肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展
肝纤维化机制
一：我的建议是在肝纤维化的检测和发展过程中引入星状细胞作为一个评价标准。
1..现在研究肝纤维化的中心很多都是放在肝星状细胞这一块。
它是引起肝纤维化的主要细胞，它激活变成纤维母细胞然后分泌细胞外基质，促使纤维化发生。
2.星状细胞的激活标志是视黄醇(维生素A）的有无（有：未激活；无：激活）。
3.我们本来就打算做切片，所以不会增加额外的费用。
还是HE染色？正常情况下能看到视黄醇的脂滴吗要确定切片需要观察的内容，以及可能出现的现象4.假如松弛素有去纤维化的作用那么可以使含有视黄醇的星状细胞数目增多。
（对比每周制成的切片，希望可以建立一个动态的视黄醇含量的分析过程）具体方法可以在完善以下文献资料：肝纤维化是病毒性肝炎等各种慢性肝病向肝硬化乃至肝癌发展的必经途径和必然阶段，而肝星状细胞（HSC）的激活则是肝纤维化形成的中心环节，但其分子机制及其调控基因尚不十分清楚。
就此，朱丽影教授开展了血小板衍生生长因子调节人肝星状细胞基因的研究，应用抑制性消减杂交和基因芯片两项分子生物学技术，筛选PDGF刺激人HSC前后表达有变化的基因，旨在从基因水平深入探讨肝纤维化形成的分子生物学“奥秘”，为临床确立抗肝纤维化新的治疗靶点提供新认识。
课题组利用抑制性消减杂交技术，成功筛选出13个上调表达的HSC基因，同时利用基因芯片技术，筛选出2个上调和11个下调表达的HSC基因。
这些差异表达基因，涉及细胞分化、细胞信号传导、细胞结构、细胞成分、细胞周期、细胞凋亡、免疫调节、能量代谢等生物过程，揭示了PDGF参与肝纤维化的发生机制是以上多因素、多水平调控的结果。
研究结果显示，在上调基因中，最具代表性的蛋白是层粘连蛋白B1。
在下调基因中，最重要的蛋白是激酶MEKK。
肝星状细胞激活的分子机制与抗肝纤维化治疗肝纤维化发生机制的研究进展陈乃玲贾克明2004-8-2 17:15:32 中华内科杂志1999年2月第38卷第2期作者单位：100700北京军区总医院、解放军肝病研究所一、肝纤维化时肝内的三个基本现象肝炎后肝纤维化的病因一般认为是肝细胞坏死及凋亡所引起的，是组织坏死、凋亡时血流中血小板释放对纤维化有促进作用的因子———血小板衍生生长因子（platetetderivedgrowthfactor，pDGF）所致。
肝纤维化相关因素的研究现状及进展
细胞 因子是 高活性 多 功 能的 多肽 、蛋 白质或 糖 蛋 白，
由造血 系统 、免疫系统 或炎症 反应 中的活化 细胞产 生 ，能
调 节细胞 的分化 和增 殖 ，它们通 过旁分 泌和 自分泌方式 作
用 于靶 细胞 特定 受 体 ，发 挥 局部 生 物 学 效应 。在 Ｈ Ｃ增 Ｓ
ｔ ，Ｐ Ｇ ） Ｔ Ｆ 、白介素一、白介 素＿等 ，直接或 间接 ｏ ＤＦ 、 Ｎ． ｒ １ ６
新医学 ２０ ０ ８年 １ ２月第 ３ ９卷第 １ ２期
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肝 纤维化 相 关 因素 的研 究现 状及 进 展
成都军 区总 医院 消化 内科 （ １０ ３ 叶 ６０８ ） 平 蒋明德
［ 要］ 肝纤维 摘 化是多 种慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段， 其中 肝星状细胞在肝纤维化的发 养
地促进 Ｈ Ｃ的 激活 ，激 活 的 Ｈ Ｃ合成 大量 的 Ｅ Ｍ，加重 Ｓ Ｓ Ｃ
纤 维化 。实验证 明 Ｔ Ｆ 和 白介 素－Ｂ可引起 大 鼠 Ｈ Ｃ的 Ｎ． １ Ｓ 细胞 间黏 附分 子一 （ｎｅｃ｜ ｌｒａｈｓ ｎ ｍ ｌｃｌ，Ｉ Ａ １ ｉ ｒ ｌ ａ ｄｅｉ ｏ ｕｅ Ｃ Ｍ一 ｔ ｅｕ ｏ ｅ １ ）和巨噬细胞炎症 蛋 白 ２ ２的表 达增加 ；后者 进一 步可 以 募集炎性细胞 。炎性细胞 的积 聚产生 ２个重 要 的结 果 ：①
的 Ｅ Ｍ是肝纤维化形成过程中的中心环节 ，Ｈ Ｃ主要位于 Ｃ Ｓ
窦周 Ｄｓｅ腔 间 隙 ，包 被 于 连接 肝 细 胞 和 窦 内皮 细 胞 的 ｉ ｓ
