AMPK研究进展
α亚单位含有548个氨基酸，可分为催化区N 末端(1～312AA)、是起催化作用的核心部位，含 有一个典型的丝/苏氨酸蛋白激酶的催化区域，中 间一个自动抑制区(312～392AA)和C末端一个亚单 元结合区域(392～548AA)含有变构结合位点，参 与和AMP的结合。α亚单位中的8个位点(苏氨酸 172、苏氨酸258、丝氨酸485等)均可被磷酸化， 其中苏氨酸172位点及其磷酸化对AMPK活性的调节 起重要作用。研究中所检测的总AMPK及活性AMPK 蛋白通常是指其α亚单位，
β1在肝脏高表达，在骨骼肌中低表达； 而 β2恰好相反。 γ1、γ2广泛分布于各组织细胞，γ3仅在骨 骼肌中含量较高。在大部分细胞中主要以α1、 β1和γ1异构体为主，而在肝细胞和脑中α2 表 达较高，骨骼肌和心肌中α2、β2和γ2 γ3 则 均有表达。
四．AMPK活性调节
1、AMPK的上游激酶
五．AMPK下游靶标及其生物学效应
1. AMPK对脂代谢的调节
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和羟甲基戊二酸单酰 CoA还原酶(HMGR)分别在脂肪酸和胆固醇的合成中 起关键作用。激活的AMPK可以使它们磷酸化，抑 制它们的功能，从而抑制肝脂肪酸和胆固醇的合 成。
2. AMPK对糖代谢的调节
AMPK对糖代谢的调节是一条非胰岛素激活的 信号通路，一是诱导葡萄糖转运体4向浆膜转移； 二是通过磷酸化转录因子，开启葡萄糖转运体4基 因的表达。AICAR(5-氨基-4-甲酰胺咪唑核糖核苷 酸,为AMPK的激活剂)和肌肉收缩增加肌肉对葡萄 糖的摄取，是通过葡萄糖转运体(GLUT)向胞膜转 位来完成的。
4.诱导细胞凋亡
激活AMPK，通过c-myc或c-Jun N端激酶及其 后的caspase通路，诱导胰腺β细胞凋亡；通过 caspase通路诱导神经母细胞瘤的细胞凋亡。此外， 还发现在神经母细胞瘤中，AICAR活化AMPK后，通 过激活核因子kB(nuclear factor-kappaB，NFkB )，促进氧化应激诱导的凋亡。
4.通过AMP非赖通路调节
瘦素(leptin)和脂联素(adiponectin)均为 脂肪细胞分泌的肽类激素。leptin在调节摄食、 能量消耗和神经内分泌功能方面起重要作用。最 近研究表明，leptin选择性激活骨骼肌中的 AMPKα2亚基，早期激活是leptin对肌肉的直接作 用，而其后的激活作用则有赖于下丘脑-交感神经 系统轴，但在下丘脑中leptin抑制AMPK活性，引 起摄食减少和体重下降。adiponectin是一种由脂 肪细胞产生的抗糖尿病胰岛素抵抗和抗动脉粥样 硬化的细胞因子。
AMPK是一种高度保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白 激酶。目前，据研究发现至少有3种AMPK的上游激 酶（AMPKK），分别为LKB1、TAK1和CaMKK。它们 的作用位点都是磷酸化AMPKα亚基172位苏氨酸 。
LKB1最早发现于Peutz—Jegher综合征(色素 沉着息肉综合征）的研究中，是人体细胞中一个 抑癌基因，又 叫 STK11(serine／ threonine protein kinase 11)， 是 由 lkb基 因 编码 的 丝 氨 酸／苏 氨 酸蛋 白激 酶 家族 的成 员 ， 是 一 种 抑 癌 因 素， 其 编 码 的 蛋 白质 称 为 LKB1／STK 11。
三．AMPK在组织中的分布
AMPK各亚基的组织分布不同。α1分布很广， 主要分布于肾、肝、肺、心脏和脑； α 2主要分 布在骨骼肌、心脏和肝脏。已证实α 2亚基也存 在于脑神经元中，而且α2亚单位含量明显高于 α1亚基。研究还发现α1定位于胞质，而α2主要 定位于胞核，提示在有ATP损耗的细胞应激反应中， AMPK-α2复合物的核定位可能至少部分通过磷酸 化转录因子，调节基因表达。
β亚单位则好似一个支架，它可把α和γ亚单 位连接起来。 β亚单位N末端区域之后紧跟着两 个保守的结构域——KIS和ASC，ASC结构域为形成 稳定有活性的αβγ的复合物所必需，而KIS并不 与激酶的其他亚基相互作用。KIS结构域序列与 “N-异淀粉酶结构域”序列密切相关，为β亚基 上的功能性糖原结合结构域。其功能可能与糖原 对AMPK的调节有关。β亚基的N端豆蔻酰化和磷酸 化，这些翻译后的修饰，调节酶活性和亚基的细 胞定位.
