糖尿病肾病足细胞损伤的病理机制及中药的干预作用
糖尿病肾病足细胞损伤的病理机制及中药的干预作用作者：石格毛志敏万毅刚沈山梅吴薇杨晶晶姚建来源：《中国中药杂志》2016年第13期[摘要] 在糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）进程中，足细胞损伤与蛋白尿密切相关。
足细胞损伤的病理特征主要是指足细胞形态和功能的改变，包括足突融合、足细胞数量和密度减少、足细胞凋亡、足细胞上皮-间充质转分化以及足细胞肥大等。
这些病理性损伤受控于肾组织内多条信号调控途径，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/自噬通路、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1通路以及Notch通路等。
以雷公藤制剂为代表的一些中药提取物，如雷公藤多苷（multiglycoside of Tripterygium wilfordii，GTW）、雷公藤甲素（triptolide，TP）、黄芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）、黄芪甲苷（astragaloside IV，AS-IV）以及三七总皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）在体内外对DN模型鼠足细胞病变或高糖诱导的足细胞损伤都具有一定的保护作用。
国内的初步研究表明，GTW很可能通过调控DN模型鼠肾组织mTORC1信号通路活性而改善足细胞损伤。
因此，基于DN足细胞损伤的信号调控途径而探讨中药干预作用的研究是今后的发展方向。
[关键词] 糖尿病肾病；中药；足细胞；病理机制；mTOR/自噬信号通路[Abstract] Podocyte injury is closely related to proteinuria in the progress of diabetic nephropathy（DN）. The pathological characters of podocyte injury mainly refer to the change of podocyte form and function， including foot process effacement， reduction of podocyte number and density， podocyte apoptosis， podocyte epithelial-mesenchymal transdifferentiation（EMT）and podocyte hypertrophy. These pathological damages are controlled by multiple signaling pathways in the kidney， such as mammalian target of rapamycin（mTOR）/autophagy pathway， transforming growth factor（TGF）-β1 pathway and Notch pathway. For podocyte injuries induced by high glucose or in murine models of DN， some Chinese herbal medicine（CHM）extracts， such as multiglycoside of Tripterygium wilfordii（GTW）， triptolide（TP）， astragaloside IV（AS-IV）， astragalus polysaccharide（APS）and Panax notoginseng saponins（PNS）， have the protective effects in vivo or in vitro. The preliminary studies in China showed that GTW improves podocyte injury in the DN model rats probably through regulating the activity of mTORC1 signaling pathway in the kidney. Therefore， it is the developmental direction for the further study to clarify the interventional effects of CHM based on podocyte injury-related signaling pathway in DN.[Key words] diabetic nephropathy；Chinese herbal medicine；podocyte；pathomechanism；mTOR/autophagy signaling pathwaydoi：10.4268/cjcmm20161308在糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）进程中，肾小球及其球内各种固有细胞都会发生形态和功能的改变，其中，足细胞（podocyte）损伤与蛋白尿密切相关。
足细胞损伤包括足突融合、足细胞数量或密度减少、足细胞凋亡、足细胞上皮-间充质转分化以及足细胞肥大等[1-3]。
这些病理改变既是DN进展的重要因素，也是中、西药物治疗的关键靶点。
