p53与肝纤维化关系的研究进展
肝星状细胞在逆转肝纤维化中的作用
肝星状细胞在逆转肝纤维化中的作用徐天华;陈金铃;朱丹丹;吕蕾;段义农【摘要】肝纤维化是一种能够导致门静脉高压、肝硬化、肝衰竭的严重疾病.已经发现肝星状细胞的活化是引起肝纤维化的中心环节,因此抑制肝星状细胞的活化、加速肝星状细胞的清除有望逆转肝纤维化.本文将对活化的肝星状细胞的凋亡、衰老以及清除的研究进展作综述,阐明肝星状细胞在肝纤维化过程中所起的作用及相关机制.【期刊名称】《中国人兽共患病学报》【年(卷),期】2015(031)011【总页数】5页(P1065-1068,1074)【关键词】肝纤维化逆转;肝星状细胞;凋亡;衰老【作者】徐天华;陈金铃;朱丹丹;吕蕾;段义农【作者单位】南通大学医学院病原生物学系,南通226001;南通大学医学院病原生物学系,南通226001;南通大学医学院病原生物学系,南通226001;南通大学医学院病原生物学系,南通226001;南通大学医学院病原生物学系,南通226001【正文语种】中文【中图分类】R372肝脏受到各种致病因子侵袭后会引起肝损害和炎症反应，机体会对慢性肝损伤进行修复。
若这种修复过程过度或失控就会引起肝内细胞外基质过度沉积，导致肝脏结构、肝功能发生异常，最终形成肝纤维化。
肝纤维化是最严重的肝脏疾病之一，可由肝炎病毒、过量饮酒、非酒精性脂肪肝炎所诱导，最终导致门静脉高压、肝硬化、肝衰竭以及增加患肝癌的机率[1]。
因此，对于寻找逆转肝纤维化的途径非常必要。
纤维化过程中，间叶样成纤维细胞会迁移到伤口区域合成基质蛋白，导致细胞外基质过度增生、异常沉积。
肝纤维化中的间叶样细胞即肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)，是肝纤维化过程中主要的效应细胞和细胞外基质的主要来源。
HSCs，又称伊东细胞或贮脂细胞，位于Disse间隙内，紧贴着肝细胞和肝窦内皮细胞。
HSCs可通过自身突触与相邻近的肝细胞、肝窦内皮细胞及神经末梢细胞相互接触。
核转录因子KLF6在肝纤维化和肝癌发病中的作用研究进展
【２１】ＷＥＩＳＳＥＮＢＯＲＮ
Ｋ，１ｒＩＥＴＧＥ
ＵＪ，ＢＯＫＥＭＥＹＥＲ
Ｍ，ｅｔ
ａ１．
【２３】
杜国盛，石柄毅，金海龙，等．肝性脊髓病肝移植术后的疗 效观察【Ｊ１．中华肝胆外科杂志，２００６，１２（６）：３９０－３９２．‘
Ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｂｙ ｔｈｒｅｅ
ｅａｒｌｙ ｇｅｎｅ
ｏ激活后能移
位入核反式，作用于富含Ｃ，Ｃ盒的ＤＮＡ序列结合元件的启动子， 在转录水平调控其下游多种靶基因的表达。近来研究已发现的
作者单位：５２４００１广东省湛江市广东医学院附属医院消化内科 第一作者：李霞女。２８岁．硕士研究生，主要从事消化系统疾病研
胞外基质（ＥＣＭ）ｆｌｏ．１ｌＪ。Ｒａｔｉｚｉｕ等ｌ・Ｊ在体外的细胞培养条件下，发现 ＫＬＦ６基因能显著增强胶原蛋白Ｉ启动子的活性，并促进Ｉ型胶 原的表达。研究发现，ＫＬＦ６能通过激活启动子活性促进 ＴＧＦ－Ｂｌ、Ｉ型和Ｈ型ＴＧＦ—Ｂ受体的表达，而Ｉ型胶原和
ｈｅｐａｔｉｃ ｍｙｅｌｏｐａｔｈｙ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ２４：３４６—３５ １． Ｂ．Ｉｍｐｒｏｖｅ－
ｃａｓｅｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００３，１
Ｒ，ＤＥＢＲＵＹＮＥ
ｆ２４】
千年松，窦科峰．肝移植对肝性脊髓病的ｌＩ岛床疗效探讨（附 ２例报告）【Ｊ】．肝胆胰外科杂志，２００８，２０（１）：１０－１２． （收稿：２００８—０９一１７） （校对：郭顺明）
Ｏｔ—ＳＭＡ
ｍＲＮＡ以及脂肪性肝纤维化分级评分均呈显著正相
关，提示ＫＬＦ６基因参与了高脂饮食诱导的脂肪性肝纤维化的早 期形成过程。其作用很可能是通过调控促纤维生成因子
ＴＧＦ—Ｂ １及其诱导ＨＳＣ的激活而促进脂肪性肝纤维化的发生
肝纤维化的发病机制和治疗进展
2019年第9期广东化工第46卷总第395期·145·肝纤维化的发病机制和治疗进展黄素洁，薛晓文*(中国药科大学药学院，江苏南京21009)Pathogenesis and Treatment Progress of Liver FibrosisHuang Sujie,Xue Xiaowen*(School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing21009,China)Abstract:Liver fibrosis is a necessary process for many chronic liver diseases,which eventually leads to cirrhosis,liver dysfunction and a high risk of liver cancer.This article briefly introduces the pathogenesis of liver fibrosis and the main cellular molecules and signaling pathways involved,and summarizes the current research progress of anti-liver fibrotic drugs.At present,there are many anti-liver fibrosis drugs,but there is still a lack of clinically effective anti-liver fibrosis drugs.Keywords:liver fibrosis；signaling pathway；cytokines；treatment progress与其他器官相比，肝的纤维化同样是细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和纤状胶原过度积累的结果。