究都以 Ｈ Ｃ为靶 目标 ，通 过 抑 制炎 症 反 应 ，对 抗 氧 化应 Ｓ 激 ，调节相关细胞 因子的活性 ，干扰细胞 因子 信号转 导 等
肝纤维化动物模型造模方法的研究进展
肝纤维化动物模型造模方法的研究进展I. 综述肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，其病理特征为肝实质中大量纤维组织增生，导致肝脏功能受损。
肝纤维化的发生和发展受到多种因素的影响，如病毒感染、药物毒性、酒精性肝病等。
因此建立有效的动物模型对于研究肝纤维化的发病机制和治疗方法具有重要意义。
本文将对近年来关于肝纤维化动物模型造模方法的研究进展进行综述。
在构建肝纤维化动物模型时，首先需要选择合适的动物种类。
常用的动物模型包括CRISPRCas9基因敲除小鼠、自发性肝纤维化大鼠、四氯化碳(CCl诱导的肝纤维化大鼠等。
其中CRISPRCas9基因敲除小鼠是目前最为理想的肝纤维化动物模型之一，因为它可以精确地靶向特定基因进行敲除，从而有效地模拟人类肝纤维化的病理过程。
目前主要采用CRISPRCas9技术进行基因敲除。
通过构建特定的sgRNA序列，可以特异性地靶向目标基因，实现对其表达水平的抑制。
这种方法的优点是操作简便、高效，且可以精确地控制基因敲除的范围和程度。
然而CRISPRCas9技术仍存在一定的局限性，如可能导致非特异性敲除、影响其他基因的表达等。
因此未来还需要进一步优化该技术，以提高其在肝纤维化动物模型构建中的应用效果。
另一种常用的肝纤维化动物模型构建方法是通过化学物质的直接或间接作用诱导肝纤维化。
常用的化学物质包括四氯化碳(CCl、二甲基亚硝胺(DMN)、苯并芘等。
这些化学物质可以通过不同途径进入肝脏，引起肝细胞损伤和坏死，进而导致肝纤维化的发生。
然而这种方法存在一定的毒副作用，如长期暴露于高浓度的CCl4可能会导致肝癌的发生。
因此在使用化学物质诱导法构建动物模型时，需要严格控制剂量和时间，以降低实验风险。
A. 肝纤维化的定义和重要性肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，其特征是正常肝细胞被大量的胶原纤维所替代，导致肝脏结构和功能的严重改变。
这种病变过程被称为纤维化，最终可能导致肝硬化，甚至肝癌。
因此对肝纤维化的早期诊断和治疗具有重要的临床意义。
肝星状细胞活化机制研究进展
还可通过 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ与 Ｈ Ｓ Ｃ ｓ 膜上钙通道 的相互作用 ，使细胞外
Ｃ ａ ２ 内流 ， 促进 ＨＳ Ｃ ｓ 的分裂 、 增殖 。 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ还可通过上调 Ｔ Ｇ Ｆ １ ３ 的表达来促进 ＨＳ Ｃ ｓ的激活［ 。
多种途径发挥其促肝纤维化作用 。 Ｌ ｅ ｐ ｔ ｉ ｎ 可与瘦素受体 （ Ｏ ｂ ． Ｒ ）
（ ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｒｏ ｇ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ，Ｅ Ｇ Ｆ ）等 【 ２ １ ，外界因素刺激 ＨＳ Ｃ ｓ 后使 其激活 ，发生表型及功能的改变 ，通过旁分泌及 白分 泌机 制实 现对 自身及细胞外环境 的调控 。 实验证 明 ，血 小板衍 生生长 因子 （ ｐ ｌ ａ ｔ ｅ ｌ ｅ ｔ ｄ ｅ ｒ ｉ ｖ ｅ ｄ ｒｏ ｇ ｔｈ ｗ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ，Ｐ Ｄ ＧＦ ｓ ） 是一种重要 的促有丝分裂 因子因子 （ Ｔ Ｇ Ｆ ． ）和 Ｅ ＧＦ亦是两个强有力 的上皮 生长 因子，在肝脏再生过程 中这些 生长 因子的释放通过旁分泌
结合 ，释放 Ｔ Ｇ Ｆ ． Ｂ １ 通过 Ｅ ｒ ＫＩ ／ ２和 ｐ ３ ８途径促进 Ｉ型前胶原 的
