慢性乙型肝炎患者凝血酶激活纤溶抑制物水平与肝纤维化程度的关系研究(完整版)
血浆D-二聚体定量检测对慢性乙型肝炎患者的临床意义
慢 性 乙型 肝炎 患者 常伴 有 的多种 出凝 血 异常及 病 情加 剧 导致 的 弥散 性 血 管 内凝 血 ， 都 是 与 血 浆 中
１ ． ２ 检 测 方法 取受 试者 静脉 血 ２ ｍｌ 加入 枸 橼 酸 钠抗 凝 （ 加 入 比例 为 ９份 血 加 １份 抗 凝 剂 ） ， ３ ０ ０ ０
的凝血 因子 （ ｃ ｌ ｏ ｔ ｔ ｉ ｎ ｇ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ） 有关 口 ］ 。而作 为凝 血
因子之 一 的 Ｄ一二 聚体是 纤维 蛋 白溶解 循环 的分 子 标记物， 目前 已被 作为 一个 临床 诊断 依据 ， 这 是 因为 Ｄ 一 二 聚体 是 交联 纤 维蛋 白降 解 产 物 中的 最 小 片段 ， 为继 发 性 纤 溶 的 特 有 代 谢 物ｌ ３ “ ］ 。本 文 通 过 检 测 ２ １ ４例 不 同程度 的 乙 型 肝 炎 患者 血 浆 Ｄ 一 二 聚体 、 纤
中国实验诊断学
２ ０ １ ５年 ４月 第１ ９卷
第 ４期
一
６ ４ ３
文章编号 ： １ ０ ０ ７ —４ ２ ８ ７ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ４ —０ ６ ４ ３ —０ ２
血浆 Ｄ 一 二 聚体 定 量 检 测 对 慢 性 乙型 肝 炎 患 者 的 临 床 意 义
谢 淑红 ， 卓传 尚 ， 柳 丽 娟
维 蛋 白原 （ Ｆ Ｉ Ｂ ） 、 凝 血 酶原 时 间（ Ｐ Ｔ） 、 活 化 部 分 凝 血
转／ 分钟 离 心 １ ５分钟 ， 分离 血 浆后 检 测 血浆 Ｄ 一 二 聚
体、 Ｆ Ｉ Ｂ、 Ｐ Ｔ、 ＡＰ ＴＴ。受 试 对 象 静 脉 血 ２ ｍｌ加 入 Ｅ Ｄ ＴＡ— Ｋ２血常规 管 混匀检 测 Ｐ Ｌ Ｔ。
凝血因子XⅢ(FXⅢ)活性与α2-纤溶酶抑制物(α2-PI)水平差异关系的探讨
［ ］ 艾百都拉 ・ ２ 斯迪克 ， 米仁莎 ・ 买提拉 ， 热 古丽娜 尔 ・ 明 ， 依 等． 肿瘤标 志物 Ｃ Ｆ Ａ １１ Ｙ Ｒ ２ — 的检验及应用 ［ ］ 检验 医学与 临床 ， １ ， Ｊ． ２ ０７ ０
（ ９ ： １５２４ ． １ ） ２４ －１６
［ ］ 陈文彬 ， ３ 潘祥 林． 断学 ［ ． 诊 Ｍ］ ７版． 北京 ： 民卫 生 出版 社 ， 人
的临床 意义 ， 同时其血清水平在其他肿瘤 如乳腺癌 、 膀胱癌 、 食 道癌 等恶性肿瘤疾病 时也有不 同程度 的升高 ］ 。本文 ６ ６ 例慢性 肾脏疾病 患者 中发现 ， 血清肌酐水平 升高的 肾脏 疾病 患者其 血清 Ｃ Ｆ Ａ １１含量高于血清肌 酐水平 正常 的肾脏 Ｙ Ｒ ２—
水平并 ＞ 参考范 围上 限。排除 可能影 响肿瘤 标志物 检测 结 果 的其他疾病 。 １１２ 血清肌酐水平正 常组 （ ．． 血清肌酐 值在 ３ ９ Ｉ ｌＬ ９～ １￣ ／ ． ｍｏ 内） ３ （ １ ， ２ ） ２ １ ：３例 男 ２ 女 １ 为 ０ １年 ３月 一２ １ ０ １年 ５月住 院 的慢性 肾脏疾病患 者 ， 龄 （ １～ ０ 岁 ， 中慢性 肾小球 肾 年 ２ ８） 其 炎 ６例 ， 糖尿病 肾病 ２ ， Ｏ例 高血 压肾病 ５例 ， 其他 ２例。检测 其血清肌酐水平 均在参 考范 围 内。排 除可能影 响肿 瘤标 志 物检测结果 的其他疾病 。
一
个很好 的课题 。
２ ．结 果
结 果 见 表 １ 。
表 １ 正 常 人 组 、 性 肾脏 疾 病 患 者 肌 酐 、 ＹＦ Ａ １１含 量 慢 Ｃ Ｒ ２－
参考 文献
［ ］ 蟓本雄介 ． １ 国际 肾脏 病指南——改善 全球性 肾脏病 预后 ［ ］ Ｊ．
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)在肝脏疾病中的作用及潜在意义
/ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０７．０３４过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）在肝脏疾病中的作用及潜在意义冯帅霞，徐 莹，韩 涵上海中医药大学中药学院，上海２０１２０３通信作者：韩涵，ｐａｓｈａｎｈａｎ＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－６４５４－８７６Ｘ）；徐莹，ｘｕｙｉｎｇ．９１１＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－４６４５－３０９４）摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）是细胞核雌激素受体家族成员，参与多种体内生理病理过程，在细胞代谢、炎症及癌症等方面发挥重要作用，目前已知ＰＰＡＲ受体分３种亚型，分别为α、β／δ和γ。