【课题申报】肝脏疾病的肝纤维化进展
肝脏疾病的肝纤维化进展肝脏疾病的肝纤维化进展一、课题背景及研究意义肝脏炎症和损伤是引发肝纤维化的主要原因之一，而肝纤维化则是许多肝疾病的重要共同病理生理特征。
肝纤维化的严重程度决定了肝脏功能的恢复和预后，因此研究肝纤维化的进展对于实现早期诊断、预测预后以及寻找新的治疗策略具有重要意义。
肝纤维化的研究已经取得了一定的进展，但尚存在一些问题亟待解决。
首先，目前对于肝纤维化分子机制的认识还相对较少，尤其是在肝纤维化进展的过程中所涉及的信号通路和分子调控机制等方面的研究还较为有限。
其次，对于不同肝病导致的纤维化进展速度的差异还没有明确的解释，这对于预测疾病预后和制定个体化的治疗方案非常重要。
因此，进一步深入研究肝脏疾病的肝纤维化进展具有重要的学术和临床意义。
二、研究目标本课题的研究目标是通过建立肝纤维化进展的动物模型以及临床样本分析，阐明肝纤维化发展的分子机制，探索与不同肝病导致的纤维化进展速度之间的关联，为早期诊断和个体化治疗提供重要的参考依据。
三、研究内容1. 建立肝纤维化进展模型。
选择适宜的动物模型，利用药物或疾病诱导肝纤维化，并观察纤维化进展的动态变化，包括炎症反应、纤维化的形成和破坏等。
2. 分析纤维化进展的分子机制。
通过分子生物学实验技术，检测肝纤维化进展过程中的主要信号通路和分子调节因子的表达变化，比较不同纤维化进展状态下的差异，为揭示纤维化进展的分子机制提供线索。
3. 建立疾病预后的预测模型。
收集一定数量的肝病患者临床样本，根据纤维化进展速度、不同疾病类型和病因等因素进行数据分析，建立包括生物标志物、影像学特征和临床指标等多指标综合的预测模型，为疾病预后的评估和治疗方案的制定提供依据。
四、研究方法1. 动物模型建立。
选择小鼠或大鼠等适宜的动物模型，通过给药或病毒感染等方式诱导肝纤维化，并观察不同时间点纤维化的变化。
2. 组织病理学分析。
研究动物模型或临床样本中纤维化的程度，通过光镜下观察组织学特征，包括肝组织炎症细胞浸润、纤维化沉积等。
P53功能和研究进展
P53基因功能及相关研究进展1979年科学家们首先发现并报道p53基因，并将其定义为一个致癌基因，然而当10年后科学家们揭开p53基因肿瘤抑制子的准确特性后，导致了p53研究的急剧升温。
如今，对p53生物的研究已经持续了30多年，在这30多年里，人们对P53基因有了更深入的了解，但是，人们对其作用以及与癌症的关系却产生了更多的疑问。
对P53功能的研究也成为人们试图攻克肿瘤的一个靶点。
1 P53基因功能1.1 细胞周期调控细胞内P53对各种可能引起肿瘤的异常情况起零耐受作用，可有效地防止细胞的恶性转化。
在DNA受损伤后，细胞分裂被延迟，在细胞周期中从G1-S、G2-M的延迟在大多数机体发生，其中G1期关卡的存在可防止以损伤的DNA为模板进行复制，允许损伤的DNA在关键的细胞功能发生之前修复，可增加细胞存活时间，限制带有可遗传的基因损伤的细胞增殖。
如果损伤的细胞处于G1期早期，P53触发细胞周期限制点，及阻止细胞由G1-S，该限制点抑制细胞周期的作用是通过P21WAF1/CIP1完成，P53蛋白具有与WAF1/CIP1基因启动子序列结合的特性，启动WAF1/CIP1转录，促P21WAF1/CIP1合成，抑制CDK-cyclin复合物，抑制细胞生长，与PCNA结合能抑制PCNA的活性，通过阻止DNA复制的延伸阶段干扰细胞周期的进展，控制S期。
[1]P21WAF1/CIP1还可在细胞周期的后期与cyclinA及B复合物结合，进而阻止进入有丝分裂期。
1.2 P53与细胞凋亡P53触发细胞凋亡，调节一些凋亡相关基因。
肿瘤发生和凋亡之间的联系可由bcl-2的特性看出。
Bcl-2和Bax为同源蛋白，研究表明bcl-2有抑制大部分凋亡途径的特性，而Bax加速细胞凋亡，Bcl-2和Bax可在细胞内形成异源二聚体，Bax本身可形成同源二聚体，细胞凋亡主要取决于同源二聚体和异源二聚体的比例，如Bax/ Bcl-2大于Bcl-2 /Bax细胞就发生凋亡，如Bax/ Bcl-2小于Bcl-2 /Bax细胞凋亡被抑制，bax启动子存在P53结合位点，P53能直接作用于bax基因促进其转录。
Hippo_YAP参与肝纤维化发生发展的作用机制
!K"!Ｈｉｐｐｏ／ＹＡＰ参与肝纤维化发生发展的作用机制赵晓璐，张春艳，高晓阳，马月宏内蒙古医科大学基础医学院，呼和浩特０１０１１０摘要：多种病因引起肝脏微环境的破坏而致肝组织结构功能丧失，启动肝纤维化进程，主要以肝星状细胞（ＨＳＣ）活化为肌成纤维细胞，分泌大量以胶原为主的细胞外基质（ＥＣＭ）为特征表现。
虽然目前对抗肝纤维化机制的研究已有很多，但仍缺乏有效的靶点药物应用于临床，近年来关于抗肝纤维化的研究多集中在肝纤维化进展期的干预，而忽略了早期肝纤维化的具体机制如何。
最近关于Ｈｉｐｐｏ信号在肝纤维化中的研究逐渐增多，集中于核心转录因子Ｙｅｓ相关蛋白（ＹＡＰ）在早期活化ＨＳＣ中的表达，及该通路调控ＨＳＣ的状态，本文主要介绍了Ｈｉｐｐｏ／ＹＡＰ通路参与调控肝纤维化早期及进展期的作用，简述了调控核心因子ＹＡＰ的稳定表达与核转位可逆转肝纤维化的潜在作用，表明了该通路可为临床治疗提供新的方向及靶点。
