤修复的动态病理过程，几乎可以发生在任何实体器官或组织中，终末期可导致肝、肺、肾等重要器官的衰竭［１］。
细胞自噬对肝脏再生的作用
细胞自噬对肝脏再生的作用肝脏是人体中最重要的器官之一，因其调节体内物质代谢、解毒、合成、储存等功能，维持着生命活动的正常进行。
然而，一些疾病和损伤往往会导致肝脏功能受损，需要进行再生。
而细胞自噬则是维持肝脏再生的重要机制之一。
一、细胞自噬的基本原理细胞自噬是一种细胞自我降解的过程，能分解细胞中的有害物质，保持细胞内稳态和生长。
细胞自噬的主要步骤包括：自噬体形成、自噬体与溶酶体的融合、分解和回收。
自噬体形成是指细胞内膜系统将有害蛋白质、过多或受损的细胞器等包裹为囊泡，形成自噬体。
这个过程中，包裹在被降解物质周围的膜系统被称为自噬体膜。
自噬体随后与溶酶体融合，自噬体膜周围的物质被分解并释放出来。
最后，无害的物质被回收并利用。
二、细胞自噬在肝脏再生中的作用肝脏再生是指肝脏受到病理损伤或切除部分组织后的自我修复和再生。
在肝脏受到损伤后，肝细胞会增殖，依靠其再生能力对受损组织进行修复。
而细胞自噬在肝脏再生中的作用主要体现在以下方面。
1. 帮助肝细胞清除受损细胞器肝脏受到损伤后，细胞自噬会被启动，帮助肝细胞清除受损细胞器，以保持细胞内稳态和生长。
在这个过程中，细胞将受损的细胞器强制分解为更小的环状结构，其中包括线粒体、内质网等。
这些环状结构被包裹在被降解物质周围形成自噬体，然后被运往溶酶体进行分解。
这个过程可以帮助肝细胞修复受损的组织。
2. 通过代谢调节帮助肝细胞恢复正常功能肝脏损伤后，细胞自噬可以帮助肝细胞调节代谢过程，从而恢复肝脏的正常功能。
细胞自噬通过降解细胞内的有害蛋白质，释放出氨基酸和细胞能量，并分解恶性代谢产物，帮助肝细胞恢复代谢平衡。
3. 促进肝细胞增殖细胞自噬通过促进肝细胞增殖帮助肝脏再生。
肝脏再生需要肝细胞充分增殖，从而填补受损组织。
细胞自噬会被启动，以保证肝细胞在过程中获得足够的营养和能量，从而促进肝细胞增殖，填补受损组织。
三、结论总的来说，细胞自噬在肝脏再生中发挥着十分重要的作用。
它能帮助肝细胞清除受损细胞器，调节代谢过程，促进肝细胞增殖，从而促进肝脏的再生和修复。
TGFβ1刺激肝星状细胞的活化与肝纤维化的研究进展
文献标识码 ： Ｂ
文章编 号 ：０ ０７ ４ ２ ０ ） ８ ７ １０ １ ０－４ Ｘ（０ ８ ０ － ５ ～３ ０
肝纤维化是各 种原因所致 的肝损伤 的组 织学变化 ， 是一
Ｉ， Ｉ Ｉ Ｔ ＲＩ ， Ｇ ￣ Ｔｊ ， ￣ Ｉ Ｔ Ｆ Ｉ对细胞外基 质 的合成 和沉积作用 ＲＩ Ｉ 主要 由 Ｉ型受体介导 ， 对细胞生长和增殖影 响主要 由 Ⅱ型受 体介导 ， Ⅱ型受体均 为跨膜 丝氨酸／ 氨酸激酶二者形成 Ｉ， 苏 异源二聚体 ， Ｉ型受体在缺乏 Ⅱ型受体情 况下不能与 ＴＧ － Ｆ￣
种在损 害因子持 续 作用 下 渐进 的病 理过 程 ， 以细胞外 基 质 （ Ｃ 异常增多过度沉积 为病 理特 征 ， Ｅ Ｍ） 同时也是进一 步向肝 硬化 ， 肝癌发展的 中间环节 。激活 的肝星状 细胞 （ Ｃ 及其 ＨＳ ） 激活后 Ｅ Ｍ 异 常表达和沉积是肝纤维化发生 的关键 。转化 Ｃ
为是肝纤维化发生 的最重要 的因素之一 。 目前研 究 已发现 ， １Ｇ 是体 内一类 对细胞 的生长 和分 化 ， 、郸 细胞外 基质 的聚集 及免疫反应有着广泛潜在影 响的多功能肽类生长 因子 ， 尤其 以 Ｔ Ｆ Ｉ的影 响最 为重 要［ 。而 ＴＧ ￣ Ｇ￣ １ ］ Ｆ Ｉ的受 体 及其 相关
Ｔ Ｆ Ｉ３ 亚 单 位 同 源 性 近 ８ ％ ， 】 种 属 同 源 性 高 达 Ｇ ￣一 ， Ｏ ＴＧ印
