脑卒中急性期药物治疗-李小刚

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低分子量激活全身性纤溶的作用较激活 纤维蛋白上的纤溶酶原强，易引起出 血． 半衰期１４分钟 优点：对新鲜血栓溶解迅速 对人体无抗原性 注意：较大剂量可出现不同程度的出血
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组织型纤溶酶原激活剂 （tissue type plasminogen activator t-PA） 重组组织型纤溶酶原激活剂 (recombinant t-PA:rt-PA）
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药物特点
SK、UK：
–非选择性溶栓药物， 无纤溶特异性。 –血栓及血浆内纤溶 酶原全部激活。 –作用时间长。 –有引起全身器官出 血的潜在危险
t-PA：
–具有纤溶特异性。 –仅与血栓中纤维蛋白 结合。 –出血发生率7.9%，纤 溶活性增加400倍。 –半衰期短，作用时间 更短。 –价格昂贵。
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脑卒中急性期药物治疗
李小刚 北京大学第三医院神经科
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治疗脑卒中时有三种最尴尬的情况
控制不住的TIA
无法控制的卒中进行加重 将脑梗死治疗成“脑出血”
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循证医学证明的有效治疗方法
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提要
1. 概况 2. 溶栓治疗 3. 各国指南 4. 其他药物治疗
5. 总结
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提要
1. 概况 2. 溶栓治疗 3. 各国指南 4. 其他药物治疗
dichot. mRS (0–1 vs 2–6)
Intention to Treat (ITT) Alternative dichotomi-
Analysis
sation (mRS 0–2 vs 3–6)
* BI = Barthel Index
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Hacke et al. JAMA 1995; 274 (13): 1017–1025. Hacke et al. Neurology 1999; 53 (Suppl 7): S3–S14. Hacke et al. Lancet 1998; 352 (9136): 1245–1251.
Clinical symptoms CT: No bleed, no major early infarct signs
800 0.9 mg/kg (max. 90 mg)
mRS and BI*
Intention to Treat (ITT) Target Population (TP)
1. 2. 3. 4. 5. 急性起病； 局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损； 症状和体征持续数小时以上(溶栓可参照适应症选择患者) 排除非血管性脑部病变； 脑CT或MRI排除脑出血和其他病变，有责任缺血病灶
1 狭窄的溶栓治疗时间窗 2 TIA取消了时间的限制?
1,2,3,4同时满足为可能的缺血性卒中，24小时以上可能性更大 1,2,3,4.5同时满足为肯定的缺血性卒中
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t-PA——第二代溶栓药物
人体纤溶系统生理性激活剂 无抗原性 具有纤维蛋白特异性的溶栓剂 对血压无影响 再闭塞率低
颅内出血率低
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rt-PA溶栓机理
选择性纤溶酶原激活物 r t—PA对血栓表面的纤维蛋白具有较高的亲和力 和专一的定向作用，其分子有一个纤维蛋白结合 点，当与纤维蛋白结合时其触媒活性可增加 1000～1800倍，使纤溶酶原迅速转化为纤溶酶来 溶解血栓。 rt—PA不易于循环中的纤溶酶原结合，当血栓表 面的纤溶酶释放入血循环后，可被血中的抗纤溶 酶迅速灭活，一般不会引起全身性纤溶状态，所 以出血副作用比较少。
135 76.1
150Leabharlann 165 77 513个国家每年卒中死亡人数
60
40 20 0
中国3个城市的卒中发病率
World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. Stroke,2006,37:63- 68.
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急性缺血性脑卒中的诊断标准
Some efficacy signal < 3 hours SK currently abandoned: high haemorrhage risk and excess mortality
Advent of rt-PA in the late 1980s, first dose finding studies Large scale RCTs of rt-PA in the 1990s
NINDS(美国）
Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS Review of Thrombolysis for AIS
ECASS(欧洲)
ECASS II(欧洲/大洋洲) ATLANTIS
ECASS III EPITHET
1995
1996
1997
1998
1999
2000
血性卒中分为
超早期，为发病的６小时内； 早期，为发病的6～72小时内； 急性后期，为发病的72小时～1周内； 恢复期，发病的一周后。
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半暗带(可挽救 的组织)
坏死区
缺血
时间6小时
超早期
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时间就是大脑
“The typical patient loses 1.9 million neurons each minute in which stroke is untreated”
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如何诊断急性缺血性脑卒中?