关键词：肝硬化；Ｈｉｐｐｏ通路；Ｙｅｓ相关蛋白；病理过程基金项目：国家自然科学基金（８１９６０７５９，８１５６０７０６）；内蒙古自治区自然科学基金资助项目（２０１９ＭＳ０８０１０，２０１４ＭＳ０８４１）；内蒙古自治区草原英才培养计划；内蒙古自治区教坛新秀培养计划；内蒙古医科大学致远人才计划项目ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＨｉｐｐｏ／ＹＡＰｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓＺＨＡＯＸｉａｏｌｕ，ＺＨＡＮＧＣｈｕｎｙａｎ，ＧＡＯＸｉａｏｙａｎｇ，ＭＡＹｕｅｈｏｎｇ．（ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｏｈｈｏｔ０１０１１０，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＭＡＹｕｅｈｏｎｇ，ｍｙｈ１９９８２００２＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－１４１４－００６６）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｖａｒｉｏｕｓｅｔｉｏｌｏｇｉｅｓｃａｕｓｅｔｈｅｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｗｈｉｃｈｌｅａｄｓｔｏｔｈｅｌｏｓｓｏｆｌｉｖｅｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｉｎｉｔｉａｔｅｓｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ（ＨＳＣｓ）ａｒｅｍａｉｎｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｉｎｔｏｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｔｈａｔｓｅｃｒｅｔｅａｌａｒｇｅａｍｏｕｎｔｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ（ＥＣＭ），ｍｏｓｔｌｙｃｏｌｌａｇｅｎ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｒｅｈａｖｅｂｅｅｎｍａｎｙｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅａｎｔｉ－ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｔｈｅｒｅｉｓｓｔｉｌｌａｌａｃｋｏｆｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔａｒｇｅｔｄｒｕｇｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｓｔｕｄｉｅｓｏｎａｎｔｉ－ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｈａｖｅｍａｉｎｌｙｆｏｃｕｓｅｄｏｎｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅａｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ，ｗｈｉｌｅｉｇｎｏｒｉｎｇｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｅａｒｌｙ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｒｅｈａｖｅｂｅｅｎａｎｉｎ ｃｒｅａｓｉｎｇｎｕｍｂｅｒｏｆｓｔｕｄｉｅｓｏｎＨｉｐｐｏｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ，ｗｉｔｈａｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｃｏｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＹｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ（ＹＡＰ）ｉｎｅａｒｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄＨＳＣｓａｎｄｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＨＳＣｓｔａｔｕｓｂｙｔｈｉｓｐａｔｈｗａｙ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｍａｉｎｌｙｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅＨｉｐ ｐｏ／ＹＡＰｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｅａｒｌｙ－ｓｔａｇｅｏｒａｄｖａｎｃｅｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｂｒｉｅｆｌｙｄｅｓｃｒｉｂｅｓｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｓｔａｂｌｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｏｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＹＡＰｉｎｒｅｖｅｒｓｉｎｇｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｉｓｐａｔｈｗａｙｃａｎｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓａｎｄｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＬｉｖｅｒＣｉｒｒｈｏｓｉｓ；ＨｉｐｐｏＰａｔｈｗａｙ；Ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎ；ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃＰｒｏｃｅｓｓｅｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１９６０７５９，８１５６０７０６）；ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＡｕｔｏｎｏｍｏｕｓＲｅｇｉｏｎ（２０１９ＭＳ０８０１０，２０１４ＭＳ０８４１）；ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＡｕｔｏｎｏｍｏｕｓＲｅｇｉｏｎＧｒａｓｓｌａｎｄＴａｌｅｎｔｓＴｒａｉｎｉｎｇＰｒｏｇｒａｍ；ＩｎｎｅｒＭｏｎ ｇｏｌｉａＡｕｔｏｎｏｍｏｕｓＲｅｇｉｏｎＴｅａｃｈｉｎｇＲｏｏｋｉｅＴｒａｉｎｉｎｇＰｒｏｇｒａｍ；ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＺｈｉｙｕａｎＴａｌｅｎｔＰｒｏｇｒａｍＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０７．