据报道[4]，在DN早期病变中，“足细胞功能异常”表现得尤为突出，或为足细胞裂隙膜关键结构分子“蛋白表达下调”，或为相邻结构分子“蛋白结合障碍”等。
临床上，一些有益于延缓DN进展的药物，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、他汀类药物、活性维生素D以及皮质类固醇、磷酸酶抑制剂等之所以能改善DN足细胞损伤，是因为这些药物可以保护并稳定足细胞的功能和形态[5]。
近年来，大型国际性循证医学试验结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）能减少DN患者的蛋白尿[6-7]，但是，疗效有限，尤其是对于持续蛋白尿的DN患者，一旦蛋白尿得不到有效控制，肾功能就会急剧恶化而迅速进展至终末期肾病。
因此，针对DN患者蛋白尿，寻找具有明确“抗蛋白尿”效果的药物，尤其是不同于ACEI或ARB 的中药制剂，这是中医肾病学界的重要课题之一。
目前，雷公藤、黄芪、三七等单味中药的提取物在改善DN足细胞损伤，减少蛋白尿等方面的作用受到越来越多的关注。
因此，笔者基于对DN足细胞损伤病理机制的认识，综述相关中药的干预作用。
1 糖尿病肾病足细胞损伤的形态特征及病理机制足突融合（foot process effacement）是早期DN患者出现的足细胞损伤特征，表现为足突增宽、回缩、变短、融合，甚至消失[2]。
足细胞是胰岛素敏感细胞，足突融合通常可由多种因素引起，如裂隙膜（slit diaphragm，SD）结构分子蛋白表达异常、细胞骨架蛋白表达异常、足突-基底膜黏附分子蛋白表达异常以及电荷屏障破坏等[8]。
Barisoni等在DN患者中观察到nephrin，podocin及podocalyxin蛋白表达水平显著降低；足突增宽、广泛融合[9]。
此外，Akimoto等发现，在DN大鼠模型中，被免疫标记的α-actinin-4排列紊乱、表达水平增加；作者推测，这与大鼠足突融合的发生密切相关[10]。
Economou等在DN大鼠及高糖刺激的足细胞中发现podocalyxin表达量明显下降，SD完整性受到破坏，肾小球电荷屏障滤过作用减弱，足突融合，最终，出现蛋白尿[11]。
足细胞数量和密度减少是早期DN患者足细胞损伤的另一特征，主要表现为足细胞脱落、凋亡，其中，足细胞脱落与黏附分子的表达密切相关。
研究表明，高血糖可以抑制糖尿病鼠足细胞α3β1整合素（integrin）的表达水平，并且，影响其与IV型胶原结合的程度，继而，削弱足细胞对GBM的附着，最终，导致足细胞的脱落[12]。
Toyoda等报道[13]，在1型糖尿病患者的尿液中可检测出脱落的足细胞，其程度与高血糖、蛋白尿以及肾功能损害密切相关。
足细胞凋亡（podocyte apoptosis）又称足细胞的程序性死亡，是指足细胞在高糖等病理因素影响下出现胞膜空泡，胞核固缩、碎裂以及细胞皱缩等特征性现象[14]。
足细胞凋亡是足细胞数量和密度减少的主要原因之一。
研究表明，CD2相关蛋白（CD2-associated protein，CD2AP）和nephrin可以使Bcl-2家族的促凋亡蛋白Bad磷酸化而丧失其促凋亡的作用，也就是阻止细胞凋亡[15]；但是，在高糖情况下，足细胞内nephrin和CD2AP蛋白表达下调，不能干预Bad磷酸化过程，就会诱导足细胞凋亡[16]。
足细胞上皮-间充质转分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指足细胞经过间充质-上皮细胞转分化的表型转变过程，它是足细胞减少的另一重要原因。
足细胞在诸如高糖等各种有害因素的刺激下，失去上皮细胞的标志型分子——E-钙黏连蛋白（E-cadherin）而表达间质细胞的标志性分子，如desmin或I型胶原，此时，足细胞就会发生形态的变化，包括足突分叉减少、足突融合增加、与 GBM 的黏附能力降低、细胞极性改变以及肌动蛋白细胞骨架重排等，最终，导致足细胞减少。
但是，有的学者认为，与肾小管上皮细胞发生EMT后转变为成纤维细胞不同，足细胞发生EMT，可使自身获得活动性而从GBM上脱落[17]。
在DN发病过程中，高血糖可以诱导转化生长因子-β、整合素连接激酶（integrin-linked kinase，ILK）以及Wnt等信号通路活化，促使足细胞发生EMT。
然而，EMT又是一个可逆的过程，若在DN 早期祛除高血糖等损伤性因素就可以干预EMT [18]。
足细胞肥大（podocyte hypertrophy）是足细胞损伤的适应性改变。
随着足细胞数量和密度减少，残留的足细胞为了覆盖面积增大的GBM而代偿性肥大。
这是DN或其他相关肾小球疾病早期肾脏体积增大、肾小球肥大的原因之一。
但是，随着病程进展，足细胞肥大的代偿作用逐渐减弱，就会进一步诱导肾小球硬化乃至肾脏体积萎缩[19]。
对于体外培养的足细胞，高糖可以诱导足细胞肥大、变性，其机制可能与高糖诱导的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的活性相关[20]。
中医药治疗糖尿病肾病肾足细胞损伤的研究进展
织及肾足细胞的损伤，从而延缓糖尿病肾病病情发
展，其作用机制可能与扌舌楼瞿麦汤可以改善脂代谢,
增加血清脂联素含量，降低瘦素含量以及维持NephWn 蛋白的表达水平有关。刘春燕等［14］的研究结果显
示，金匮肾气汤干预糖尿病肾病模型小鼠12周后，小 鼠24 h尿白蛋白水平明显降低，系膜基质增生程度
减轻，肾小球内Podocin蛋白呈线样分布、荧光强度 增强，肾足细胞足突倒伏、足突融合明显好转,大部分
[5] 师 朗,杨克举，刘 阳，等.自噬活性在糖尿病肾病患 者肾组织足细胞损伤中的作用研究[J].疑难病杂志， 2018,17(12) ：1324 -1327.