主要是与TIA鉴别
以往观点：24小时。但溶栓治疗的时间窗有限，急性缺血性卒中及时 诊断尤为重要, 有影像学责任病灶时不必等 新的TIA定义取消了时间限定，而是基于组织学定义，如何区别脑梗死 还是TIA关键是看影像上是否存在组织学病变，如DWI异常;
(Stroke, 2009;40:2276-2293)
2001 2002
2003
2004
2005 2006
2007
2008
美国FDA批准
STARS(美国)
加拿大批准
CASES(加拿大) SITS-ISTR
德国批准
全欧洲EMEA批准
SITS-MOST(欧盟)
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rt-PA Studies: NINDS Parts 1 and 2 – Results
modified Rankin Scale (mRS)
NINDS Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (24): 1581–1587.
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rt-PA Studies: ECASS I and II – Design
ECASS I ECASS II
6-hour time window
Patients Dosage Inclusion Primary Endpoints 620 1.1 mg/kg (max. 100 mg)
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静脉溶栓
链激酶:
共三个报告。美国、欧洲（MAST-E）、意
大利（MAST-I）起病6小时之内随机、双盲、安
慰剂对照临床试验失败，由于治疗组症状性脑出
血和死亡率增多，试验提前终止。
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尿激酶Urokinase,UK
1951年由Wiuiams发现 由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸 蛋白酶，由二条多肽链组成，对纤维蛋 白原为非选择性，可直接活化纤维蛋白 溶解酶原，使纤溶原中的精氨酸560-颉氨 酸561的肽键断裂转变为纤溶酶，产生纤 溶作用。
治疗以抗血小板聚集剂为主。脑保 护剂也重要。应积极配合康复治疗。
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恢复期
指发病1周以后，此期病情 稳定，肢体功能逐步恢复
提要
1. 概况 2. 溶栓治疗 3. 各国指南 4. 其他药物治疗
5. 总结
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溶栓治疗
80年代以来已成为缺血性脑血管病的首选方 法。分为静脉溶栓、动脉溶栓和动静脉溶 栓
静脉溶栓时间窗是发病后3-4.5小时内 动脉溶栓时间窗是发病后6小时内
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RF（危险因素）
⑤
抗RF
④ 动脉支架/CEA
AS
斑块破裂 凝血系统
狭窄≧70%
③
抗缺血
炎症 抗凝、抗血小板 （抗血栓） 再灌注疗法
(溶栓、支架术等)
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血小板
血栓或栓塞 缺血性卒中
①
②
按不同时间分期来确定治疗方针
卒中分类
超早期
定义
指发病6小时之内,此时半暗 带还存在，为治疗的最关键 时期 指发病后6-72小时，此时半 暗带已消失
5. 总结
5
卒中——危害严重的全球性问题
死亡率：
6 Lancet Neurol. 2009;8(4):345-54.
我国是全球卒中的第一大国
我国每年新发脑卒中200万人 ，卒中死亡人数165万人
北京 上海
中国 印度 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 俄罗斯
长沙
160 140 120 100 80
治疗方针
溶栓、降纤、抗凝、抗血小板聚 集剂、血液稀释疗法、脑保护剂等
此期溶栓治疗已无意义。降纤可试 用，但时间不宜过长。抗凝也可试 用，但效果不一定。抗血小板聚集 剂可用。脑保护剂应在此时使用。
早期
急性期后 期
指发病后72小时到1周，仍 然处于急性期，但病期相对 延长
此期主要控制感染和其他并发症。 治疗以抗血小板聚集剂为主。溶栓、 降纤意义不大。抗凝可试用，但效 果不肯定。脑保护剂应在此期用。
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药物的选择
溶栓药：通过酶促反应裂解血栓中的纤维蛋白支架而使血
栓溶解的药物。 人体内有纤溶和凝血两大系统。纤溶系统主要由纤溶酶原、 纤溶酶原激活物（PA）、纤溶酶以及纤溶酶原激活物抑制 剂组成，是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统。 溶栓治疗即通过人为输入大量纤溶酶原激活物，激活纤溶 酶原，启动纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶 使血栓或栓塞内纤维蛋白降解为纤维蛋白降解产物，从而 使血栓或栓塞溶解。 溶栓治疗的药物