０３７收稿日期：２０２１－１２－１３；录用日期：２０２２－０１－１３通信作者：马月宏，ｍｙｈ１９９８２００２＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ 多种外界因素刺激而致的肝纤维化均伴随着成纤维细胞激活及细胞外基质（ＥＣＭ）增加，同时引起多种细胞因子、趋化因子的释放，进一步促进肝星状细胞（ＨＳＣ）活化，导致异常沉积在细胞表面的基质硬度增加形成的正反馈回路［１］，放大了肝纤维化的过程。
Kupffer细胞在肝纤维化形成与转归中的作用
－８８４・药学学报ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａ２００８，４３（９）：８８４—８８９Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞在肝纤维化形成与转归中的作用吴俊烯＋，刘耕陶（中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，北京１０００５０）摘要：肝纤维化是由于反复肝损伤引起持续性炎症反应、瘢痕组织形成，导致正常组织结构破坏甚至器官衰竭的一类疾病。
临床研究和动物实验均证实，肝脏内慢性长期炎症是导致过量瘢痕形成的主要诱因。
在肝损伤期，Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞快速激活并释放大量可溶性调节因子（包括过氧化物、细胞因子和蛋白酶等），刺激肝星状细胞增殖、迁移和活化。
另一方面，有研究显示，Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞还参与肝纤维化转归，其功能可能与调节星状细胞的生物学活性及促进细胞外基质的降解有关。
因此，深入研究Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的生物学特性以及在细胞因子环境下与星状细胞间的相互作用，对于理解肝纤维形成的病理学过程和肝纤维化转归的生理学机制具有重要的指导意义。
关键词：肝纤维化；Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞；肝星状细胞中图分类号：Ｒ５７５．２文献标识码：Ａ文章编号：０５１３—４８７０（２００８）０９—０８８４—０６ＴｈｅｒｏｌｅｓｏｆＫｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓＷＵＪｕｎ・ｙｕ＋，ＬＩＵＧｅｎｇ－ｔａｏ（／ｎｓｔ／ｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌ＆ｉｅｎｅｅｓａｎｄＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｎｇ１０００５０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｉｔｅｒａｔｉｖｅｈｅｐａｔｉｃｉｎｊｕｒｙｗｉｔｈｓｕｓｔａｉｎｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｓｃａｒｔｉｓｓｕｅ，ｌｏｓｓｏｆｔｉｓｓｕｅａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅａｎｄｏｒｇａｎｆａｉｌｕｒｅ．Ｔｈｅｒｅｉｓｎｏｄｏｕｂｔ，ｆｒｏｍｂｏｔｈｈｕｍａｎａｎｄａｎｉｍａｌｓｔｕｄｉｅｓ，ｔｈａｔｔｏｏｍｕｃｈｏｒｔｏｏｐｒｏｔｒａｃｔｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｌｅａｄｓｔｏｅｘｃｅｓｓｓｃａｒｒｉｎｇ．Ｄｕｒｉｎｇｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，Ｋｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌｓｃａｎｑｕｉｃｋｌｙｆｌｏｏｄｔｈｅｈｅｐａｔｉｃｍｉｌｉｅｕｗｉｔｈｓｏｌｕｂｌｅｍｅｄｉａｔｏｒｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｏｘｉｄａｎｔｓ，ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ｗｈｉｃｈＣａｌｌａｆｆｅｃｔｓｔｅＨａｔｅｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｏｎｔｈｅｏｔｈｅｒｈａｎｄ，ｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＫｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌｓｔｏｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｈａｓｂｅｅｎｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ．Ｔｈｅｓｅｆｉｎｄｉｎｇｓｕｎｄｅｒｓｃｏｒｅｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｈｅｐａｔｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｂｏｔｈｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｅｒｉａｌｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＫｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌｓ，ｔｈｅｉｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｓｔｅＨａｔｅｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｃｙｔｏｋｉｎｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｅｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｘｃｅｓｓｉｖｅｓｃａｒｒｉｎｇｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｆｏｒｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒａｎｄｒｅｃｏｖｅｒｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｋｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌ；ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌ人肝纤维化是各种慢性肝脏疾病的共同终末途径，主要病理特征表现为胶原基质过量沉积、正常肝组织结构破坏和血液循环紊乱。
补体c3及c5在纤维化中的作用研究进展
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2019.20.020㊃专题综述㊃补体C3及C5在纤维化中的作用研究进展①许 洪 张宏波 陈建林 (中南大学湘雅二医院妇产科生殖医学中心,长沙410011) 中图分类号 R392.9 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2019)20⁃2539⁃05①本文受国家自然科学基金(31670178)和湖南省自然科学基金(2015JJ4071,2017JJ2350)㊂作者简介:许 洪,女,在读博士,主要从事生殖免疫方面的研究,E⁃mail:catherine_0125@㊂通讯作者及指导教师:陈建林,女,博士,主任医师,主要从事生殖免疫研究,E⁃mail:jianlinchen@㊂[摘 要] 补体系统在对抗微生物感染和介导细胞凋亡的过程中起着重要的作用㊂近些年来,研究人员发现补体系统的激活可能直接或间接参与了慢性炎症疾病的纤维化结局㊂补体系统有三条激活途径,最终均形成膜攻击复合物C5b⁃9,溶解细胞㊂C3和C5是这三条途径的关键成分,在纤维化的发生发展中起到了重要作用㊂本综述将讨论补体C3及C5在肝脏㊁胰腺㊁肺㊁肾脏等器官组织纤维化发病机制中的潜在作用㊂[关键词] 补体;C3;C5;纤维化Progress in role of complement C3and C5in fibrosisXU Hong ,ZHANG Hong⁃Bo ,CHEN Jian⁃Lin .Reproductive Medicine Center ,Obstetrics and Gynecology Department ,the Second Xiangya Hospital of Central South University ,Changsha 410011,China[Abstract ] Complement system plays an important part in the progress of anti⁃microbial infection and mediating cellapoptosis.In recent years,the activation of complement system may participate in fibrosis outcome of chronic inflammation disease directly or indirectly.There are three pathways in complement system activation with a common product membrane attack complex C5b⁃9which has a cytolysis effect.C3and C5are key components in these three activation pathways and play a vital role in occurrence and development of fibrosis.This article will review the potential effect of complement C3and C5in pathogenesis of different organs andtissues fibrosis such as liver,pancreas,lung and kidney.