化肝脏 中的分布 。发现正常肝脏 ｈ ＧＫ１主要 由库普弗细胞 Ｓ
毒转化 的细胞株条件 培养 基 中鉴定 出具有促进 细胞 生长 和 转化特性 的物 质 ， 为转 化生 长 因子（ ｒｎｆｒ ｎ ｒｗｔ 称 Ｔ ａｓｏｍｉｇｇｏ ｈ ｆｃｏ ， Ｆ 在随后进 一 步研究 发现 这种 Ｔ Ｆ包括 两种成 ａｔｒＴＧ ） Ｇ
肝脏细胞自噬途径及其在疾病中的作用分析
肝脏细胞自噬途径及其在疾病中的作用分析肝脏作为人体重要的代谢器官之一，具有重要的生物学功能。
细胞自噬（autophagy）是一种重要的细胞代谢途径，通过将细胞内部的无用或异常蛋白、细胞器和受损DNA，通过形成膜囊结构并将这些物质运输至溶酶体内部被降解的过程。
在正常生理条件下，细胞自噬可以维持细胞内稳态，抵抗各种细胞内外压力的影响，从而维持细胞的健康。
本文主要讨论肝脏细胞自噬途径及其在疾病中的作用。
一、肝脏细胞自噬途径的主要组成及调控机制细胞自噬途径是由特定的基因编码的分子机器来实现的。
这些基因编码的蛋白质被分为两类，一类是ATG（Autophagy-related genes），包括ATG1-ATG14和ATG16L1，这些蛋白质参与了自噬小体的形成和分解过程；另一类是UBQLN-1，这些蛋白质与ATG相互作用，调节自噬小体的降解过程。
在肝脏中，有多种信号通路可以调控细胞自噬途径的启动和执行。
例如，糖原水解酶PACBS通过激活AMPK信号通路来启动细胞自噬途径；高脂饮食和肝癌细胞中的STAT3信号通路可以抑制细胞自噬途径；而HSL蛋白通过调节脂肪酸代谢和细胞信号转导来调节肝脏细胞自噬途径的执行。
二、肝脏细胞自噬途径在肝病的作用（一）脂肪肝病脂肪肝病是由于肝脏脂肪吸收过多，并且不能及时代谢而导致的一种疾病。
肝脏细胞自噬途径在脂肪肝病的发生和发展中发挥了重要作用。
研究表明，在脂肪肝病中，细胞自噬途径的启动和执行被抑制。
相对应的，细胞自噬抑制体mTOR的活性却被增强。
通过抑制mTOR活性，可以通过激活肝脏细胞自噬途径来改善脂肪肝病患者的症状。
（二）肝纤维化肝纤维化是在肝脏受到损伤后，活性细胞向纤维细胞的转化，导致肝脏组织结构紊乱，从而引起肝功能异常的一种疾病。
研究表明，肝纤维化患者的细胞自噬途径被抑制，而导致异常蛋白留存在肝脏细胞中，进而导致细胞凋亡和纤维化。
通过激活肝脏细胞自噬途径，可以有效地改善肝纤维化患者的症状。
细胞自噬在肝癌细胞中的作用及机制分析
细胞自噬在肝癌细胞中的作用及机制分析近年来，肝癌发病率逐年上升，成为严重威胁人类健康的一种肿瘤。
肝癌对治疗的抵抗力和复发率较高，因此肝癌的研究十分必要。
本文将从细胞自噬的角度，分析其在肝癌细胞中的作用及机制，为肝癌的治疗提供新思路。
一、细胞自噬的概念及分类细胞自噬（autophagy）是指细胞通过自身的溶酶体分解其内部物质，并将分解产物回收利用的过程。
这个过程是一种细胞内涵吞噬的过程，包括微噬、小泡体自噬、线粒体自噬和内质网自噬等多种类型。
其中，微噬是最为经典的细胞自噬类型，其过程主要分为5个步骤，包括噬菌体形成、成熟、运输、融合以及分解。
线粒体自噬是细胞通过自噬过程降低损伤线粒体引起的细胞死亡的方式。
内质网自噬是细胞通过自噬过程清除损伤的内质网，维护细胞的正常代谢功能。
各种类型的细胞自噬具备相似的作用，可以清除细胞内的垃圾物质，维持生物合成的能量供应，延长细胞寿命，发挥抗衰老和抗病的作用。
二、肝癌细胞中的细胞自噬对于肝癌细胞来说，细胞自噬的作用十分重要。
肝癌细胞与正常细胞一样，其代谢、分裂和凋亡都是通过细胞自噬调节的。