研究发现ＰＰＡＲ在肝脏中高度表达，广泛参与肝脏能量代谢、氧化应激、炎症等多种生理病理活动，与肝脏疾病的进展密切相关。
本文就ＰＰＡＲ在病毒性肝炎、代谢相关脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病、肝纤维化、原发性肝癌等常见肝脏疾病中的作用及其在肝脏疾病治疗中的应用现状作一综述。
关键词：过氧化物酶体增殖物激活受体；肝疾病；炎症基金项目：国家自然科学基金（８２１７３９４６）；上海市自然科学基金（２１ＺＲ１４６０５００）；国家自然科学基金青年项目（８２００４１６２）；上海市青年科技英才扬帆计划（２０ｙｆ１４４９５００）Ｒｏｌｅａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓＦＥＮＧＳｈｕａｉｘｉａ，ＸＵＹｉｎｇ，ＨＡＮＨａｎ．（ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒｓ：ＨＡＮＨａｎ，ｐａｓｈａｎｈａｎ＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－６４５４－８７６Ｘ）；ＸＵＹｉｎｇ，ｘｕｙｉｎｇ．９１１＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－４６４５－３０９４）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＰＡＲ）ａｒｅｍｅｍｂｅｒｓｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｆａｍｉｌｙ，ａｎｄｔｈｅｙａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎｔｈｅｈｕｍａｎｂｏｄｙａｎｄｐｌａｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｓｉｎｃｅｌｌｕｌａｒｍｅ ｔａｂｏｌｉｓｍ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄｃａｎｃｅｒ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅａｒｅｔｈｒｅｅｋｎｏｗｎｓｕｂｔｙｐｅｓｏｆＰＰＡＲ，ｉ．ｅ．，α，β／δ，ａｎｄγ．ＳｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔＰＰＡＲｓａｒｅｈｉｇｈｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒａｎｄａｒｅｗｉｄｅｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｖａｒｉｏｕｓｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖ ｉｔｉｅｓｓｕｃｈａｓｌｉｖｅｒｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｙａｒｅａｌｓｏｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓ ｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆＰＰＡＲｉｎｃｏｍｍｏｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｖｉｒａｌｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｓｓｏｃｉ ａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｄｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅｉｒａｐｐｌｉ ｃａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ；ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ；ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ（８２１７３９４６）；ＳｈａｎｇｈａｉＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（２１ＺＲ１４６０５００）；ＹｏｕｔｈＰｒｏｊｅｃｔｏｆＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８２００４１６２）；ＳｈａｎｇｈａｉＹｏｕｔｈＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＴａｌｅｎｔｓＳａｉｌＰｒｏｇｒａｍ（２０ｙｆ１４４９５００）１ 