[Key words ] Complement;C3;C5;Fibrosis 补体(Complement,C)是存在于人和动物血清与组织液中的一组不耐热㊁经活化后具有酶活性㊁可介导免疫应答和炎症反应的蛋白质㊂补体系统(Complement system)被激活后,介导一系列的细胞反应,如细胞溶解㊁调理吞噬(抗原抗体结合)㊁炎症反应㊁清除免疫复合物等㊂众所周知,补体系统在各种慢性疾病的发病机制中起到了重要作用,如自身免疫性疾病㊁动脉粥样硬化以及糖尿病的血管并发症等[1⁃3]㊂近些年来,补体在慢性炎症疾病的发生发展中发挥的作用越来越引起了人们的重视,研究人员在研究补体与慢性炎症疾病的纤维化结局的关系时发现,补体系统的激活可能直接或间接参与了纤维化的发生与发展㊂本文将就补体C3和C5在纤维化发展中的作用研究进展作一综述㊂1 补体系统激活补体系统主要由固有成分㊁调节蛋白及受体等30余种糖蛋白组成㊂补体固有成分以非活化形式存在体液中,通过旁路途径㊁凝集素途径(MBL 途径)㊁经典途径先后被激活[4]㊂三条途径起始物各异,但相互交叉并具有共同的末端通路㊂经典途径的激活始于C1q 与免疫复合物的Fc 段结合[5],依赖特异性抗体的产生,故在感染后期或恢复期发挥作用㊂旁路途径则由细菌㊁真菌或病毒感染细胞等直接为自发产生的C3b 提供反应表面启动激活[6],无需抗体存在,故在抗体产生前的感染早期或初次感染发挥作用㊂凝集素途径也无需抗体参与即可激活补体,其激活物质非常广泛,主要是MBL 或纤维胶原素直接识别病原微生物表面的N 氨基半乳糖或甘露糖[7],除识别机制不同于经典途径外,其后续活化途径基本相同,对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用[4,8]㊂三条补体激活途径在C3这一环节汇合进入共有的末端通路,形成C5转化酶,激活C5裂解成C5a 和C5b㊂C5b结合于细胞表面,依次与C6㊁C7㊁C8和12~15个C9分子结合形成C5b6789n,即膜攻击复合物(MAC)[4],介导细胞溶解效应[9]㊂同时,补体活化过程中产生多种裂解片段,通过相应的受体介导多种生物学功能[10,11],如C3b㊁C4b等片段参与调理作用来抵御全身性的细菌感染和真菌感染; C5a㊁C3a和C4a等片段参与炎症介质作用;C3b等通过与循环免疫复合物结合参与清除免疫复合物㊂2 补体与纤维化的关系纤维化(Fibrosis)是指各种病因引起细胞发生炎症及坏死等变化,进而刺激损伤部位纤维母细胞的增殖和细胞外基质的积聚,导致纤维结缔组织异常沉积的病理过程㊂纤维化多由炎症迁延不愈,反复持续造成组织器官损伤而来㊂补体是炎症反应发生与发展的中心环节㊂激活补体系统形成膜攻击复合物C5b⁃9,破坏被感染的细胞是炎症反应的特点㊂C3a和C5a分别是C3和C5在补体激活途径中的裂解产物,也称为过敏毒素和趋化因子,可以趋化和激活巨噬细胞㊁中性粒细胞等,释放炎性物质,造成局部的炎性反应[12],从而导致器官组织的损伤㊂现就补体C3㊁C5及其裂解产物C3a㊁C5a与各器官组织纤维化的关系做详细综述㊂2.1 补体与肝纤维化的关系 肝脏是补体合成的主要场所,血浆中80%~90%的补体成分在肝细胞合成,肝脏细胞表面也表达大量的补体受体㊂病毒性肝炎等肝脏疾病可以导致肝脏局部或全面的炎症反应,若炎症迁延不愈,持续反复的损伤肝脏,引起肝细胞变性坏死,细胞外基质的沉积大于重塑,最终会形成肝纤维化[13]㊂但是目前导致肝纤维化的病理机制尚不明确㊂近年来,许多研究表明肝脏疾病的纤维化进展与补体激活相关㊂肝星状细胞(Hepatic stellate cells,HSCs)位于肝窦内皮细胞与肝细胞之间的窦周间隙内,是激活的肌成纤维细胞和门管区成纤维细胞的主要来源,在肝纤维化的发生㊁发展以及恢复方面有重要作用㊂肝脏损伤引起的炎症因子释放可以激活肝星状细胞,引起肝星状细胞增殖和分泌富含Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原细胞外基质,参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建[14]㊂此外,肝星状细胞的表面表达有C5a 的受体,C5a通过与受体结合也可以激活肝星状细胞,参与肝纤维化的形成[15]㊂慢性病毒性肝炎是导致肝纤维化的常见疾病,肝炎病毒感染机体后,可以通过经典途径㊁旁路途径㊁MBL途径(凝集素途径)产生补体及膜攻击复合物,破坏感染的肝细胞㊂大量的肝活检和血清学证据显示补体C3参与了肝纤维化的形成㊂Vasei 等[16]的研究显示在慢性乙型肝炎患者的肝组织中发现C3的沉积㊂Matthus Vasel等[17]的研究表明在慢性乙型肝炎和其他肝病患者中,血清C3a的水平高于健康对照组,且对于其他肝病患者来说,C3a水平与纤维化程度和晚期纤维化的发生有密切关系,是很好的反映疾病活动度和纤维化发展的标记物,但C3a具体是如何发挥作用的尚不明确㊂而C5可能是通过与肝星状细胞的表面的C5a 受体结合介导纤维化产生㊂Hillebrandt等[18]的研究显示经CCl4处理过的C5缺失的小鼠纤维化程度显著降低,用C5a受体拮抗剂可以达到同样的效果㊂此外,Hillebrandt等人证明小鼠中C5的突变与肝纤维化有关,2个单核苷酸多态性(SNPs)rs17611和rs2300929被报道会增加慢性乙型肝炎患者的纤维化风险[18],但是这个结果不能被更大的多中心确证研究重复[19]㊂慢性丙型肝炎引起的纤维化中,Schmitt等[20]的研究表明降低C5水平能够减轻炎症反应,减少金属蛋白酶9(Matrix metalloproteinase⁃9,MMP⁃9)活动,从而显著降低肝纤维化和肝硬化程度㊂2.2 补体与胰腺纤维化的关系 慢性胰腺炎是引起胰腺纤维化的主要疾病㊂一般认为,胰腺纤维化是慢性胰腺炎的自然结局㊂慢性胰腺炎导致的纤维化可能是由于胰腺蛋白酶激活导致胰腺自身消化乃至坏死,引起炎症反应,诱导纤维化反应,最后坏死组织被纤维组织替代,形成纤维化[21]㊂Sendler等[22]建立了一个小鼠慢性胰腺炎模型,这个模型以蛋白酶激活引起的全身炎症反应㊁腺泡细胞坏死为起始表现,研究结果显示C5可能被胰蛋白酶水解物激活,直接作用于胰腺星状细胞(Pancreatic stellate cells,PSCs),促进纤维化形成㊂Sendler等[22]用C5a受体拮抗剂抑制C5a受体1(C5aR1),发现可以很大程度上减少胰腺坏死后的纤维生成㊂他们又研究了C5缺陷小鼠的慢性胰腺炎纤维化结局,发现C5缺陷小鼠的胰腺纤维化程度明显降低㊂PSCs㊁HSCs以及纤维母细胞的表达分析显示,PSCs和HSCs有很多同源性,例如在细胞外基质蛋白㊁生长因子㊁视黄酸代谢的基因表达方面有着高度同源性,Erkan等[23]也表示两者的相似之处多于不同之处㊂此外,Hillebrandt等[18]的研究发现C5的两个SNPs