细胞自噬在肝癌细胞的作用包括抗癌、促进肿瘤生长和促进药物抵抗等多个方面。
1. 抗癌作用一方面，细胞自噬保持了肝癌细胞的代谢活性，同时降低肝癌细胞的凋亡，延长了肝癌细胞的生存期，从而对抗癌发挥了一定的作用。
此外，细胞自噬还可以降低细胞浓度，防止肿瘤细胞因体积过大而失去功能。
但是，在后期的肿瘤发展中，细胞自噬反而会促进肝癌的生长。
2. 促进肿瘤生长另一方面，细胞自噬可以通过释放营养和能量等机制促进癌细胞的生长和扩散。
如肝癌细胞可以通过线粒体自噬来修复和维持能量产生，同时通过噬菌体形成清除寿命较短的线粒体，防止线粒体代谢产生的自由基损害细胞膜和DNA等，从而更好地维持肿瘤的生长。
3. 促进药物抵抗肝癌细胞中细胞自噬的另一个作用是促进药物抵抗的发生。
如氯喹依赖于细胞自噬的机制来对肝癌细胞产生药物抵抗，这是因为氯喹通过抑制肝癌细胞中的细胞自噬抑制了氯喹的治疗效果。
肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展
肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展李伟琴;徐光华;袁致海【摘要】在世界范围内,有数千万肝纤维化患者,这些患者可能最终发展为肝硬化,肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展,但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性,仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明,肝纤维化是可以逆转的,在Safad i等[1]研究中亦表明:肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)的激活是肝纤维化形成的中心环节,HSC在肝纤维化形成,及逆转过程的作用也成为研究热点之一。
目前[2]认为激活的HSC有两个去向:(1)由激活态转变回静止态;(2)发生凋亡而死亡。
且大多数研究表明,活化的HSC主要通过凋亡途径消除,是纤维化消退的主要机制。
这也就使HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。
1 HSCHSC是1996年为纪念德国学者Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells(星状细胞)而得名[3]。
该细胞又名贮脂细胞,Ito细胞,窦周细胞等,位于肝内窦周间隙,既D isse腔隙,约占肝内细胞总数的5%~15%,其分布广泛,形态不规则,常伸出数个星状突起,胞质内有1~14个直径约2·0...【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)001【总页数】3页(P7-9)【作者】李伟琴;徐光华;袁致海【作者单位】延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;长安友谊医院,陕西,长安,710118【正文语种】中文【中图分类】R5在世界范围内，有数千万肝纤维化患者，这些患者可能最终发展为肝硬化，肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展，但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性，仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明，肝纤维化是可以逆转的，在 Safadi等［1］研究中亦表明：肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