过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）的分类结构与其生理作用 ＰＰＡＲ是一种配体激活型转录因子，该受体主要分为Ｎ端区（Ａ／Ｂ区）、居中高度保守的ＤＮＡ结合区（Ｃ区）和Ｃ端的激素结合区（Ｅ区）。
加味补肾生髓成肝方联合聚乙二醇干扰素α对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的影响
加味补肾生髓成肝方联合聚乙二醇干扰素α对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的影响戎云清1，徐敬轩21.江苏省丹阳市第二人民医院感染病科，江苏丹阳 212300；2.江苏省丹阳市第二人民医院检验科，江苏丹阳 212300摘要 目的 分析加味补肾生髓成肝方联合聚乙二醇干扰素α对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的影响。
方法 随机选取2022年1月—2023年1月江苏省丹阳市第二人民医院收治的80例慢性乙型肝炎患者为研究对象，按照不同的治疗方式分为对照组、观察组，各40例。
给予对照组患者行聚乙二醇干扰素α，观察组在对照组基础上给予加味补肾生髓成肝方。
对比两组患者肝纤维化［透明质酸（hyaluronic acid plum ， HA ）、Ⅳ型胶原（type-iv collagen ， IV-C ）、Ⅲ型前胶原（procollagen Ⅲ， PCⅢ）、层粘连蛋白（laminin ， LN ）］、血清细胞因子［白细胞介素-2（interleukin-2， IL-2）、白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、白细胞介素-10（in⁃terleukin-10， IL-10）］、肝功能［谷丙转氨酶（alanine transaminase ， ALT ）、谷草转氨酶（glutamic oxalacetic transaminase ， AST ）］、乙肝病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA ， HBV DNA ）、乙肝病毒e 抗原（hepatitis B virus e antigen ， HBeAg ）转阴率、总不良反应、总有效率。
结果 治疗前，两组患者HA 、IV-C 、PCⅢ、LN 比较，差异无统计学意义（P 均>0.05）；治疗后，观察组患者HA 、IV-C 、PCⅢ、LN 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P 均<0.05）。
观察组患者IL-2水平高于对照组，IL-6、IL-10低于对照组，差异有统计学意义（P 均<0.05）。
PDGF-BB、TGF-β1与肝纤维化的相关性研究
PDGF-BB、TGF-β1与肝纤维化的相关性研究李东;李新宇;龚钰清;陈悦;王传敏【摘要】Objective To study the relationship between the platelet derived growth factor-BB (PDGF-BB), transforming growth factor beta 1 (TGF beta 1) and hepatic fibrosis and PDGF-BB, TGF beta lin liver fibrosis diagnosis value. Methods The serum level of PDGF-BB and TGF beta 1 were analyzed in 123 chronic hepatitis B patients (observation group) and 56 normal healthy people (control group), and were compared between the two groups and in different hepatic fibrosis degree. Results There was a statistically significant difference of the level of PDGF-BB, TGF beta 1 between observation group and the