rs17611和rs2300929与肝纤维化增加有关,但是这个结果不能被更大的多中心确证研究重复[15]㊂Matthias Sendler等人研究了这两个SNPs与胰腺炎的关系,没有发现突变的等位基因与慢性胰腺炎的风险增加有关,但是研究表明SNPs rs17611有升高血清C5水平的趋势[22]㊂2.3 补体与肺纤维化的关系 肺纤维化(Pulmonary fibrosis,PF)是一种主要以成纤维细胞增殖为病理特征的慢性肺间质疾病,其中最常见的是特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)㊂关于肺纤维化的发病机制,现在尚未阐明㊂Gu等人的研究显示C3a和C5a可以诱导间充质细胞激活以及上调C3a和C5a受体的表达,并且与C3a和C5a受体结合还可诱导成纤维细胞分化㊁α⁃SMA表达增多和基质合成增多[24]㊂有研究显示在IPF和博来霉素诱导的肺纤维化中均可以发现肺成纤维细胞分泌的胶原纤维含量增加以及Ⅰ型胶原α1和α2链的mRNA表达增加[25,26],Gu等人通过C3a和C5a受体拮抗剂抑制补体激活和补体沉积,显著减少肺中胶原沉积以及Ⅰ型胶原α1和α2链mRNA的表达,从而阻止了纤维化的进展[24]㊂TGF⁃β是目前公认的促纤维化因子,主要作用是促进胶原与细胞外基质形成,同时抑制胶原酶的降解从而促纤维化形成㊂TGF⁃β需要与PDGF受体酪氨酸激酶一起发挥促纤维化作用[27,28]㊂Gu等[24]发现抑制C3a和C5a与其受体结合可以抑制PDGF mRNA的表达,从而抑制其与TGF⁃β的作用㊂核心蛋白聚糖(Decorin)是一种与胶原纤维相关的蛋白多糖,主要存在于结缔组织中㊂核心蛋白聚糖的核心蛋白可以通过与TGF⁃β结合抑制TGF⁃β的作用从而减少纤维化[29]㊂Gu等[24]通过阻断C3a和C5a 受体,增加核心蛋白聚糖的转录水平,从而有效抑制TGF⁃β1的水平,减少纤维化㊂虽然阻断C3a和C5a 受体可以减少TGF⁃β诱导的肺纤维化,但Amanda J Fisher等人研究发现补体级联激活途径和TGF⁃β相关的信号通路促进纤维化形成的机制可能是相同并且平行的,C3a和C5a在上皮增生㊁纤维化和肿瘤生物学相关的miRNA调节方面和TGF⁃β的调节作用是相同的[30]㊂Cipolla等[31]提出,C3㊁C5参与肺纤维化进程受到IL⁃17的调控㊂特发性肺纤维化患者血清C3及C5水平与IL⁃17含量正相关㊂细胞实验证实IL⁃17通过降低促衰变因子(Decay accelerating factor,DAF)与补体的结合继而剂量依赖性地促进C3分泌从而加速肺纤维化进程㊂在博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中,缺乏IL⁃17将使肺泡细胞凋亡及内质网应激得到缓解,并降低呼吸道分泌物中C3及C5的含量,因此IL⁃17基因敲除小鼠肺纤维化程度显著降低㊂此外,还有报道称C3aR和C5aR参与到p⁃AKT㊁p⁃Foxol以及其他信号通路如cAMP⁃PKA⁃CREB通路㊁NF⁃κB㊁JAK/STAT5和ERK通路中,介导肺纤维化产生[32]㊂可见,补体C3及C5对肺纤维化的促进作用并非孤立的,而是通过上游和下游的信号分子甚至协同其他细胞因子构成一个庞大的信号系统调控着疾病的发生与发展㊂2.4 补体与肾纤维化的关系 肾纤维化是各种慢性肾病进展至终末期肾衰的共同病变过程,如多囊性肾病㊁肾小球肾炎㊁溶血性尿毒综合征㊁肾移植等,有报道称补体激活与这些疾病的纤维化结局有关[33⁃36]㊂肾间质肌成纤维细胞是合成细胞外基质的主要细胞,在肾纤维化的发病中起着重要作用㊂肌成纤维细胞可能由肾小管上皮细胞向间充质细胞转化(上皮⁃间充质转化)和内皮细胞向间充质细胞转化(内皮⁃间充质转化)而来[37,38]㊂Wan等[39]的研究显示补体激活可以直接调节成纤维细胞的功能从而诱导纤维化生成,C3a可以诱导人肾间充质细胞转化成合成型,增加Ⅳ型胶原纤维㊁骨桥蛋白等的合成,MAC的形成可以使管周肌成纤维细胞积聚增多,促进肾纤维化形成㊂Curci等[40]研究显示补体C3a和C5a可以激活Akt的磷酸化从而激活Akt信号通路,促进内皮细胞向间充质细胞转化,从而促进MAC形成,而抑制补体水平可以减少这种内皮⁃间充质转化以及组织的纤维化㊂Liu等[41]利用小鼠单侧输尿管结扎构建小鼠肾纤维化模型,提出巨噬细胞通过局部分泌C3,引起IL⁃17A介导的炎症细胞浸润,从而驱动纤维化反应㊂Zhou等[42]研究表明C3可以通过诱导肾小管上皮细胞向间充质细胞转化,激活肾素⁃血管紧张素系统,促进纤维化㊂Yiu 等[43]对比了糖尿病肾病患者和非糖尿病肾病患者的肾活检结果发现,前者的肾脏含有更高的C5a,并且肾小管较肾小球处含量更丰富,但C5a受体在两组中并无差别㊂进一步的动物实验及细胞实验显示,C5a拮抗剂NOX⁃D21能改善肾小球硬化及小管⁃间质损伤导致的纤维化,这证实了C5a在糖尿病肾病所致的纤维化中起到关键作用㊂一方面C5a 活化PI3K/Akt信号通路增加TGF⁃β的分泌促进纤维化进程㊂另一方面,C5a上调DGAT1㊁SREBP⁃1等脂肪合成中的关键分子从而增加机体三酰甘油水平,脂质在肾小管上皮内蓄积,引起局部脂肪代谢紊乱,最终导致肾脏纤维化㊂肾脏的缺血再灌注损伤是公认的导致肾纤维化的原因㊂补体激活和内皮细胞激活是肾移植后缺血再灌注损伤的特点㊂缺血再灌注损伤始于血管表面的内皮细胞损伤,实验表明,补体C5a通过与内皮细胞表面的C5a受体结合,介导P选择素表达,释放活性氧,进一步加重内皮损伤以及炎症细胞迁移[44]㊂Boor等[45]构建了一个单侧输尿管梗阻的小鼠模型,显示敲除C5基因的小鼠以及使用C5a受体拮抗剂的小鼠的肾纤维化均显著减少,说明C5通过C5a受体的作用介导纤维化产生㊂类似的, Naheed