瞬时感受器电位离子通道蛋白V4在肝脏疾病中的作用机制
!J&!瞬时感受器电位离子通道蛋白Ｖ４在肝脏疾病中的作用机制张腊英，陈明锴武汉大学人民医院消化内科，武汉４３００６０摘要：瞬时感受器电位离子通道蛋白Ｖ４（ＴＲＰＶ４）属于瞬时感受器电位离子通道家族中的一员，是一种非选择性阳离子通道，其广泛分布在多种组织及器官中。
近年来越来越多的研究介绍了ＴＲＰＶ４通道蛋白与肝纤维化、肝癌、多囊性肝病等肝脏疾病的密切关系。
本文主要对ＴＲＰＶ４与肝脏疾病的有关文献进行分析，归纳总结ＴＲＰＶ４与肝脏疾病之间确切的信号通路及可能的潜在机制，以期临床应用及进一步研究。
关键词：肝疾病；瞬变感受器电位离子通道蛋白Ｖ４；瞬时受体电位通道基金项目：湖北省重点研发项目（２０２０ＢＣＢ００７）ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆＴＲＰＶ４ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｐｒｏｔｅｉｎｉｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓＺＨＡＮＧＬａｙｉｎｇ，ＣＨＥＮＭｉｎｇｋａｉ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ４３００６０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｓａｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｆａｍｉｌｙ，ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｎｉｌｌｏｉｄ４（ＴＲＰＶ４）ｉｓａｎｏｎ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｃａｔｉｏｎｃｈａｎｎｅｌａｎｄｉｓｗｉｄｅｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｔｉｓｓｕｅｓａｎｄｏｒｇａｎｓ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔＴＲＰＶ４ｃｈａｎｎｅｌｐｒｏｔｅｉｎｓａｒｅｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ，ｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅａｒｔｉｃｌｅｓｏｎＴＲＰＶ４ａｎｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｅｘａｃｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓａｎｄｐｏｓｓｉｂｌｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｅｔｗｅｅｎＴＲＰＶ４ａｎｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｉｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ；ＴｒａｎｓｉｅｎｔＲｅｃｅｐｔｏｒＰｏｔｅｎｔｉａｌＶａｎｉｌｌｏｉｄ４；ＴｒａｎｓｉｅｎｔＲｅｃｅｐｔｏｒＰｏｔｅｎｔｉａｌＣｈａｎｎｅｌｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＴｈｅＫｅｙＰｒｏｊｅｃｔｏｆＨｕｂｅｉＰｒｏｖｉｎｃｅ（２０２０ＢＣＢ００７）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０１．