CaMKK(钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶)也能够 调节AMPK的活性，CaMKK主要存在于神经系统 ， 其对Thr172的磷酸化不依赖于AMP浓度的升高，而 是通过增高Ca2+浓度从而激活AMPK。其调节是通 过细胞内钙离子浓度的升高而启动。
Regulation of AMPK activation.
5.促进血管生成，调节血管张力
AMPK激活有助于血管生成前Akt信号的维持， AMPK还可通过磷酸化激活内皮型一氧化氮合酶 ， 产生一氧化氮，调节血管张力。通过舒张血管平 滑肌，增加血流， 以改善缺血缺氧组织的血氧供 应。
7.抗炎
AMPK的激活减少cAMP介导的上皮氯化物的分泌， 从而减轻炎症反应。
γ 亚单位的N端区域在大小和序列上变化较大， 与 γ 1相比， γ 2和 γ 3的N端区域较长。γ 亚单位有4个串行重复的CBS(胱硫醚β-合 酶:cystathionine-β-synthase，CBS）结构域。 γ 亚基含有两个能结合激活性核苷酸AMP和抑制 性核苷酸ATP的调节位点，这可以使AMPK能灵敏的 检测到AMP:ATP比率。
在骨骼肌细胞过表达重组激活的AMPK时，可刺 激葡萄糖的摄取，并伴随有GLUT1和GLUT4的转位。 在脂肪细胞中，AMPK可以增加葡萄糖转运以及 GLUT4的转位，该作用与胰岛素信号通路不尽相同。 激活脂肪细胞GLUT4的转位，从而增加葡萄糖的转 运，该作用有可能是通过p38 AMPK依赖的机制。
二．AMPK的分子结构
AMPK是一个异源三聚体蛋白，由α、β和γ3 个亚单位组成。α亚单位起催化作用，而β和γ 亚单位在维持三聚体稳定性和作用底物特异性方 面起重要作用。每个亚单位都存在由2-3种基因所 编码的异构体(α1， α 2、β1， β2和γ1， γ2 γ3)（图2），从理论上来讲， α、β和γ 的不同异构体可形成各种可能的组合,可能有12种。
LKB1可以直接磷酸化AMPKα亚单位上的 172位苏氨酸而激活AMPK 。 发 挥 作 用 必 须 有 两 个 附 属 蛋 白 质 的 共 同 存 在 ： STRA D 和 M O 2 5 。 STRA D (STE20 related adaptor protein)是 LKB1 特 异 性接头 蛋 白和底 物 ， M O25(mouse protein 25) 主要 参 与 LK B1 的 调 节 ， 它 通 过 结 合 到 STRAD 的 羧 基 端 从 而 发挥 稳 定 STRAD 和 LKB1 复 合 物 的功 能。 AMP可以加强LKB1／STRAD／M025复合物对完整 AMPK三聚体的磷酸化，但是不能加强该复合物对 分离的、单个的AMPKα亚基的磷酸化。
在体内许多因素，如缺血、缺氧、葡萄糖缺 乏、饥饿、电刺激、热休克， 以及一氧化氮、三 羧酸循环或氧化磷酸化的抑制剂，如亚砷酸盐、 抗霉素A、二硝基苯酚和叠氮化合物等，均导致 AMP／ATP比值显著增高
3.激活剂
目前5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(5amino-4-imidazolecarboxamide-riboside，AICAR) 己作为AMPK的激活剂广泛运用于研究。AICAR能被 细胞摄取，在腺苷激酶的磷酸化作用下形成一磷 酸衍生物ZMP(5-aminoimidazole-4-carboxamide-1β-D-ribofuranosyl-5-monophate)，ZMP具有 AMP样作用，可激活AMPK。但AICAR并非 AMPK的特异激活剂，因为ZMP也是其他受AMP 调节的酶(如磷酸酯酶、果糖-1,6-二磷酸酶)的激 活剂。