control group (P<0.001), and also in different stage of hepatic fibrosis (P<0.05). The level of PDGF-BB and TGF beta 1 was positively related to liver fibrosis stage. Conclusion It has important clinical significance to detect the level of PDGF-BB, and TGF beta 1 for early hepatic fibrosis diagnosis and disease evaluation.%目的研究血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)、转化生长因子-β1 (TGF-β1)与肝纤维化的关系及对肝纤维化的诊断价值.方法以56例正常体检人员为对照组,123例慢性乙肝患者为观察组,比较两组PDGF-BB、TGF-β1血清标志物水平并比较观察组中不同肝纤维化程度PDGF-BB、TGF-β1血清标志物水平.结果观察组PDGF-BB、TGF-β1血清水平均高于对照组(P＜0.001);观察组中PDGF-BB在不同肝纤维化分期两两比较差异均有统计学意义(P＜0.05);TGF-β1在不同肝纤维化分期两两比较S2、S3、S4期差异无统计学意义(P＞0.05),其他两两比较差异有统计学意义(P＜0.05);PDGF-BB、TGF-β1与肝纤维化分期呈正相关.结论 PDGF-BB、TGF-β1在肝纤维化的早期诊断及病情评估上有重要的临床意义.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2012(023)021【总页数】2页(P99-100)【关键词】血小板衍生生长因子;转化生长因子-β1;肝纤维化;肝硬【作者】李东;李新宇;龚钰清;陈悦;王传敏【作者单位】湖北省医药学院附属十堰市太和医院肝病中心,湖北十堰442000;湖北省医药学院附属十堰市太和医院肝病中心,湖北十堰442000;湖北省医药学院附属十堰市太和医院肝病中心,湖北十堰442000;湖北省医药学院附属十堰市太和医院肝病中心,湖北十堰442000;湖北省医药学院附属十堰市太和医院肝病中心,湖北十堰442000【正文语种】中文【中图分类】R575我国乙型肝炎感染患者过亿[1]，病毒性肝炎尤其是慢性肝炎感染是肝纤维化、肝硬化的重要原因之一。
慢乙肝患者血清学标志物与肝纤维化的关系
２０ ４ 例病 人 均 于人 院后 第 三 天 上 午 空 腹 采 血 ， 将分离 血清 一３ ℃保存 待检 。采 血 当 日行肝 组 织穿 ０
刺检查 ， 标本 长度 均 在 １ ５ｃ 以 上 ， 出肝组 织 用 ． ｍ 取 １ ％中性 甲醛 固定 ２ ０ ４小 时 ， 蜡 包 埋 保 存 ， 连 续 石 行
例健康 者 。 １２ 标本 采集 和保存 ．
０）血清 Ｐ ５， ｃⅡ， Ｉ Ｈ 在不 同的 肝纤 维 化 程 度 水 ｃＶ， Ａ 平差 异有显 著性 （ Ｐ＜００ ）血清 Ｌ ．５ ， Ｎ在 不 同的肝纤
维化 程度差 异 无 显 著 性 （ Ｐ＞０ ０ ） 经 相关 分 析 显 ．５ ，
纤维 化 期 与 对 照 组 比较 差 异 均 有 显 著 性 （ ＜０ Ｐ ．
１８ 月 （ 均 ２ ． ９ ８ 月 ） ２个 平 ２５－．个 ５ 。按 照 ２０ ００年 全
国第 十次 病毒性 肝炎 及肝 病学术 会议 肝炎 会议修 订 的《 毒性 肝炎 防治 方 案》 病 的诊 断 标 准 ， 中慢 性 肝 其 炎轻 度 ６ ０例 ， 性 肝 炎 中度 １ １ ， 性 肝 炎 重 度 慢 ５例 慢 ２例， ０ 肝硬 化 ９ 。对 照组 为 同期来 我 院检查 的 ４ 例 ２
选取 ２ ０例 于 ２ ０ ４ ０４年 ３月 至 ２０ ０５年 ３月 我 院
住 院 的慢 性 乙型 肝 炎 患 者 。其 中男 性 １９例 ， 性 ２ 女 １１ ， 龄 ２ —６ （ 均 ３ ． １例 年 ２ ８岁 平 ６４±７８ 岁 ）病 程 ８ ．７ ，
—
按 照 ２ ０ 全 国第 十次 病 毒性 肝 炎 及肝 病 学 ００年
程， 是慢性 肝病 发展 为肝硬 化 的必经 之路 ， 目前肝 活 体组织 病 理 学 检 查 仍 然 是 肝 纤 维 化 诊 断 的 “ 标 金 准”但 由于存 在创 伤性 、 ， 患者 依 从 性 差 以及 取 样误 差等 问题 ， 临床 肝 活 体组 织 病 理 学 检查 有 较 大 的局
肝纤维化的发病机制和治疗进展
