缓控释制剂的开发详解

药剂学课件17第十七章缓控释制剂

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三、不宜制成缓、控释制剂的药物：
6.溶解度极差的药物； 7.首过作用较强的药物； 8.药效剧烈或药物剂量需精密调节
的药物； 9.抗生素类药物。·
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第二节缓(控)释制剂的释药原理与处方设计
一、释药原理和方法
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。
释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压及离子交换。
安全性低。
安全性高。
适用范围
多用于短暂治疗
普通应用于长期预防及治疗
研究制造
简单、粗糙
复杂、精密
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二、特点：
6.对剂量调节的灵活性降低； 7.药物体内的动力学参数发生变化时，
不能灵活调整给药方案； 8.产品成本高，价格较贵。
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※三、不宜制成缓、控释制剂的药物
1.剂量很大的药物； 2.半衰期很短或很长的药物； 3.不能在小肠下端有效吸收的药物； 4.具有特定吸收部位的药物； 5.吸收速度常数极低的药物；
式中，K’－常数，Cs－膜内药物饱和溶液浓度。
只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物。
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(五)离子交换作用 ·
药物游离释放：树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物树脂- －药物+＋Y+＝树脂- ＿Y+＋药物＋
X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。··
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(一) 骨架片
1、亲水性凝胶骨架片··· 骨架材料：HPMC-K4M (4000 cPa∙s)、
HPMC-K15M (15000 cPa∙s)、MC (400 cPa∙s，4000 cPa∙s)、HEC、CMC-Na、海藻酸钠等。制备：直接压片、湿法制粒

第8章缓、控释制剂

（一）设计口服缓释、控释制剂应考虑的因素
1．药物的理化性质 (1) pKa、解离度和水溶性对于弱酸或弱碱性药物，由于非解离型药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收的关系很重要。一般而言，水溶性较大的药物较适合．溶解度小于0.1mg／ml的药物制成缓、控释系统时，常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题。溶解度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药速率，通常不易制成良好的缓、控释制剂。
(3)体内稳定性药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂十分重要。某些药物因胃肠液的pH变化或酶的作用而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境中不稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成定位释药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环境，对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物，不适于设计成缓、控释制剂和定位释药系统，应考虑改变给药途径。此外，适于制成缓、控释系统的药物大多数为固体药物。与其他剂型相似，设计缓控释系统也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特性的影响。
三、常用口服缓、控释制剂类型
骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶型，粘附片，漂浮片；缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小丸等缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等）渗透泵型控释制剂；液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂等）；迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）
利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能在体内均匀恒速地释放药物。现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达4053— 5066kPa，而体内渗透压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等．直到片芯的药物溶尽。

缓控释给药系统研究开发及工艺控制

（五）、缓释、控释制剂的设计）、缓释、缓释
1.影响缓释、控释制剂设计的因素药物理化因素剂量 pKa Ko/w 稳定性生物因素生物半衰期吸收（速度、部位）代谢 2. 设计要求生物利用度普通制剂的80~120% 峰浓度与谷浓度之比低于普通制剂
（六）缓释、控释制剂的处方和制备工艺缓释、
膜控型缓释、膜控型缓释、控释制剂 1）微孔膜包衣片）不溶性材料: 醋酸纤维素，丙稀酸树脂，，不溶性材料醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC， EVA 可溶性致孔剂: 可溶性致孔剂 PEG,PVP, 糖，盐药物释放：药物释放：衣膜中的微孔控制 2）肠溶膜控释片）
膜控型缓释、膜控型缓释、控释制剂 3）膜控释小片）小片（小片（3mm）先用不同缓释作用或不同厚）度的材料包衣，然后装入胶囊，在体内可恒速度的材料包衣，然后装入胶囊，释放。释放。优点:恒定的释药速率优点恒定的释药速率生产工艺较控释小丸剂等简便质量易于控制 4）膜控释小丸）与片类似的方法，与片类似的方法，然后装入胶囊
1 骨架型缓释、控释制剂骨架型缓释、
亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片缓释、缓释、控释颗粒压制片胃滞留片生物粘帖片骨架型小丸
1）亲水性胶体骨架片）
辅料：辅料：MC、HPMC、HPC、CMC 、、、释药机理：扩散药速率：取决于高分子粘度及浓度
1）单室渗透泵给药系统: ）单室渗透泵给药系统
半渗透膜（半渗透膜（水不溶性聚合物CA、、合物、EC、EVA等等包衣）包衣）
水溶性药物、水溶性药物、水溶性聚合物、水溶性聚合物、电解质等含药渗透芯
Drug
H2O
2）双室渗透泵给药系统）