表 达及 分泌 ，上 调基质金属蛋 白组织抑制因子 １（ Ｔ Ｉ ＭＰ ． １ ）的 表达 ［ １ ２ ］ ；刺激 Ｊ ａ ｎ ｕ ｓ 激 酶，激活 Ｊ Ａ Ｋ和 Ｓ Ｔ ＡＴ信 号途 径【 ” １ ，诱
的最有效 的 Ｈ Ｓ Ｃ ｓ分裂素，可促进 细胞 活化、分裂及 增殖，对 ＨＳ Ｃ ｓ的活化 、增殖均 有显著 作用 。Ｐ ＤＧ Ｆ与细胞膜 上相应 受体
１ ． 转化生长因子 Ｄ ｌ（ Ｔ Ｇ Ｆ ． ｐ １ ）：Ｈ Ｓ Ｃ ｓ 产生纤维化不仅通 过增加细胞 的数 量，同时也通过增 加每 个细胞的细胞外基质的 生成量来实现纤维化 。正常肝脏 中，Ｄ ｉ ｓ ｓ ｅ间隙基质主要 由胶原
抗肝纤维化药物的研究与进展
抗肝纤维化药物的研究进展王友祥摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。
研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。
目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。
最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。
本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。
关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗0 引言肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。
随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。
经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。
因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。
1 化学药物1.1 抑制炎症反应类药物炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。
许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。
肝星状细胞作为靶细胞的抗肝纤维化研究进展
亚型 是 Ｈ Ｃ增 殖 最有 力 刺激 物 ， Ｓ 它通 过 Ｐ Ｇ － Ｄ ＦＢ受 体激 活 Ｈ Ｃ 降低 Ｉ型胶 原 ｍＲ Ａ 的 表 达 可 抑 制 Ｓ。 Ｎ Ｐ Ｇ Ｂ的 自分 泌 ， 效 抑 制 Ｈ Ｃ活化 。Ｐ Ｇ — Ｄ ＦＢ 有 Ｓ Ｄ ＦＢ 显 性失 活体 也可抑 制 Ｈ Ｃ活 化 ， 轻肝 纤 维 化 。将 Ｓ 减
１ １ 细胞 因子调 节 剂 细胞 因子 调 节 剂 能调 节 特 ． 定 细胞 因子活性 抑制 肝纤维 化 。 １ １ １ 血小 板衍 生生 长 因子 （ Ｄ Ｆ Ｐ Ｇ ．． Ｐ Ｇ ） Ｄ Ｆ是 一
种促 有丝分 裂 因子 ， 有 刺激 特 定 细 胞 群分 裂 增 殖 具
的能 力 ， 肝纤 维 化 的始 动 因子 。其 中 Ｐ Ｇ — Ｂ 是 Ｄ ＦＢ
究 的热点 。
１ 抑制 Ｈ Ｃ活化和 增殖 Ｓ
（ｉＮ 能抑 制其 内 源性 表 达 ， 止 肝纤 维 化 的进 ｓ Ａ） Ｒ 阻 展 。 Ｔ ＦＢ的细胞 信 号转 导 是 通 过 Ｓ ｄ蛋 白进 行 Ｇ— ｍａ 的 。没有 Ｓ ａｓ ｍ ｄ 复合 物生成 ，Ｇ ．１ 法诱 导 Ｈ Ｃ Ｔ Ｆ１ 无 ３ Ｓ 转 化及 分 泌 胶 原 和其 他 Ｅ Ｍ。研 究 发 现 纤 溶 酶 原 Ｃ 激活抑 制 因 子 一１ Ｐ １１ 是 受 Ｔ ＦＢ影 响 而 调 控 （ Ａ ．） Ｇ— Ｅ Ｍ 的胶 原 含 量 。 Ｐ Ｉ Ｃ Ａ一 动子上 ９ｂ １启 ４ ｐ的 Ｔ Ｆｐ Ｇ — 反 应 区 中有 两 个 相 邻 的 Ｓ ａ ｍ ｄ结 合 位 点 ，ｍ ｄ Ｓ ａ 和 Ｓ ａ 过 与这 两 个 位 点结 合 而启 动转 录 ， 而 增 ｍｄ 通 从 加 Ｅ Ｍ 的沉 积 ， Ｃ 导致肝 纤维 化 。构建 针对 Ｓ ｄ 的 ｍａ， ｓ Ｎ ｉ Ａ能抑 制 内源性 Ｓ ａ 的表达 而 防止 Ｓ ａ， Ｒ ｍｄ ｍ ｄ 核 定 位 引。 １１３ 瘦 素 （ｅｔ ） 瘦 素促 使 Ｔ Ｆｐ表 达 增加 ， ．。 １ ｉ ｐｎ Ｇ— 作 用于 星状 细胞 产 生 细 胞 外 基 质 ， 致 肝 纤 维 化 。 导