3.抑制蛋白质和成
AMPK的激活将抑制mTOR及其效应器。AMPK可 能通过调节mTOR通路，从而抑制蛋白质合成。降 低mTOR对其效应器真核细胞启始因子4E结合蛋白、 70kD S6激酶、核糖体蛋白S6激酶和真核细胞启始 因子4G的磷酸化作用，进而抑制蛋白质合成，减 少能量消耗。AMPK可能通过激活真核延长因子 2(eukaryotic elongation factor-2，eEF-2)激 酶，使eEF-2磷酸化失活，导致蛋白质合成受抑制。
8.对衰老细胞的调控
细胞经AMPK激活剂处理后出现衰老特性，与衰 老相关的β-半乳糖苷酶活性增加以及P16INK4a表 达增加。AMPK激活引起的衰老表型可能与HuR功能 下降有关。 HuR 是RNA结合蛋白，AMPK抑制RNA结 合蛋白HuR向胞质输出,以及HuR与编码增生性基因 的转录本的靶向结合。
四个CBS域为AMP创建了两个结合位点，通常 被称为贝特曼域（Bateman domains）。第一个 AMP与贝特曼域结合后，可以增大第二个AMP与另 一个贝特曼域的结合亲和力，当AMP结合两个贝特 曼域时，γ亚单位会发生构象变化，这使α亚基 上的催化域暴露出来。正是在这种催化结构域中， 当苏氨酸-172被AMPK上游激酶磷酸化时，AMPK被 激活。
蛋白激酶AMPK研究进展
韩吉春
主要内容
一．什么是AMPK 二．AMPK的分子结构 三．AMPK在组织中的分布 四．AMPK活性调节 五．AMPK下游靶标及其生物学效应
一.什么是AMPK
腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是丝/苏氨酸蛋白激酶， 广泛存在于真核生物中，主要协调代谢和能量的 需要。激活AMPK，一方面关闭消耗ATP的合成代谢 途径； 另一方面启动产生ATP的分解代谢途径能 够调节机体的能量代谢，维持能量的供求平衡， 故被称为“细胞能量调节器”。短期效应能调节 能量代谢，长期效应能调节基因转录。
TAK1(TGF-β活化激酶-1)被广泛认为是一种 MAPKK(促分裂原活化蛋白激酶激酶)激酶-7，近来 研究表明其在AMPK活化通路中具有中枢般的调节 作用。研究表明，体外TAK1，以及TAK1相关蛋白 TAB1能够使Thr172磷酸化，激活AMPK，从而被认 为是一种新的AMPKK。当TAK1缺乏时，LKB1也有一 定的活性，提示除了TAK1对AMPK的直接激活作用 外，还可能存在着其他的作用机制。
AMPK抑制NF-κB信号及炎症反应的研究进展
Ａ Ｐ激 活 的蛋 白激 酶 （ ＭＰ 对 能量 代谢 的调 Ｍ Ａ Ｋ） 节在 细胞 水 平 及 整个 生 物 体 水 平 都 起 着 重要 的 作 用 。Ａ Ｐ Ｍ Ｋ是 一种 异 源 三 聚体 蛋 白 ， 由 、 ３个 ｐ、 亚单 位组 成 ， 每种 亚单位 存在 ２到 ３种 亚型 （【 ２ ｏ、 、 １ Ｂ 、２ 、２ ） 其 中 仅亚 单 位 是 Ａ Ｋ的 主要 １Ｂ 、１ 、３ ， ＭＰ 催化 亚单 位 ， 和 亚 单 位 起 调 节 作 用 ， 达 在 不 ｐ 表 同哺乳 动物 组 织 中。Ａ Ｋ 的激 活 通 过 Ａ ＭＰ ＭＰ的浓 度增 加 变构激 活 Ａ Ｋ 或 者 通过 上 游 激 酶丝 氨 酸／ ＭＰ 苏 氨 酸 激 酶 １ （ Ｋ １ ） 钙 离 子／ 调 素依 赖 性 蛋 １Ｌ Ｂ１、 钙 白激 酶 Ｂ（ ａ Ｋ ） 转 化 生 长 因 子一 Ｃ ＭＫ １ 、 ３ ｐ激 活 的蛋 白