2019年第9期广东化工第46卷总第395期·145·肝纤维化的发病机制和治疗进展黄素洁，薛晓文*(中国药科大学药学院，江苏南京21009)Pathogenesis and Treatment Progress of Liver FibrosisHuang Sujie,Xue Xiaowen*(School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing21009,China)Abstract:Liver fibrosis is a necessary process for many chronic liver diseases,which eventually leads to cirrhosis,liver dysfunction and a high risk of liver cancer.This article briefly introduces the pathogenesis of liver fibrosis and the main cellular molecules and signaling pathways involved,and summarizes the current research progress of anti-liver fibrotic drugs.At present,there are many anti-liver fibrosis drugs,but there is still a lack of clinically effective anti-liver fibrosis drugs.Keywords:liver fibrosis；signaling pathway；cytokines；treatment progress与其他器官相比，肝的纤维化同样是细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和纤状胶原过度积累的结果。
【课题申报】肝脏疾病的肝纤维化进展
肝脏疾病的肝纤维化进展肝脏疾病的肝纤维化进展一、课题背景及研究意义肝脏炎症和损伤是引发肝纤维化的主要原因之一，而肝纤维化则是许多肝疾病的重要共同病理生理特征。
肝纤维化的严重程度决定了肝脏功能的恢复和预后，因此研究肝纤维化的进展对于实现早期诊断、预测预后以及寻找新的治疗策略具有重要意义。
肝纤维化的研究已经取得了一定的进展，但尚存在一些问题亟待解决。
首先，目前对于肝纤维化分子机制的认识还相对较少，尤其是在肝纤维化进展的过程中所涉及的信号通路和分子调控机制等方面的研究还较为有限。
其次，对于不同肝病导致的纤维化进展速度的差异还没有明确的解释，这对于预测疾病预后和制定个体化的治疗方案非常重要。
因此，进一步深入研究肝脏疾病的肝纤维化进展具有重要的学术和临床意义。
二、研究目标本课题的研究目标是通过建立肝纤维化进展的动物模型以及临床样本分析，阐明肝纤维化发展的分子机制，探索与不同肝病导致的纤维化进展速度之间的关联，为早期诊断和个体化治疗提供重要的参考依据。
三、研究内容1. 建立肝纤维化进展模型。
选择适宜的动物模型，利用药物或疾病诱导肝纤维化，并观察纤维化进展的动态变化，包括炎症反应、纤维化的形成和破坏等。
2. 分析纤维化进展的分子机制。
通过分子生物学实验技术，检测肝纤维化进展过程中的主要信号通路和分子调节因子的表达变化，比较不同纤维化进展状态下的差异，为揭示纤维化进展的分子机制提供线索。
3. 建立疾病预后的预测模型。
收集一定数量的肝病患者临床样本，根据纤维化进展速度、不同疾病类型和病因等因素进行数据分析，建立包括生物标志物、影像学特征和临床指标等多指标综合的预测模型，为疾病预后的评估和治疗方案的制定提供依据。
四、研究方法1. 动物模型建立。
选择小鼠或大鼠等适宜的动物模型，通过给药或病毒感染等方式诱导肝纤维化，并观察不同时间点纤维化的变化。
2. 组织病理学分析。
研究动物模型或临床样本中纤维化的程度，通过光镜下观察组织学特征，包括肝组织炎症细胞浸润、纤维化沉积等。
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慢性乙型肝炎患者凝血酶激活纤溶抑制物水平与肝纤维化程度的关系研究（完整版）乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染所致肝炎是世界范围内最常见的肝病之一，HBV感染后逐步发生肝纤维化，可进一步进展至肝硬化、肝衰竭甚至肝癌，严重威胁患者的健康[1]。
既往主要依靠肝组织病理学检查评价慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)患者的肝纤维化程度，但因肝活检创伤较大，不便多次重复检查，临床应用有一定局限性[2]。
近年来，越来越多的学者致力于CHB患者肝脏病理学状态的生物学标志物研究，其对肝纤维化的早期诊断与治疗效果评估具有指导意义[3]。