０４０收稿日期：２０２１－０５－３０；修回日期：２０２１－０７－１２通信作者：陈明锴，ｋａｉｍｉｎｇｃｈｅｎ＠１６３．ｃｏｍ 瞬时感受器电位（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａ，ＴＲＰ）超家族最早发现于果蝇的视觉系统中［１］，可被细胞内外环境的各种刺激因素激活。
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用， 提供能量 ， 实现细胞 的 自我保护 Ⅲ ］ 。 自噬小体形 亡 ， 抑制 细胞 自噬 ， 从而 降低肝 纤维化 发生 ， 下 调
复合体 与雷帕霉素靶蛋 白复合物 １（ ｍ Ｔ Ｏ Ｒ ｃ １ ） 结 用 ， 同时 Ｈ Ｓ Ｃ活化与凋亡也可 以通过 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ通路 合， 当营养不 良时 ， 两者分离 ， Ｕ Ｌ Ｋ 一 １ 去磷酸化 ， 随 来进行调节 ， 从而调节肝纤维化 的发生发展 ［ ｚ 。 后启 动 了 自噬小 体的形成 ，磷酸酰肌醇 ３ 激酶复
中图分类号 ： Ｒ ５ ７ ５ ． ２
肝纤 维化是各种致病 因子 引起肝脏 慢性 炎症 实质受损伤时 ， 细胞释放的细胞 因子作用于 Ｈ Ｓ Ｃ ，
刺激的损 伤后修复反应 ，其特点是肝 内结缔组织 通过相应 的细胞 内信号通路活化一 系列 的核转 录 异常增 生引起细胞外 基质在肝内过度 沉积 。肝纤
维化 的发生通常是 由慢性肝病 引起 ，近年来 随着 血窦 内皮下 的功能性基底膜 ， 同时产 生大量 的 Ｉ、
肝纤维化的发病机制有细胞外基质合成 、 降解 Ｈ Ｓ Ｃ获得一 系列新 的表型 ： 增值 型 、 收缩 型 、 趋化
失衡 ， 导致细胞外基质在肝脏 中过度堆积 ； 肝星状细 胞 活化 ，分化 为成纤维母 细胞 ，产生 细胞外基 质
医学分子 生物学 对肝纤维 化发生 发展 的研究 ， 认 为肝纤 维化是可逆的…。
因子 ， 从而激活肝 星状 细胞［ ； 间质损伤时会破坏
Ⅲ、 Ｖ型胶原沉 积在 Ｄ ｉ ｓ ｓ ｅ 间 隙形成基 底膜 ， 从而 致其 毛细血 管化 ，促进 Ｈ Ｓ Ｃ激活 。扩展 阶段 型， 纤 维增生及降解失衡 。Ｈ Ｓ Ｃ能表达大量 Ｅ Ｃ Ｍ
的发展， 创意和灵感就产生了。
细胞 自噬 、 肝星状细胞活化 与肝纤维化的关系
Ａｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ， ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃ ｓ ｔ ｅ ｌ ｌ ａ ｔ ｅ ｃ ｅ ｌ ｌ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｉｂ ｆ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ
詹 溽学诼
２０ １６ Ｖ ｏ１ ． １ ７ Ｎ Ｏ． ６
”
讲 座 与 综 述