1101 -1103.
[3 ] Manda G, Cheche/ta AI, Comanescu MV, ct at. Redox sognaiongon doabeiocnepheopaihy： hypeeieophyeeesusdeaih
choices in mesangial cells and podocytes [ J ]. Mediators Indamm,2015 ,2015 ：604208.
现,抗肿瘤药物顺钳对大鼠肾足细胞的增殖具有明显
的抑制作用,而当归、黄罠超滤物能保护由顺钳导致
的肾足细胞损伤&
2.2 中药复方制剂治疗糖尿病肾病肾足细胞损伤 2.2.1经典方药:叶太生等［12〕认为，当归补血汤能明
显减轻肾系膜增生，上调肾足细胞标志蛋白NephWn 的表达水平，促进肾足细胞自噬体形成，抑制微小
肾足细胞足突呈指状分布在肾小球基底膜外 ,提示金
可改善糖尿
小 足 损 ,从
延缓糖尿病肾病进展。 2.2.2经验用方：吕建珍等［15］研究发现，壮药复方
糖尿病肾病的中药治疗进展
糖尿病肾病的中药治疗进展糖尿病肾病是指糖尿病患者在长时间高血糖的情况下出现的肾脏受损的一种疾病。
糖尿病肾病的发生和发展涉及多种因素，包括糖尿病的持续时间、高血压、高脂血症等因素。
传统中药在治疗糖尿病肾病方面具有一定的优势。
本文将详细介绍糖尿病肾病的中药治疗现状和进展。
糖尿病肾病是一种慢性病，对患者生活和健康造成了严重威胁。
传统的西药治疗方法虽然可以控制病情，但也有一些副作用，比如肝功损害、低血糖等。
相比之下，中药治疗糖尿病肾病具有以下几点优势：1、中草药在治疗糖尿病肾病的过程中能调整肾脏内部环境平衡，提高肾脏康复能力，减少药物的副作用。
2、中草药是自然药物，具有药物低毒、低副作用的特点，对身体不会造成太大的负担，同时也有效控制糖尿病所引起的一些症状，如尿频、口渴等。
3、中药具有悠久的历史和广泛使用的实践经验，是中医药学传统的优势，因此中药在治疗糖尿病肾病上也具有一定的优势。
1、中草药治疗根据中国医学思想，糖尿病肾病是肝肾阴虚或肝肾亏损的证候，因此治疗时应根据中医病因病机分析进行中药组方。
中药治疗糖尿病肾病的常用中药方包括六味地黄丸、真武丸、复方丹参等，在用药过程中应配合其他药物。
中药外敷针对的是以糖尿病足和慢性浅表性糖尿病肾病为主的病症。
将研制好的中药配制成药膏，涂于患者皮肤表面，起到清热解毒、活血化瘀、止痛等作用。
目前，对于糖尿病肾病的中药治疗，国内外的研究成果均在逐步推进。
1、大型随机对照试验有研究证明，天麻地黄汤在治疗糖尿病肾病的效果与西药治疗比较是一样的。
在治疗方面可以起到缓解肾脏疼痛和控制尿糖、尿蛋白的作用。
2、分子生物学和基因技术分子生物学和基因技术等现代技术在中药治疗中也得到了广泛应用，得到了不少成功的解决方案。
3、中药注射剂的开发糖尿病、糖尿病肾病多药物联合治疗时，采用中草药注射剂可增强治疗效果，缩短治疗时间，缓解症状。
1、应由中医医师根据病因、病机辨证论治。
2、治疗过程中，应注意药物的配伍和剂量，防止药物不当、不良反应等情况。
糖尿病肾病足细胞肾间质损伤机制其干预治疗研究
糖尿病肾病足细胞及肾间质损伤的机制及其干预治疗的研究【摘要】糖尿病肾病（dn）是糖尿病（dm）最严重和最常见的慢性并发症之一，也是慢性肾功能不全和终末期肾衰患者需要血液透析的主要原因，对患者的生命有严重威胁。
目前，临床上其两大主要病理特征为肾小球足细胞及肾间质损伤，在dn的发生、发展中有重要作用，探讨其损伤机制不仅有助于加深对疾病的认识，同时也有利于采取措施进行干预治疗。
【关键词】糖尿病肾病；足细胞损伤；肾间质损伤；干预治疗doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.094文章编号：1004-7484（2013）-07-3591-01dn在dm患者中的发病率较高，在1型dm患者中可达40%，2型dm患者中也有10%左右。
在临床上，其最早可检测的异常情况是微量白蛋白尿，随着病情的进展，微量白蛋白尿逐渐进展为临床蛋白尿，而蛋白尿与肾小球细胞外基质聚集、肾小球硬化及进展性小管间质纤维化、肾小管萎缩密切相关，但具体机制并不清楚[1]。
本文首先分析了dn足细胞及肾间质损伤的可能机制，再简单探讨了其干预治疗方法，现报道如下。
1足细胞损伤机制dn足细胞损伤及其蛋白分子表达异常的具体机制尚不清楚，可能与活性氧基团、高糖刺激、非糖基化终末产物的聚集、肾脏局部血管紧张素ii及高血压所致的机械应力等因素有关。