ｉ ｈｂ ｔ ｎ ｏ — Ｂ ｓｇ ａｉ ｇ ａ ｄ ｓ ｐ ｒ ｓ ｉｎ ｏ ｆ ｍｍａｉｎ ａ ｄ ｅ ｈ ｓ ｅｔ ａ ｈ ｃ ｉｉ ｆ ｎ ｉ ｉ ｏ ｆＮＦ Ｋ ｉ ｎ ｌ ｎ ｕ ｐ ｅ ｓｏ ｆ ｎ ｌ ｉ ｎ ｉ ａ ｔ ｎ ｍｐ ａ ｉ ｈ ｔｔ ｅ ａ ｔ ｔ ｏ ｏ ｚ ｖ ｙ ＡＭＰ ａ ａ ｅ ａ ｓｇ ｉ ・ Ｋ ｃ ｎｈ ｖ ｉ ｆ・ ｎ ｉ
Ｋ Ｂ信号及炎症反应 。综述 Ａ Ｋ参与 的抑制 Ｎ －Ｂ信号途径及 炎症反应 ， ＭＰ ＦＫ 强调激 活 Ａ Ｋ对维 持机体健 康和延 ＭＰ 缓衰老具有重 大作用 。
【 关键词 】 ＭＰ Ｎ Ｋ ； Ａ Ｋ； Ｆ—Ｂ 炎症反应
中图分类号 ： ５ Ｑ 文献 标 识 码 ： Ａ
Ａｄ ａ ｃ ｓ ｉ ｔ ｔ ｄｉｓｏ ｖ ｎ ｅ ｎ ｈｅ ｓｕ ｅ ｆＡＭ ＰＫ ｎ ｂ ｔ ｉ ｈｉ ｉｓＮＦ－ Ｂ ｉｎａｉ ｎｄ ｉ ｆａ ｍ ａ ｉ ｎ Ｋ ｓｇ ｌｎｇ ａ ｎ ｍ ｌ ｔｏ
小分子AMPK直接激动剂的研究进展综述-药理学论文-基础医学论文-医学论文
小分子AMPK直接激动剂的研究进展综述-药理学论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——2 型糖尿病以葡萄糖和脂类的异常代谢为特征，导致骨骼肌、肝脏以及脂肪组织等部位的胰岛素抵抗和胰岛细胞胰岛素分泌功能障碍，致使机体能量代谢失衡[1].目前，临用于治疗2 型糖尿病的药物，如双胍类（二甲双胍）、磺酰脲类（格列美脲）、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（维格列汀）、过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）激动剂（吡格列酮）、糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物（利拉鲁肽）等虽然具有较好的降糖疗效，但常伴随有诸如低血糖、体重增加、水肿、乳酸血症、胃胀气等不良反应[2].因此，寻找新的治疗糖尿病的作用靶点，开发更安全、更有效的降糖药物就显得尤为重要。
腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）在细胞及机体能量代谢平衡方面起着至关重要的作用，且有研究表明，临用于治疗2 型糖尿病的一线药物，如二甲双胍等，也可以通过激活肝细胞AMPK,从而抑制乙酰辅酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase,ACC）和导脂肪酸氧化达到降低血糖的目的[3].因此，AMPK 作为细胞的代谢感受器有望成为治疗2型糖尿病的又一个新的药物作用靶点。
本文对近几年小分子AMPK 直接激动剂的研究进展进行综述。