缓控释药物制剂的研究和开发

缓控释药物制剂的研究和开发缓控释药物制剂的研究和开发中国药科⼤学平其能⼀、缓控释制剂的现状与进展⼝服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要⽅向。

由于开发周期短、投⼊少、经济风险低、技术含量增加⽽附加价值显著提⾼等⽽被制药⼯业看重。

国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。

2002年，全球⼝服缓控释制剂的市场规模为216亿美元，年增长率为9%。

国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，中国药典收录的缓控释制剂也在逐版增加。

近年来我国缓释及控释制剂的研发和⽣产得到很⼤发展，⽆论从⽣产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多⽅⾯已经⼤⼤缩短了与先进国家的距离，还有⼀些中药有效成分或部位正在开发缓控释制剂。

但是，作为⼀类新剂型和新制剂，其⽣产⽔平、质量控制和重现性等⽅⾯有待提⾼，⽅便临床⽤药的不同剂量和规格还有待发展。

缓控释制剂发展的趋势是，从延长药物作⽤时间、⽅便⽤药、平稳⾎药浓度、减⼩毒副作⽤为⽬标进⽽以提⾼病⼈在疾病状态下的药效为⽬标。

根据这⼀⽬标，设计缓控释制剂具有治疗需要的释药速度（并⾮恒释就好）、释药时间（并⾮延长释放时间就好）及释药部位或靶位。

从剂型⽽⾔，近⼏年研发较多的是根据疾病治疗时⾠药理学的定时脉冲缓释系统和⼀天⼀次⽤药的缓控释系统。

从药物⽽⾔，则有更多不同类型的药物进⼊了⼝服缓释及控释选择的范围，如⼀些抗菌素药物开发了缓控释制剂。

⼆、缓控释药物制剂的设计原则1、设计⽬的（1）适应症及治疗需要主要适⽤于长期性及慢性疾病如⾼⾎压、抑郁、过敏、糖尿病、抗菌、慢性疼痛、关节炎、⾼胆固醇和癫痫等，但没有严格的限制。

（2）⽅便⽤药⽅便⽤药是开发缓控释制剂的重要⽬的之⼀。

缓控释制剂提⾼病⼈⽤药顺应性，减少⽤药次数。

液体⼝服缓控释制剂⽅便⼉童、⽼⼈和吞咽困难病⼈⽤药。

复⽅缓控释制剂可以减少漏药率、提⾼效果、减少花费等。

（3）缓控释制剂的经济学缓控释制剂延长药物专利的保护时间、开辟新的有效专利。

缓、控释制剂的设计与制作(药物制剂技术课件)

药物新剂型缓、控释制剂技术
一、基本概念
缓释制剂的概念定义：指用药后能在较长时间内持续释放药物以
达到长效作用的制剂。
控释制剂的概念
定义：指药物能在预定的时间内自动以恒定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
于胰岛素制成乳剂制成植入剂
缓控释制剂释药机制
2. 溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀溶出控制扩散控制生物溶蚀型骨架系统化学键合型骨架系统膨胀型控释骨架系统
缓控释制剂释药机制
3. 渗透压原理（控释）
以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构：
渗透泵型片剂剖面图
缓控释制剂释药机制
4. 离子交换作用树脂+ —药物－+ X－→树脂+—X－+药物－树脂－—药物++ Y+ →树脂－—Y+ + 药物+ X－和Y+为消化道中的离子
一般半衰期为3-8小时的药物。一般一次剂量0.5-1.0g的药物。
五、缓释、控释制剂释药机理
（一）溶出原理
通过减少药物的溶解度、降低药物的溶出速度
缓释
1. 药物包在溶蚀性骨架中 2. 药物包于水溶性凝胶骨架中 3. 制成溶解度小的盐或酯 4. 与难溶性化合物生成难溶性盐 5. 控制粒子大小
（二）缓控释制剂释药机制
六、缓释、控释制剂的处方和制备工艺
（一）骨架型缓释、控释制剂（1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片释药：扩散（水溶性药物） 2）蜡质骨架片释药：蜡质类材料被消化、溶蚀 3）不溶性骨架片释药：消化液渗入、溶解药物、孔道扩散