凝血酶激活纤溶抑制物(Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)是由羧肽酶B2(Carboxypeptidase B2，CPB2)基因编码的具有血浆羧肽酶样活性的单链糖蛋白，由肝脏分泌，可抑制纤溶系统的激活[4]。
既往研究报道，TAFI缺乏与肝细胞损伤、肝硬化有关[5,6]。
本研究分析了不同肝纤维化程度的CHB患者的临床特征与血清TAFI水平，旨在探讨TAFI与乙型肝炎肝纤维化的关系，以及其对肝纤维化程度的预测和评估价值。
1 对象与方法1.1 研究对象选取2016年6月至2017年3月在浙江省人民医院感染病科就诊并行肝脏穿刺活检的CHB患者46例。
其中男性31例，女性15例，年龄(37.4±9.3)岁。
CHB的诊断符合我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的诊断标准，即HBsAg和HBeAg阳性、HBV DNA≥105拷贝/mL，或HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBV DNA≥104拷贝/mL[7]。
入选标准：(1)年龄18～60岁；(2)未接受治疗的CHB患者；(3)影像学检查无肝硬化及肝癌；(4)患者的临床资料和实验室检查均在肝穿刺前3 d内采集，且人口统计学、血常规、生化等资料齐全。
排除标准：人类免疫缺陷病毒或合并其他慢性病毒性肝炎感染者；合并酒精性肝病者；代谢性或其他类型的肝损害者；肝穿刺前半年内已接受过核苷(酸)类药物或干扰素抗病毒治疗者；有脾切除手术史者；存在肝穿刺活检术的禁忌证者；肝脏病理检查不符合标准者。
所有患者按照2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》中的病理组织学诊断标准和Scheuer’s评分标准判定肝脏纤维化分期(S0～S4) [8]，分为轻度肝纤维化组(S0～1，16例)、显著肝纤维化组(S2，15例)及重度肝纤维化组(S3～4，15例)。
同时于浙江省人民医院体检中心随机选取16名健康体检者作为健康对照组，其中男性11名，女性5名，年龄(33.0±5.5)岁。
本研究经浙江省人民医院伦理委员会审核批准(伦理批号：2016KY128)，且所有患者均签署知情同意书。
1.2 研究方法所有CHB患者均进行肝脏组织病理学检查。
采用MAX-CORE一次性肝活检针(Bard peripheral vascular, Inc. Mexico, USA)，在超声引导下行肝穿刺活检，取得长约1.5 cm肝组织，以10%甲醛固定，由病理科进行常规石蜡包埋、切片、HE及Masson′s染色。
病理医师独立阅片。
常规指标检测包括肝功能指标丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)、谷氨酰转肽酶(GGT)以及血常规指标白细胞(WBC)、血小板(Platelets, PLT)、血红蛋白(Hemoglobin, Hb)。
血常规的测定采用Sysmex 2100血细胞分析仪；肝功能的检测采用日立全自动生化分析仪，试剂由日本和光公司提供。
采集研究对象的空腹血清，保存于－80℃。
通过酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)，采用中国武汉的Carboxypeptidase B2 (HM1111, BIOSWAMP)试剂盒检测血清TAFI水平。
APRI评分＝(ALT×100)/(PLT×40)；FIB-4指数＝(年龄×ALT)/(PLT×ALT1/2)[9]。
1.3 统计学方法采用SPSS 23.0软件对数据进行分析。
计量资料采用±s表示，多组样本间数值变量的比较采用单因素方差分析(One-way analysis of variance, ANOVA)，两组样本间数值变量的比较采用独立样本t检验。
计数资料采用例(百分数)表示，采用χ2检验。
绘制受试者工作曲线(ROC)分析TAFI、APRI、FIB4等指标对S≥2的诊断效能。
以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果2.1 一般情况分析各组在年龄、性别、AKP、PLT、WBC、Hb及HBV DNA方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
重度肝纤维化组患者的ALT、AST和GGT 水平均高于健康对照组(t＝－4.155、－4.026和－3.270，P值均<0.01)。
与轻度肝纤维化组相比，显著肝纤维化患者肝功能及血常规差异无统计学意义，而重度肝纤维化组患者AST和GGT水平均相对更高(t＝－3.718和－2.483，P值均<0.01)。