有研究表明，在pan、heyman肾炎等模型中均可发现活性氧基团（ros）表达增加，预防性给予抗氧化剂可阻止足突融合和蛋白尿发生；而血管紧张素ii的影响在于两方面，即对肾小球的血流动力学和其屏障作用的干扰，当给予大鼠血管紧张素转换酶抑制剂之后可阻止蛋白尿的发生；若患者患有高血压时，肾小球内毛细血管袢压力增加，牵拉刺激可损伤足细胞，最终也会导致肾单位减少和局灶性节段性肾小球硬化。
2肾间质损伤机制对于本机制的研究一直在持续，综合目前的资料发现，肾间质纤维化是一个不断发展的过程，主要包含四个阶段：①多种细胞因子的表达；②细胞外基质的异常积聚；③细胞异常增殖及表型转化；④炎症细胞的浸润。
中医药对肾脏足细胞损伤干预作用的研究进展
【 文章编号】 １ ６ ７ ３ － ７ ７ ６ ８ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ３ － ０ ３ ０ ２ ０ － ３
效研 究不断 深入 ， 拓宽 了足 细胞损伤 的干 预治疗 思路 。
足 细胞是 肾小 球 主要 的 固有 细胞 之 一 ， 足 细 胞 的减 少 和丢失 已成为 反映 肾小 球疾病 进展 的主要 观测 指标 。 随着 对 足细胞 结构 和功 能 的深 入 研究 ， 药 物 对 于足 细胞 作 用 的 研 究也取 得诸 多进展 。本文 就近 五年来 国 内有 关 中医药 对 足 细胞损 伤 的干预研 究作一 综述 。
小球毛细血管袢的空间结构； （ ４ ） 合成维持 Ｇ Ｂ Ｍ完整 的成
分； （ ５ ） 合成 分 泌 血 管 内皮 生 长 因子 （ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ） ， 维持 肾小 球
内皮细胞的功能完整性 。足细胞损伤主要表现为足突融
合， 胞体缩 小 ， 足细胞 与 Ｇ Ｂ Ｍ分 离导 致 Ｇ Ｂ Ｍ裸 露 。研 究 表明 ， 足细 胞缺失 与 肾小 球硬化 的发 生发 展 密切 相关 ， 当足
细胞数 目减少 １ ０ ％一 ２ ０ ％ 时， 即已开始有 肾小球硬化 。 因此 ， 足细胞损伤直接影响肾脏疾病 的发生发展和预后。 ２ 西药对肾足细胞 损伤 的干预作用
足细胞 病 的西 医常规 治 疗 包 括应 用 糖皮 质 激 素 ， 免 疫
其分布， 逆转足细胞病变。郭炳华等 叫为探讨泽黄颗粒 （
３ ． １ 经验方 陈洪宇等 研究认为中药加减下瘀血汤（ 黄
芪、 积雪 草 、 当归 、 桃仁 、 制 大黄 ） 可 能通 过 抑制 脂 质诱 导足
细胞分泌过多的血管内皮生长因子（ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ） ， 从而保护足细
中药活性成分调控mTOR信号通路干预糖尿病肾病的研究进展
中药活性成分调控mTOR信号通路干预糖尿病肾病的研究进展Δ贾慧雨1＊，冯志海2 #（1.河南中医药大学第一临床医学院，郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院内分泌科，郑州 450003）中图分类号 R285文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）13-1656-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.13.22摘要糖尿病肾病（DN）是引起终末期肾病的主要病因之一，发病机制尚不完全清楚，目前认为与高糖条件下自噬紊乱、氧化应激、炎症反应等多种因素介导的肾脏损伤关系密切。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路是参与蛋白质合成及调节自噬过程的核心通路，在DN的发生发展中起着重要作用。
近年来，中医药防治DN的研究取得了关键性进展。
大量证据表明，中药活性成分可通过调节mTOR信号通路提高自噬水平，改善氧化应激和炎症反应，抑制细胞的凋亡及异常增殖，从而缓解足细胞损伤、肾小球基底膜增厚、系膜组织异常及肾小管功能障碍等肾脏病理改变，减少蛋白尿并改善肾功能，对延缓DN进展具有重要意义。
本文系统总结了中药皂苷类、黄酮类、多酚类、生物碱类、萜类等活性成分通过mTOR信号通路干预DN的研究进展，可为进一步的基础研究和临床新药开发提供一定参考。