缓控释制剂的工艺

缓控释制剂的工艺缓控释制剂是一种药物制剂，它能够延长药物在体内的释放时间，以达到长效治疗的目的。

在制备缓控释制剂时，需要考虑药物的特性、患者的用药要求和药物制备工艺等因素。

下面我将详细介绍缓控释制剂的工艺。

首先，在制备缓控释制剂中，需要选择合适的药物。

一般来说，缓控释制剂适用于具有长时间作用的药物，药物分子量较大，溶解度较低，不易吸收和排泄的药物。

常见的有慢释制剂、控释剂和缓释剂等。

然后，在制备缓控释制剂时，需要选择合适的药物载体。

药物载体是将药物包裹在内的材料，可以起到保护药物、控制释放的作用。

常见的药物载体有多孔材料、微胶囊、聚合物等。

选择药物载体时，需要考虑药物的特性、制备工艺、生物相容性等因素。

接着，需要确定药物的制备工艺。

缓控释制剂的制备工艺是根据药物特性和制备要求设计的。

常见的制备工艺有溶剂蒸发法、凝胶引射法、浸渍法、共沉淀法等。

具体选择哪种工艺，取决于药物溶解度、药物释放规律、制备设备等因素。

在制备过程中，需要根据药物的特性和工艺要求，选择合适的辅料。

常见的辅料有增塑剂、填充剂、稳定剂等。

这些辅料能够改善药物的加工性能、控制药物的溶解度、提高制剂的稳定性等。

制备过程中，还需要考虑药物的质量控制。

药物的质量控制包括药物的纯度、药物的释放规律、药物的稳定性等。

药物的质量控制需要遵循相关的药典标准，如中华人民共和国药典、美国药典等。

最后，在制备缓控释制剂时，还需要考虑制剂的外观、稳定性和储存条件等因素。

制剂的外观要求良好，无气泡、颗粒等杂质。

稳定性要求制剂在储存期间，药物不能降解、析出等。

储存条件也要根据药物的特性和制备工艺要求来设定，通常要求存放在干燥、避光、低温的环境中。

综上所述，缓控释制剂的工艺包括药物选择、药物载体选择、制备工艺的确定、辅料的选择、质量控制、制剂的外观稳定性和储存条件等方面。

制备缓控释制剂需要综合考虑这些因素，从而制备出满足患者治疗需求的高质量制剂。

缓控释制剂的开发课件

要点三
竞争格局
目前缓控释制剂市场主要由国际知名制药企业占据，但随着国内制药企业的不断发展壮大，国内企业在此领域的竞争力也在逐步提升。未来，市场竞争将更加激烈，国内企业需要加强技术创新和产品研发。
政策法规与标准规范
01
政策支持
02
法规要求
政府对制药行业的支持力度不断加大，未来政策将更加注重创新和规范化发展。制药企业需关注政策动向，加强与政府部门的沟通合作，争取政策支持。
微囊与微球制备技术
囊壁材料
选择适当的囊壁材料，如明胶、聚乳酸等。
制备方法
采用乳化法、喷雾干燥法等方法制备微囊与微球。
药物包裹与释放控制
通过调节囊壁厚度、孔径等参数控制药物释放速度。
04 缓控释制剂的质量评价
释放度试验
释放度试验是评价缓控释制剂质量的重要手段，通过模拟药物在体内的释放行为，对制剂的释放特性进行评估。
市场前景与趋势分析
要点一
市场需求
随着人们对药物治疗的需求不断增加，缓控释制剂的市场需求也在不断增长。未来，随着人口老龄化和慢性疾病的增加，缓控释制剂的市场需求还将继续扩大。
要点二
技术创新
随着材料科学、药物释放技术等领域的不断发展，缓控释制剂的技术创新也在不断涌现。未来，新技术和新材料的出现将为缓控释制剂的发展带来更多机遇和挑战。
03 缓控释制剂的制备技术
包衣技术
包衣材料
选择适当的包衣材料，如不同聚合度的丙烯酸树脂、乙基纤维素等，以满足缓控释制剂的释放要求。
包衣厚度与均匀性
控制包衣厚度和均匀性，以调节药物释放速度。
包衣工艺
采用流化床、喷雾干燥等工艺进行包衣，确保包衣过程药物不损失。

缓控释制剂(药剂学)

CPU
注射液等液体制剂水不溶性药物水溶性的药物成W/O乳乳水溶性的药物成剂型注射剂
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三、溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、
药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。
制剂手段生物溶蚀型骨架、生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）膨胀型控释骨架（减少突释）膨胀型控释骨架（减少突释）
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（二）扩散原理
透膜扩散——膜材料控制型透膜扩散——膜材料控制型 —— 膜孔扩散——多孔膜控制型膜孔扩散——多孔膜控制型 —— 骨架材料扩散——孔道控制骨架材料扩散——孔道控制 ——
CPU
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1. 结构水不溶性包衣膜
EC
Fick’s第一定律第一定律
dM ADK∆C = dt L
零级
EC+MC
四、国内外发展
1. 蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。 2. 国外：50年代→60年代→ 70年代→ 80年代国外：年代年代→ 年代年代→ 年代年代→ 年代 3. 我国：80年代→90年代我国：年代年代→ 年代国内部分上市品种：国内部分上市品种：尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等）、十八甲基炔诺酮研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）