重度肝纤维化患者的ALT和GGT水平高于显著肝纤维化患者(t＝－2.877和－3.267，P值均<0.01)。
见表1。
2.2 各组患者血清TAFI水平情况比较轻度肝纤维化组、显著肝纤维化组、重度肝纤维化组患者和健康对照组的血清TAFI水平分别为(63.4±18.2)、(43.8±20.4)、(27.5±19.2)和(71.3±25.6) ng/mL，四组比较差异具有统计学意义(F＝13.512，P<0.01)。
其中显著肝纤维化组的TAFI水平低于健康对照组和轻度肝纤维化组(t＝3.283和2.822，P<0.01)。
重度纤维化组TAFI水平低于显著肝纤维化组，差异具有统计学意义(t＝2.260，P<0.05)，见图1。
2.3 血清TAFI水平与肝纤维化分期的相关性分析血清TAFI水平与肝纤维化分期呈负相关，即肝纤维化程度越重，血清TAFI 水平越低(r＝－0.562, P<0.01)，见图2。
2.4 血清TAFI水平预测肝纤维化程度的诊断价值以显著肝纤维化与重度肝纤维化(S≥2)为诊断指标，建立TAFI与其他各指标预测肝纤维化程度的ROC曲线(图3)。
结果显示TAFI的曲线下面积(AUC)为0.832，以47.0 ng/mL为截断值，其诊断S≥2的敏感度和特异度分别为81.3%和78.3%。
APRI和FIB-4指数的曲线下面积分别为0.701和0.769。
各指标对肝纤维化(S≥2)均具有较好的预测价值，但各指标相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
3 讨论HBV复制导致了肝细胞的炎性坏死及肝纤维化，是疾病进展的主要病理学基础[10]。
肝纤维化时沉积的胶原最初出现在汇管区周围，逐渐形成连接不同肝小叶的纤维间隔，影响肝脏的血流和肝细胞灌注。
随着纤维化的进展，肝脏逐渐被分割成由纤维包绕的结节，最终形成肝硬化。
2015年我国《慢性乙型肝炎防治指南》指出[7]，干扰素或核苷类药物抗病毒治疗可以使肝纤维化得到改善和逆转，并推荐肝组织学显示炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2的患者进行抗病毒治疗。
因此，对CHB患者肝纤维化的早期诊断和及时治疗具有重要的临床意义。
肝穿刺活检是评估肝脏炎症、坏死和纤维化程度的"金标准"。
但作为一种有创检查，其存在出血、感染等潜在并发症，以及可能的取样误差、无法重复多次取材进行动态观察等不足，使其临床应用受到限制[2]。
而现有的肝纤维化无创诊断技术仍然存在自身方法或模型的缺陷，无法对CHB显著肝纤维化及以上病变(S≥2)作出准确的判断，以指导患者早期的抗病毒治疗。
TAFI是近年来新发现的由肝脏合成的羧肽酶样活性蛋白，在血液循环中以无活性的酶原形式存在[11]。
在体内，TAFI可被凝血酶、凝血酶-凝血酶调节蛋白、纤溶酶、胰蛋白酶激活，发挥抗纤溶作用，在凝血和纤溶的动态平衡的精细调节中起到了重要的桥梁作用。
有文献报道，TAFI缺乏与肝细胞损伤、肝硬化相关[5,6]。
研究发现在丙型病毒性肝炎中，TAFI的表达受到抑制[12]。
本研究通过比较健康对照与CHB不同程度肝纤维化患者的临床特点、血清学指标及血清TAFI浓度，发现ALT、AST、GGT及TAFI水平在不同程度肝纤维化中存在一定差异。
轻度肝纤维化、显著肝纤维化和重度肝纤维化患者的血清TAFI浓度逐步下降，三组间比较均有统计学意义。
研究结果提示，TAFI对CHB患者肝纤维化程度的判断相比于常规的肝酶、PLT 等指标具有更大的优势。
指南推荐对显著肝纤维化以及更为严重病变程度的CHB患者(S≥2)需要进行抗病毒治疗，因此这类患者(S≥2)的早期鉴定和无创诊断格外地重要。
血清TAFI水平诊断CHB显著肝纤维化与重度肝纤维化(S≥2)的ROC曲线下面积为0.832(P<0.01)，APRI的曲线下面积为0.701(P<0.05)，FIB4的曲线下面积为0.769(P<0.01)。
以血清TAFI 水平<47.0 ng/mL为截断值，其诊断S≥2的敏感度和特异度分别为81.3%和78.3%，提示TAFI对S≥2具有较好的诊断价值。
在临床实际工作中，各指标均为无创检测指标，患者易于接受。
APRI和FIB4利用常规的年龄、血常规及生化指标即可计算而得，而血清TAFI水平可利用定量检测试剂盒进行检测，前者更加经济，后者更加便捷。
本研究首次发现TAFI在CHB不同程度肝纤维化患者中的差异表达，并发现其可作为预测S≥2的无创诊断标志物，具有较高的诊断价值。
基于上述发现，后续有必要通过大样本的临床研究，进一步证实TAFI在乙型肝炎肝纤维化无创诊断中的价值，同时进行机制与通路研究，为CHB肝纤维化的治疗提供新的思路与靶点。
综上所述，肝纤维化患者的血清TAFI水平低于健康者，且肝纤维化程度越重，TAFI水平越低。
TAFI表达水平对CHB显著肝纤维化与重度肝纤维化(S≥2)具有较高的诊断价值。