关键词糖尿病肾病；中药活性成分；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；信号通路Research progress of active ingredients of traditional Chinese medicine in the intervention of diabetic nephropathy by regulating mTOR signaling pathwayJIA Huiyu1，FENG Zhihai2（1. First College of Clinical Medicine，Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China；2. Dept. of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450003，China）ABSTRACT Diabetic nephropathy （DN）has become one of the main causes of end-stage renal disease，and its pathogenesis is still unclear. Currently，it is believed to be closely related to kidney injury mediated by various factors such as autophagy disorder under the condition of high glucose，oxidative stress and inflammation. Mammalian target of rapamycin （mTOR）signaling pathway is crucial for protein synthesis and autophagy regulation，which plays an important role in the occurrence and development of DN. In recent years，the research on the prevention and treatment of DN with traditional Chinese medicine （TCM）has made important progress. Plenty of evidence has shown that the active ingredients of TCM can enhance autophagy，improve oxidative stress and inflammation，inhibit cell apoptosis and abnormal proliferation by regulating mTOR signaling pathway，so as to relieve pathological changes in the kidney such as podocyte injury，glomerular basement membrane thickening，mesangial tissue abnormalities and renal tubule dysfunction，thereby reducing proteinuria and improving renal function. All of the above are of great significance for delaying the progression of DN. This article systematically summarizes the research progress of saponins，flavonoids，polyphenols，alkaloids，terpenoids and other active ingredients of TCM intervening in DN through mTOR signaling pathway，in order to provide some reference for further basic research and the development of new drugs.KEYWORDS diabetic nephropathy；active ingredients of traditional Chinese medicine；mammalian target of rapamycin；signaling pathway糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一，以持续性的蛋白尿排泄增加，伴或不伴有肾小球滤过率下降为主要临床特征。
中医药对糖尿病肾病足细胞损伤的干预作用研究进展