Choudhry等人建立了一个慢性肾盂肾炎的小鼠模型,发现C5a通过与C5a受体1(C5aR1)结合可以增加肾小管上皮细胞的菌落数和炎症反应,损伤吞噬细胞的吞噬功能从而导致慢性炎症和肾纤维化[46]㊂Bao等[47]将Crry(-/-)C3(-/-)的小鼠肾脏移植给敲除了C3a受体或C5a受体的小鼠,发现敲除了C3a受体的小鼠的炎症反应和肾纤维化均显著减少,说明是通过C3a受体介导的炎症损伤作用而不是C3a的直接促纤维化作用导致了肾纤维化㊂Danobeitia等[48]的研究还发现通过在缺血再灌注损伤前静脉内给予补体抑制剂,可以防止C5a的释放以及C3b的沉积,从而保护肾脏免于炎症损伤和继发的纤维化产生㊂Thorenz等[49]发现,在IRI引起的肾纤维化小鼠模型中,C5aR1(-/-)和C5aR2(-/-)小鼠产生较少的炎症并显示出比野生型小鼠更好的肾灌注㊂特别是C5aR2(-/-)小鼠的肾小管和毛细血管再生增强,肾纤维化较少,提示C5aR1与C5aR2与IRI 引起的肾纤维化有关㊂总之,MAC的形成可通过诱导肾小管上皮细胞的凋亡对肾脏造成直接损伤,而C3a和C5a促进炎症细胞的招募和促炎因子㊁趋化因子㊁活性氧的释放,增强免疫反应,进一步加速肾小管细胞的坏死和凋亡㊂激活的内皮细胞㊁单核细胞以及损伤的肾小管上皮细胞通过释放促纤维化因子如TGF⁃β等与补体C3a或C5a结合,并进一步结合到C3a或C5a受体上,激活成纤维细胞,使胶原沉积,形成纤维化㊂3摇总结损伤㊁免疫反应和组织修复之间的相互作用仍然是当下热门的研究㊂目前认为补体系统在导致器官组织损伤的机制中起着决定性的作用,但引起纤维化的潜在机制尚未了解透彻㊂大量的研究表明,补体㊁补体受体与纤维化的发生发展有关,补体激活的产物如MAC(C5b⁃9)和过敏毒素C3a㊁C5a等在加重炎症反应㊁趋化招募中性粒细胞或单核细胞导致组织损伤以及促纤维化反应方面有着至关重要的作用㊂在全世界范围内,纤维化是很多疾病致死致残的主要原因㊂积极的干预治疗可逆转早期纤维化,若纤维化持续进展,则可导致器官结构破坏㊁功能减退甚至衰竭,对人类健康生命造成严重威胁㊂同时,纤维化也是影响世界范围内器官移植结局的重要原因㊂因此,研究清楚补体介导的纤维化的分子机制以及补体与HSCs㊁PSCs等介导纤维化细胞之间的关系,有助于为减少炎症损伤和组织纤维化提供新的治疗方向㊂同时,通过研究靶向抑制纤维化的药物,也可以最大化地利用有限的捐献器官以及改善世界各地的器官移植结局,造福人类㊂参考文献:[1] Ballanti E,Perricone C,Greco E,et plement andautoimmunity[J].Immunol Res,2013,56(2⁃3):477⁃491. 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８ ７ ２・
刘 叶红 ， 等
ｐ ５ ３与 肝 纤 维 化 关 系 的 研 究 进 展
（ ５） ： ５ ７ １ —５ ７ ４ ．
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［ ２ １ ］
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［ ３ １ ］ 孙政 ， 宋鑫 ， 黄云超 ． Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患者术后 Ｃ Ｉ Ｋ细胞免疫治疗 联合
［ ２ ４ ］
Ａｎ ａ ｌ ｅ ｔ ｔ ｅ Ｉ Ｌ ｏ ｐ ｅ ｚ ， Ａｍｉ ｔ Ｋｕ ｍａ ｒ ， Ｍｅ ｇ ａ ｎ Ｒ， ｅ ｔ ａ １ ．Ｂ ｉ ｏ ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｉ ｚ ａ —
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化疗疗效观察［ Ｊ ］ ． 云南医药 ， ２ ０ １ １ ， ３ ２ （ ６ ） ： ５ ７ ６— ５ ８ ０ ．
￣ｅ ｎ Ｈｅ ｎ ｔ ｚ ｅ ｒ ， Ｈｏ ｎ ｇ Ｗ ｕ， Ｊ ｅ ｎ ｓ Ｂｏ Ａｎ ｄ ｅ ｒ ｓ ｅ ｎ， ｅ ｔ ａ １ ． Ａｔ ｔ ｅ ｎ ｕ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ［ ３ ２ ］ Ｍｏ
ｆ ａ ｃ ｅ ｓ ， ２ ０ １ １ ， ８ ４ （ ２ ０ ） ： ３ ０ １ —３ ０ ９ ．
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ｉ ｚ ａ ｂ ｅ ｔ ｈ Ｇｌ ａ ｄ ｙ ｓ Ａａ ｒ ａ ｇ Ｆ ｒ ｅ ｄ ｈｅ ｉ ｍ， Ｃ ｌ ａ ｕ ｓ Ｋｌ ｉ ｎ ｇ ｅ ｎ ｂ ｅ ｒ ｇ ， Ｈｏ ｌ ｇ ｅ ｒ Ｒｏ — ［１ ５ （ ４ ７ ） ： ８ ９ ０ ７— ８ ９ １ ０ ．
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ｅ ｒ ， ２ ０ ０ ９ ， ６ ４ （ １ ） ： １ ３— ２ １ ．
［ Ｊ ］ ． Ｒ ａ ｄ ｉ ａ ｔ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ９ ， ４ （ ５ ９ ） ： １ — ９ ． 黄云超 ， 杨丽 ， 等． 肺癌患者生物材料相关感染与外周 ［ ２ ２ ］ 雷玉洁 ， 血转化生长 因子 Ｂ １ 水平 的关系 ［ Ｊ ］ ． 中国组 织工程研究与 临
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Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｂ ｉ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ９， ４ ７ （ ４ ） ： １ １ ７ ２—１ １ ８ ０ ．