肝星状细胞的凋亡与肝纤维化的研究进展
现 代 中 西 医结 合 杂 志 Ｍｏｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１１ Ｆｅｂ，２０（６）
肝 星 状 细 胞 的凋 亡 与 肝 纤 维 化 的 研 究 进 展
郑 艳 华 ，王 建 彬 （河北 省石 家庄 市第五 医院 ，河北 石 家庄 ０５００２１）
ＨＳＣ的 名称 存 在 多种 多 样 ，有 肝 脏 储 脂 细 胞 、脂 细 胞 、维 生 素 Ａ储 存 细胞 、窦 周 细 胞 、Ｉｔ０细 胞 等 。１９９５年 国 际 上 正 式 将 其 命 名 为 肝 星 状 细 胞 。 正 常肝 脏 中 ＨＳＣ处 于 静 息 状 态 ，位 于肝 索 与 肝 窦 壁 之 间 的 Ｄｉｓｓｅ间 隙 内 ，胞 体 呈 圆 形 或 不 规 则 形 ，具 有 多 级 长 突起 ，生 理 状态 下 ＨＳＣ 的增 殖 活 性 很 低 ，具 有 以下 几 种 功 能 ：① 代 谢 和 贮 存 维 生 素 Ａ；② 储 存 脂 肪 ；③ 参 与 ＥＣＭ 的 合 成 和 降 解 ；④ 表 达 ＣＫ 受 体 ；⑤ 参 与 肝 窦 血 流 调 节 。 在 肝 损 伤 及 各 种 慢性 肝病 时 ＨＳＣ被 激 活 ，其 表 型 由 静 息 型 变 为激 活 型 ，激 活 的 ＨＳＣ有 以下 几 方 面 特 点 ：① 增 殖 活 性 明 显 增 强 ；② 胞 质 中脂 滴 减 少 或 消 失 ；③ ＨＳＣ转 变 为 ＭＦ。 ２ 肝 星状 细胞 的凋 亡及 其 调 控 机 制
越 来 越 多 的 临 床 及 实 验证 据 表 明 ，ＨＦ是 可 以逆 转 的。 在 实 验 性 肝 损 伤模 型 中 ，ＨＳＣ增 殖 ，当去 除损 伤 因 素 后 ，肝 脏 恢 复 其 正 常组 织 结 构 ，ＨＳＣ的数 量 也 恢 复 正 常 。 目前 认 为 肝 细 胞 损 伤 修 复 中激 活 的 ＨＳＣ数 量 降 低 ，主要 是 通 过 ＨＳＣ的 凋 亡 将 激 活 的 ＨＳＣ清 除 ，实 现肝 纤 维 化 的逆 转 。
肝星状细胞与肝纤维化
肝星状细胞与肝纤维化唐桂连【摘要】肝纤维化是各种慢性肝病共有的病理改变,逆转肝纤维化可阻止大多数慢性肝病进展.肝星状细胞(HSC)是肝内一种具有多功能、变化不定的非实质细胞,HSC活化是肝纤维化发生的中心环节.阐明其关系,有助于以HSC为靶点的肝纤维化方面的研究.【期刊名称】《国际消化病杂志》【年(卷),期】2012(032)005【总页数】4页(P270-273)【关键词】肝星状细胞;活化;肝纤维化【作者】唐桂连【作者单位】524008,广东海洋大学医院【正文语种】中文肝纤维化是肝脏对慢性损伤的修复反应，是各种慢性肝病共有的病理改变，以胶原等细胞外基质(ECM)在肝脏过度沉积为特征，属可逆病变。
晚期肝纤维化可导致肝硬化、门脉高压和肝功能衰竭[1]。
研究证实，HSC是ECM的主要来源，HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞是肝纤维化(HF)发生、发展的核心环节。
各种致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞，通过使其转化为肌成纤维细胞这一共同复杂的网络系统，参与HF的发生及进展[2]。
现就HSC与HF的关系作一综述。
1 肝纤维化的发生与逆转肝纤维化的发生与逆转主要是ECM的产生、堆积及降解的过程。