足细胞损伤在 Ｄ Ｎ发生发展 中 的作用愈来 愈受到重 视 。Ｄ Ｎ时高糖环境 、Ｒ Ｏ Ｓ 、Ｔ ＧＦ － ￣ ３ 、Ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ － ３ 、ＮＦ － Ｉ ｃ Ｂ 、 ｐ ｏ ｄ ｏ ｃ ｉ ｎ 、ｎ ｅ ｐ ｈ ｒ ｉ ｎ等都能影响足细胞 的结 构与功能 ，导致 足细胞 的损伤和蛋 白尿的出现 ， 加速Ｄ Ｎ的进展 。足细胞 是一种终末 分化细胞 ，一 旦损伤 ，病变很 难逆转 ，所 以 在探索 以足细胞为治疗靶 点的研究 上 ，重点 在于如何 保 护足细胞免受损伤 。化学 药物在 治疗保 护足 细胞免受 损 伤方 面存在靶 点单一 ，副作 用大等缺 点 ，而 中医药则 具 有多靶点 ，低毒副作 用等优 势 ，因此我们 可以看 到中医 药在治疗 Ｄ Ｎ上面具有广泛的前景 。
糖尿病肾病 （ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｉ ｃ ｎ ｅ ｐ ｈ ｒ ｏ ｐ ａ ｔ ｈ ｙ ，Ｄ Ｎ）最显 著的临 床特征是尿蛋 白排泄增加 ，从微量 白蛋 白排 泄增多渐进发 展 至大量蛋 白尿 ，而蛋 白尿又是加重。 肾损害的危险 因素之 蛋 白尿的发生与肾小球滤过屏障的结构 和功能改变有 着密切的关系。足细胞是附着在 肾小球基底膜外 的高度分 化 的细胞 ，它与 Ｇ Ｂ Ｍ、。 肾小球内皮 细胞共 同构成 了肾小球 滤过屏 障，随着对足细胞结构和功能研究的深人 ，足细胞 损伤在糖尿病 肾病 中的发生发展机制 受到 了广泛 重视瞳 ］ ， 笔者就中医药对足细胞损伤的防治研究进展综述如下。 １ 单味 中药提取物对足细胞损伤的干预 徐海娥等脚制造糖尿病肾病大鼠模型后 ，运用亚麻木酚 素提取物对大鼠进行干预，发现亚麻木酚素提取物组干预组 能够降低肾重、２ ４ ｈ 尿 白蛋白排泄率 、Ｓ ｃ ｒ 、Ｂ Ｕ Ｎ。干预组病 理改变均较糖尿病肾病模型组明显减轻，足突部分融合 ，系 膜基质轻度增多 ，肾小球基底膜增厚减轻。孙文等［ ４ ］ 用三七 总皂苷 （ Ｐ 个 ）干预链脲佐菌素 （ Ｓ ｔ ｒ ｅ ｐ ｔ ｏ ｚ ｏ ｔ ｏ ｚ ｉ ｎ ，Ｓ Ｔ Ｚ ） 诱导 的糖尿病 肾病 的大鼠，发现 ：与模型组 比较 ，Ｐ Ｎ Ｓ组第 ８ 、 １ ０ 、１ ２ 周体质量显著增加，肾组织病理评分、肾重体重 比、 血清 Ｔ Ｇ、Ｂ Ｎ 、Ｓ Ｕ ｅ ｒ 等指 标 明显 改善 （ Ｐ＜［ １ ０ ５ ） ，血 清 Ｓ （ ］ ＿ Ｄ活 性 增 强 ，同 时 Ｍ［ ） Ａ 含 量 减 少 ，肾 组 织 Ｔ Ｇ Ｆ ． ￣ ｍ Ｒ Ｎ Ａ、 Ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ － ３ 蛋白水平下调；而体外培养 Ｐ Ｎ Ｓ组足细 胞Ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ － ３ ｍ Ｒ Ｎ Ａ亦表达减少 。丁洪成 等观察 白藜芦醇 （ Ｒ ｅ ｓ ）对糖尿病大 鼠足细胞 ｎ ｅ ｐ ｂ Ａ ｉ ｎ表达 的影响，发现 Ｒ ｅ ｓ 可恢复肾组织足细胞 ｎ ｅ ｐ ｈ ｒ ｉ ｎ的表达从而对糖尿病大鼠肾脏 具有保护作用。桂定坤［ ６ ３ 等通过运用黄芪 甲苷 （ Ａ ＳＩ Ｖ ）对 高糖诱导的足细胞进行干预 ，发现高糖促进足细胞 Ｒ ＯＳ 的 产生并引起足细胞 凋亡 ，Ａ Ⅳ 明显抑制高糖诱 导的 Ｒ （ ］ Ｓ 的产生及足细胞凋亡，且呈剂量依赖关系。 ２ 中药复方对足细胞损伤的干预 叶宜静 等通 过观 察 防 己黄芪 汤对 于 Ｔ Ｇ Ｆ － ［ ３ ， 诱 导 的足细胞 中 ｐ － ｃ ａ ｄ ｈ ｅ ｉ ｆ ｎ 、Ｆ Ｓ Ｐ － １ 基 因表达 的影 响，发 现其
miRNA-21在糖尿病肾脏病的作用机制及中药干预新进展
miRNA-21在糖尿病肾脏病的作用机制及中药干预新进展陈宇1，黄国东1△，覃婷2，张泽朝2，沈小楠1，许艺镡1，刘少芳1摘要：糖尿病肾脏病是糖尿病的并发症之一，可进展至终末期肾脏病。
近年研究发现，miRNA-21可通过调控转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smads、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）、Wnt/β-连环蛋白等信号通路影响糖尿病肾脏病的进展。
中药对miRNA-21表达具有调节作用，可以靶向miRNA-21调控TGF-β1/Smads、磷酸酶张力蛋白同源物/PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、过氧化物酶体增殖物激活受体等信号转导，引发信号级联反应，干预纤维化、炎症、氧化应激、自噬等病理过程。