●“ 太阳每天都是新的” ０河流的不断流动使谁都无法“ 两次踏进同一条河流” 。习惯于竖着切苹果的人永远也不会 发现苹果内的五角星图案。固有的学科知识有时会成为你难以脱掉的有色眼镜， 请想一想它的局限， 再看一看其他学科
（ Ｅ Ｃ Ｍ） ， 导致纤维化的发生 ； 免疫细胞分泌的多种细
降解需要 的成分 ， Ｈ Ｓ失常 ， 对Ｅ Ｃ Ｍ 的降解相 对或绝对不 足 ， 最终 导致 胞 因子在肝纤维化 的发展过程 中起促进作用 ， 但并 肝 纤 维 化 ［ 引 非所有 的免疫细胞都发挥作用。 近年来研究显示 ， 细 胞 自噬也是肝纤维化发生 的一个重要的因素 ＿ ２ ＿ 。
１ 肝星状细胞 与肝纤维化
２ 细 胞 自噬 与肝 纤 维 化
细胞 自噬是 １ ９ ６ ２年 Ａ ｓ ｈ ｕ ｆ ｏ ｒ ｄ 、 Ｐ ｏ ｒ ｔ ｅ ｎ在人 肝
细胞 中观察到的初 级溶酶体处理 内源性底物 的过
目前 大部分研究表 明肝星状 细胞 （ Ｈ Ｓ Ｃ ） 活化 程 ，细胞 自噬是指真核细胞 内溶酶体参 与长 寿蛋
是肝纤 维化发生 的重要原 因 ， 活化 的 Ｈ Ｓ Ｃ分化 为
白和受损细胞器 以及入侵微生物 的降解 来维持细 成纤维母 细胞 ， 产生大量的细胞外基 质 ， 导致细胞 胞 内的稳定 状态 【 ＝ ９ ］ ， 是细胞 内稳定 的一条 必不 可 外基质过度沉积 ， 从 而发生肝纤维化 ［ ３ ］ 。 肝 星状细 胞的活化主要有 ２ 个阶段 ， 初始 阶段 和扩展阶段 ，
左
雁， 陈文玲 ， 胡严 匀 ， 石 安华 ， 王 宪 东， 陈文慧
（ 云南 中医学院 ， 云南 昆明 ６ ５ ０ ０ ３ １ ）
关键词
肝 纤 维化 ； Ｈ Ｓ Ｃ 活化 ； 细胞 自噬 文 献 标识 码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ １ — ０ ２ ５ ８ （ ２ ０ １ ６ ） ０ ６ — ０ ０ ６ ８ — ０ ３
少的代谢途径 。 当溶酶体途径激活 以后 ， 细胞开始 消耗 自身成分 ，这一途径可使细胞在营养不足时
Ｈ Ｓ Ｃ内维 生素 Ａ丢失是 Ｈ Ｓ Ｃ活化 的一个很 显著 产生营养 ， 提供能够维持 自身功 能的能量 ， 同时也 的特 征 ， 但 是 目前没有 证据 表 明丢失 维生素 Ａ脂 可消灭过剩或损伤 的细胞器 、侵袭性微生物以及
讲 座 与 综 述
愈
穹良 泛学骺
２ ０１ ６年 第 １ ７卷 第 ６期
细胞 自噬的基本过程包括 自噬小体的形成 ， 然 现 细胞 活化标 志物降低 ， 当阻断抑 制剂时 ， 活化显
后 自噬小体与溶酶体结合形成 自噬溶酶体 ， 自噬溶 著恢 复ｎ 。 酶体可 以降解其包裹 的内容物 ， 部分物质被重新利
滴是启动 Ｈ Ｓ Ｃ活化 的必要过程 。起始阶段 ， 当肝 错误折叠 的蛋 白质 ， 是一种 自我保护机制 ［ １ ０ ］ 。
［ 基金项 目］ 云南省应用基础研究面上项 目（ ２ ０ １ ３ Ｆ Ｚ ０ ９ １ ） ［ 作者简介 ］ 左雁 ， 研究生 ， Ｅ — ｍ ａ ｉ ： ４ ５ ０ ０ ７ ０ ９ １ ５ ＠ ｑ ｑ ． ｅ ｏ ｍ ［ 通讯作者 ］ 陈文慧 ， 教授 ， 研究生导师 ， Ｅ — ｍ ａ ｉ ： ｅ ｗ ｈ ６ ５ ８ １ ９ ０ ８ ＠１ ２ ６ ． ｃ ｏ ｎ ｌ
成分为 ３ 个阶段 ： 启动 ， 自噬小泡成核 ， 隔离膜延伸
及封 闭。启动阶段主要是 Ｕ ｎ ｃ 一 ５ １ 样 激酶（ Ｕ Ｉ Ｌ 一 １ ）
Ｂ ｅ ｌ 一 ２ 可与 Ｂ ｃ ｌ 一 １ 的Ｂ Ｈ ３ 结合 ，促 进 Ｈ Ｓ Ｃ凋 Ｂ ｃ ｌ 一 ２ 可 以促进 Ｈ Ｓ Ｃ活化与细胞 自噬 。ｍ Ｔ Ｏ Ｒ 信 号通路对 细胞 自噬的形成 与成熟有关键 的调节作