在正常的肝脏中存在一层薄的、低密度的基底膜，在肝纤维化的发生过程中，一系列的酶，包括锌依赖的基质金属蛋白酶(MMP)与其抑制因子(TIMP)和一些逆转酶发生数量及功能的改变，导致ECM的数量及构成发生变化，正常的降解过程受到抑制，最终导致过多的不溶性基质堆积在肝脏中，引起肝脏发生结构的改变，并引起相应的功能异常，在失去肝脏自身代偿的情况下，形成肝纤维化甚至肝硬化。
HSC是肝损伤时生成细胞外基质的主要细胞来源，在20世纪80年代作为产生细胞外基质的主细胞并命名。
在四氯化碳(CCl4)、铁负荷及胆道阻塞诱导的肝纤维化模型中都得到了相似的证据，即HSC作为产生ECM的主要细胞在肝纤维化发生、发展中的机制中发挥了重要作用。
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肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展李伟琴;徐光华;袁致海【摘要】在世界范围内,有数千万肝纤维化患者,这些患者可能最终发展为肝硬化,肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展,但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性,仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明,肝纤维化是可以逆转的,在Safad i等[1]研究中亦表明:肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)的激活是肝纤维化形成的中心环节,HSC在肝纤维化形成,及逆转过程的作用也成为研究热点之一。
目前[2]认为激活的HSC有两个去向:(1)由激活态转变回静止态;(2)发生凋亡而死亡。
且大多数研究表明,活化的HSC主要通过凋亡途径消除,是纤维化消退的主要机制。
这也就使HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。
1 HSCHSC是1996年为纪念德国学者Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells(星状细胞)而得名[3]。
该细胞又名贮脂细胞,Ito细胞,窦周细胞等,位于肝内窦周间隙,既D isse腔隙,约占肝内细胞总数的5%~15%,其分布广泛,形态不规则,常伸出数个星状突起,胞质内有1~14个直径约2·0...【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)001【总页数】3页(P7-9)【作者】李伟琴;徐光华;袁致海【作者单位】延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;长安友谊医院,陕西,长安,710118【正文语种】中文【中图分类】R5在世界范围内，有数千万肝纤维化患者，这些患者可能最终发展为肝硬化，肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展，但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性，仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明，肝纤维化是可以逆转的，在 Safadi等［1］研究中亦表明：肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
肝星状细胞（Hepatic stellate cell，HSC）的激活是肝纤维化形成的中心环节，HSC在肝纤维化形成，及逆转过程的作用也成为研究热点之一。
目前［2］认为激活的HSC有两个去向：（1）由激活态转变回静止态；（2）发生凋亡而死亡。
且大多数研究表明，活化的HSC主要通过凋亡途径消除，是纤维化消退的主要机制。
这也就使 HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。
HSC是 1996年为纪念德国学者 Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells（星状细胞）而得名［3］。