就miRNA-21在糖尿病肾脏病中的作用机制及中药对其的干预作用进行综述。
关键词：糖尿病肾病；中药；miRNA-21；TGF-β1/Smads；PI3K/AKT中图分类号：R259.872文献标志码：A DOI：10.11958/20230945New progress of mechanism of action of miRNA-21in diabetic kidney disease and Chinesemedicine interventionCHEN Yu1,HUANG Guodong1△,QIN Ting2,ZHANG Zechao2,SHEN Xiaonan1,XU Yitan1,LIU Shaofang11Guangxi Internatonal Zhuang Medicine Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine,Nanning530000, China;2Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine△Corresponding Author E-mail:****************Abstract:Diabetic kidney disease is one of the complications of diabetes,which can progress to end-stage renal disease.In recent years,it has been found that miRNAs have become a research hotspot,with miRNA-21regulating transforming growth factorβ1(TGF-β1)/Smads,phosphoinositide3-kinase(PI3K)/protein kinase B(AKT),Wnt/β-catenin and other signaling pathways to promote the progress of diabetic kidney disease.Studies have showed that traditional Chinese medicine has a regulatory effect on the expression of miRNA-21and can target miRNA-21to regulate TGF-β1/Smads, phosphatase and tensin homolog/PI3K/AKT/mammalian target of rapamycin(mTOR),peroxisome proliferator activated receptors and other signal transduction pathways to trigger signal cascade reactions,which intervene in pathological processes such as fibrosis,inflammation,oxidative stress and autophagy.In this article,the role of miRNA-21in diabetic kidney disease and the intervention of traditional Chinese medicine were summarized,in order to provide some reference for the treatment of diabetic kidney disease and the development of new drugs.Key words:diabetic nephropathies;Traditional Chinese Drugs;miRNA-21;TGF-β1/Smads;PI3K/AKT糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是持续性高血糖所致的肾损害，病变可累及全肾，是糖尿病（diabetes mellitus，DM）严重且危险的并发症之一［1-2］。
糖尿病肾病的病理生理学机制
糖尿病肾病的病理生理学机制糖尿病肾病是一种常见的并发症，是由于长期不良的血糖控制导致的肾脏损伤。
它是严重影响患者生活质量的疾病，甚至可能导致终末期肾功能衰竭。