该细胞又名贮脂细胞，Ito细胞，窦周细胞等，位于肝内窦周间隙，既Disse腔隙，约占肝内细胞总数的5%～15%，其分布广泛，形态不规则，常伸出数个星状突起，胞质内有 1～14个直径约2.0μm 的富含维生素 A和甘油三脂的脂滴，粗面内质网和高尔基复合体也较发达。
在电子显微镜下，脂滴周围有β糖原颗粒及较多的吞饮小泡。
在正常肝脏中，肝星状细胞与肝细胞之比为1：20，其总体积占肝体积的1.4%。
其正常状态下，主要功能是储存维生素A；合成和分泌多种胶原酶和少量的细胞外基质（extracellular matrix ECM）；释放肝细胞生长因子（HGF），转移生长因子β（TGF－β）等；参与肝脏的物质代谢；作为肝特异性周皮细胞有调节血管和肝窦血流的作用［4，5］。
2.1 HSC活化的概念HSC活化尚无一个确切的定义，但一些资料描述了他的特征，HSC在肝受损时被激活，转化为肌成纤维细胞，脂滴丢失，形态改变，表达多种细胞因子及受体大量增殖，大量合成ECM，表达平滑肌 a－肌动蛋白（a－SMA），并具有收缩功能［6，7］。
吴琳石［8］综述中示 HSC的活化分两个阶段：初始活化为HSC在基因表达和表型改变方面的快速变化，使得HSC对某些细胞因子和其他局部刺激起反应；持续活化为HSC通过提高细胞因子表达和反应性，放大激活HSC的变化。
2.2 HSC活化的细胞学基础肝库普弗细胞是肝脏的巨噬细胞，是防御抗原经门脉系统进入宿主的第一道防线，可被缺血小肠产生的毒性物质或血栓形成产物激活。
其影响 HSC活化的机制可能与其分泌的细胞因子或增加HSC的细胞因子受体表达有关。
研究表明，培养其间HSC向肌成纤维样细胞的转变与 TGF－βmRNA的表达有关，TGF－β能刺激HSC向肌成纤维样细胞转变，增加ECM的合成并影响其ECM的降解［9，10］。
另 HSC与肝细胞在位置上密切相关，肝细胞释放的可溶性介质和直接接触对调节HSC活化可能具有重要作用：①肝细胞坏死产生的碎片可诱发吞噬反应，使库普弗细胞活化产生一系列的细胞因子，其中一些细胞因子可能与肝细胞产生的细胞因子（成纤维细胞因子 FTF，TGF－αIGF－1，IL－1，IL－6等）一起促进 HSC活化②肝细胞通过将无生物活性的物质代谢为致纤维化物质而发挥作用，如酒精本身无致纤维化作用，但其氧化乙醇能促进 HSC的ECM合成和增殖。
［9，11］③肝细胞损伤所致的膜精氨酸酶减少也可能促进 HSC的活化，因为精氨酸酶具有促进HSC增殖的作用。
④肝细胞能产生α2－巨球蛋白，后者是 TGF－β，TNF－α等细胞因子的清除剂，肝损伤时α2－巨球蛋白产生可能减少，因此不能有效的清除细胞因子。
窦内皮细胞是肝窦壁的主要细胞，占肝脏非实质细胞总数的44%，该细胞参与了肝脏全身的血流动力学及代谢过程，作为一种选择性屏障，对于肝细胞功能发挥不可缺少，其可通过肝细胞的损伤或细胞因子作用下激活 HSC合成ECM等物质［9～11］。
2.3 HSC活化的功能改变①细胞增殖：HSC增殖的机制不明，一些具有促分裂作用的细胞因子可能起重要作用。
如：内皮生长因子，FGF，内皮素，IGF－1，目前己证实，血小板源生长因子（PDGF）是一种重要的促有丝分裂因子，是已知的 HSC最为强有力的促有丝分裂剂。
正常肝实质细胞及 HSC均不表达 PDGF受体，肝受损时，肝内PDGF合成细胞大量分泌PDGF刺激HSC，启动 HSC的增殖、活化，转化为肌纤维母细胞，并促使 HSC迁移，聚集于炎症受损区。
而活化的 HSC又能分泌 PDGF并过量表达相应的受体，从而肌纤维母细胞合成大量细胞外基质沉积于肝细胞间质，促进肝纤维化发生。
这种 PDGF的自分泌作用对于 HSC的活化、增殖的持续有着重要的作用。
因此HSC既是PDGF的产生细胞，又是 PDGF作用的靶细胞。
由此可形成一个正反馈放大效应，进一步激活 HSC，使 HSC的增殖、活化得以持续［2］。
②合成大量 ECM：正常情况下，HSC合成一定量的 ECM，合成的胶原蛋白有 I，III，IV，VI型，而肝纤维化时大量ECM在 Disse间隙沉积，以胶原为主，尤以 I型胶原为主。
有人发现肝 HSC活化时 I型胶原 mRNA为静止时的60～70倍。
③产生基质金属蛋白酶：正常情况下，Disse间隙含有由 IV型胶原，层粘连蛋白和蛋白多糖组成的基底膜，肝纤维化的基础是 ECM的过度增多和沉积。
这不仅与ECM合成增加有关，而且与 ECM降解异常也密切相关。
与 ECM降解有关的酶系为金属基质蛋白酶，可分为四个亚型：⑴胶原酶⑵明胶酶⑶基质溶酶⑷其他。
活化的HSC是ECM的主产细胞，能分泌基质金属蛋白酶（MMPS）和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPS），使 ECM降解异常，而肝细胞的正常功能和HSC能保持静止状态，均有赖于Disse间隙的正常间质成分［5，12，13］。
④分泌趋化因子和细胞因子：趋化因子可引起白细胞在损伤部位的聚集，而白细胞向肝小叶的聚集能加速肝纤维化的进程。
HSC活化可分泌一些趋化因子，如：巨噬细胞炎症蛋白－2（MIP－2），TNF－α，单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）等。
HSC活化还能表达和分泌 TGF －β、TNF－α，肝细胞生长因子，FGF，IL－6等细胞因子。
⑤细胞收缩：很多研究表明，HSC在肝脏微循环和门静脉高压的调节过程中发挥着重要作用，活化后具平滑肌细胞（SMCS）的收缩特性，通过收缩挤压肝窦引起肝组织瘢痕挛缩进而增加肝内血管阻力，是肝硬化时门静脉阻力增加的重要因素。
［8，14］。
王宪波等［15］研究亦提示活化的HSC通过分泌大量的 IV型胶原（ColⅣ）和层黏连蛋白（LN）形成肝窦内皮下基底膜以及因表达α－SMA而收缩力增强，是肝硬化肝窦阻力增加和门脉高压形成的重要病理细胞学基础。
⑥视黄醇缺失：HSC活化的另一个显著表现之一就是细胞内视黄醇缺失。
Vollmar等［16］认为，视黄醇的缺失是肝脏毒物所致脂质过氧化引起，仅仅是肝纤维化过程中的副反应，而不是肝纤维化的起因或促发因素。
然而 Casu［17］等则认为，肝内视黄醇代谢产物视黄酸的增多能活化 HSC，同时，视黄酸也能调节 I型胶原的表达，抑制MMIP，在肝纤维化发展中起重要作用。
Saile等［18］首先报道在大鼠急性肝损伤修复时，激活的HSC发生自发性凋亡，且与激活程度平行，急性损伤的早期则无HSC凋亡发生，体外细胞培养实验证实，HSC的凋亡与激活过程是平行的，静止的 HSC无凋亡发生。
因此，HSC凋亡的前提是其表型由静止向激活转化。
HSC凋亡主要通过死亡因子 Fas（APO－1／CD95）及其配体FasL介导的信号传导途径。
Fas是死亡受体超家族成员之一，当它和相应配体（FasL或阻抑抗体）结合后呈激活状态，启动凋亡［2］。
Saile等［18］和 Gong等［19］分别对 Fas途径介导的 HSC的凋亡进行研究，均证实外源性 Fas配体可诱导体外培养的 HSC凋亡，且与HSC转化激活状态相平行，体内自发性的肌成纤维样细胞凋亡细胞亦可见 CD95／CD95L免疫荧光标记，说明其凋亡也是由 Fas介导的。
Lang等［20］研究了 TNF－α对 HSC凋亡的介导作用，结果表明，TNF－α对激活的HSC可产生凋亡诱导作用，此作用可被转录因子 NF－κB所阻断，而NFΚB对肝脏再生及炎症反应均有调节作用，核因子 NF －κB能抑制多种类型的细胞凋亡。
它的上调可导致靶基因的大量激活，NF－кB 通过调控靶基因的转录参与了 HSC的激活［21］。
TIMP－1是一种多功能蛋白质，可抑制 ECM的降解，促进纤维化的发生。
Saile等［22］证实，在肝脏的微环境中，高TIMP－1活性抑制活化HSC的凋亡，TIMP－1能进入许多类型细胞的核内，说明 TIMP－1起着转录因子的作用，且高水平 TIMP－1长期存在于细胞核内可能会改变HSC的表型，维持 HSC处于活化状态。
细胞因子如 TGF－β、TNF－α、ET、PDGF、TGF、IL－6等，对 HSC的凋亡也有一定作用，由于被研究的细胞种类不同，它们对细胞凋亡的调节也不同：可促进或抑制凋亡，也可表现为对细胞凋亡无影响。