了解和认识糖尿病肾病的病理生理学机制对于预防和治疗该疾病非常重要。
一、高血糖对肾脏的直接影响首先，我们需要知道高血糖是引起肾脏损伤的主要因素之一。
当人体出现高血糖时，肾脏会遭受到直接毒性损害。
在正常情况下，肾小球滤过率能够自动调节，在适当范围内保持稳定。
然而，在高血糖状态下，这种稳定性会被打乱。
高血糖可导致对肾小球滤过屏障的直接损伤，增加沉积在基底膜上物质的渗透压，并引起胶原纤维产生异常增多等。
其次，高血糖还会引起一系列的代谢异常，直接导致肾脏病变。
高血糖通过影响肾小管和间质细胞的功能，导致肾小管重吸收功能受损，进一步加重了肾脏损伤。
这种代谢异常包括增加纤溶酶原激活剂(PAI-1)的合成，抑制核因子kappa-B(NF-κB)的降解等。
二、炎症反应在糖尿病肾病中的作用除了高血糖，炎症反应也在糖尿病肾病的发展中扮演着重要角色。
长期不良的血糖控制导致体内产生大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)等。
这些因子能够激活一系列信号通路，并引发免疫系统对自身组织进行攻击。
在免疫系统的攻击下，肾小球滤过屏障受损并产生蛋白尿。
大量蛋白流失会进一步刺激间质和肾小管细胞产生炎症反应，形成恶性循环。
慢性肾脏炎症反应可导致间质纤维化、肾小球硬化等进一步的结构改变。
三、氧化应激与糖尿病肾病除高血糖和炎症外，氧化应激也被认为是导致肾脏损伤的重要机制之一。
长期高血糖会引起线粒体功能异常和在酸中毒情况下钠离子排泄减少，进而加剧ROS产生，使细胞发生氧化应激的损害。
在这个过程中，一系列的信号分子被活化并参与了氧化应激的过程，例如核因子E2相关因子2(Nrf2)和前列腺素(PG)。
这些信号分子调节了抗氧化酶的合成以及其他抗氧化途径的活性。
足细胞和糖尿病及其肾病
足细胞和糖尿病及其肾病张丽萍综述 蒋玲审校 【摘要】 肾小球足细胞损伤和丢失是肾小球硬化形成和发展的关键因素。
糖尿病时足细胞可出现密度和数量减少、足突增宽、足细胞脱落等改变,且可从尿中丢失,继而导致糖尿病肾病的发生。
高血糖、高血压、氧化应激及一氧化氮等可直接损伤足细胞,并抑制α3β1整合素、nephrin的表达,促进血管内皮生长因子、Ⅳ型胶原、糖基化终末产物受体、转化生长因子β等的表达而加重足细胞损伤。
因而,探索足细胞损伤在糖尿病肾病发生、发展中的病理发展过程对糖尿病肾病的防治具有重要意义。
【关键词】 足细胞;糖尿病肾病;nephrin 糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)常见的微血管并发症之一,其确切发病机理尚未完全阐明。
DM 时蛋白尿的发生与肾小球滤过屏障的结构和功能改变有着密切的关系。
足细胞是肾小球囊内层细胞,附着在肾小球基底膜(G BM)上,它与G BM、肾小球内皮细胞共同构成了肾小球滤过屏障,是具有大小和电荷选择性的分子筛。
目前认为足细胞损伤与多种肾小球疾病有关,现就有关足细胞与DN的研究进展作一综述。
1 足细胞的正常结构和功能足细胞是附着在肾小球基底膜外的高度分化的细胞。
在电镜下,可见足细胞从胞体伸出许多突起,突起之间有直径约25nm的裂孔,孔上覆盖一层厚4～6nm的裂孔隔膜,其上具有与肾小球滤过屏障功能及蛋白尿发生密切相关的重要物质nephrin、podocin、C D2相关蛋白(C D2AP)、Z O21、FAT等。
已知足细胞的功能主要有:(1)构成肾小球滤过屏障。
(2)对抗毛细血管腔内的流体静水压。
(3)在肾小球内静水压下降时维持毛细血管腔的开放。
(4)合成基质成分。
(5)清除肾小囊腔的免疫复合物及其他大分子物质。
2 DM时足细胞的改变以往研究发现,病程短及伴或不伴微量白蛋白尿的2型DM患者足细胞均未有明显的形态学改变,且肾小球滤过率(G FR)升高;进入临床肾病的DM患者则出现足细胞丢失、残存足细胞体积增大、足突增宽、足细胞覆盖的G BM面积增大、G BM增厚、肾小球硬化及系膜膨胀等改变,G FR虽有下降但仍在正常范围。
足细胞损伤与糖尿病肾病的研究进展
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终末分化的多突状细胞 ， 足细胞 的损伤 与蛋 白尿 的发生 、 发展 密切相关 ， 现通过对 常见足细胞
损 伤 的表 现 ， 针 对 足 细 胞 损 伤 的机 制和 治疗 予 以综 述 。 及 关 键 词 ： 尿 病 肾病 ； 细 胞 ； 糖 足 糖基 化 终末 产 物 ； 管 紧 张 素 Ⅱ 血
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