1 AMPK 的结构特点与活性调节1. 1 AMPK 的结构特点AMPK 是一种异源三聚体蛋白，由高度保守的、和 3 个亚单位组成；其中，亚单位起催化作用，和亚单位主要起调节作用[4],每个亚单位都存在 2 ~ 3 种基因所编码的异构体（1,2,1,2,1,2,3）.1 在细胞中广泛存在，而2在心肌、肝脏和骨骼肌中表达较高；1 主要高表达于肝脏，而2 则在骨骼肌中表达较高；1、2 广泛存在于各种组织，而3 仅在骨骼肌中含量较高[5]. 亚单位含有548 个氨基酸，结构由 1 个丝氨酸/苏氨酸激酶区域（kinase domain,KD）、1 个自抑制区域（autoinhibitory domain,AID）、-钩域（-hook domain）以及1 个亚单位结合域（-bindingdomain）组成；其激酶区域内的苏氨酸172（Thr172）结合位点及其磷酸化对AMPK 活性的调节起着至关重要的作用[6]. 亚单位主要由1 个糖原结合域（glycogen binding domain,GBD）和、亚单位结合域（，-binding domain）组成，主要起连接亚单位和亚单位的支架作用。
AMPK在心肌纤维化中的研究进展
AMPK在心肌纤维化中的研究进展发布时间：2021-01-13T14:12:02.327Z 来源：《医师在线》2020年9月18期作者：许火龙刘洁薇王禹李瑾瑾王丽敏通讯作者[导读] AMPK在心肌纤维化中的研究进展许火龙刘洁薇王禹李瑾瑾王丽敏通讯作者（佳木斯大学附属第一医院；黑龙江佳木斯154000）摘要：心肌纤维化(MF)是多种心血管疾病发展过程中导致心力衰竭的重要病理过程，本文就AMPK和心肌纤维化的关系及其可能的分子机制进行综述，为靶向AMPK的心肌纤维化治疗提供理论依据。
关键词：AMPK;心肌纤维化；自噬心肌纤维化的特征是活化的心脏成纤维细胞(CFs)积聚和细胞外基质(ECM)过度沉积。
目前，还没有针对心肌纤维化的靶向治疗。
腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 不仅是能量调节剂，而且是细胞减少氧的物质的传感器，近年来研究显示, 七叶皂苷可以通过激活AMPK来抑制心肌纤维化;也有文献报道，Sirtuin6可以通过激活AMPK达到抑制心肌纤维化的作用。
因此, AMPK抑制心肌纤维化的相关机制已成为临床上心肌纤维化防治的研究热点, 以期为抗击心肌纤维化提供新的药物靶点。
1.AMPK的结构和活性调节有三个亚单位：α、β和γ。
每个亚单位都有多种亚型[1]。
α是催化性的，而β和γ是调节性的。
两个α?1和α?2个亚基具有在Thr183和Thr172，其磷酸化是必要的AMPK最大激活的关键部位。
β亚基可以充当支架。
γ亚基是该能量传感器的结构基础结合的核苷酸。
在心脏中，大多数表达的亚型是α1/2，β1/2，γ1和γ2的三个不同剪接变体。
当AMP和ADP与γ亚基结合时，它们触发复合物的构象变化，促进α亚基苏氨酸残基172的磷酸化，这导致激活AMPK。
许多证据表明，在应激条件下激活AMPK对心血管疾病有保护作用。
2.AMPK抑制心肌纤维化的相关机制2.1AMPK与氧化应激氧化应激过程中产生大量的活性氧类 (reactive oxygen species, ROS) 作为重要的细胞内第二信使,活化多条致心肌纤维化信号转导通路, 包括TGF-β1/Smads、PI3K/Akt/m TOR、MAPK、ERK等信号通路来促进心肌纤维化的发生发展。
能量代谢调控机制的研究进展
能量代谢调控机制的研究进展随着现代生物学研究的不断深入，人们对于生命体内各种生物化学反应的机制也有了更深入的理解。
其中，能量代谢调控就是一个重要的研究方向。
本文将从分子水平和细胞水平两个层面，概括近年来能量代谢调控机制的研究进展。
一、分子水平1.1 AMPK信号通路AMPK（AMP-activated protein kinase）是一种主要负责调节能量代谢的酶。
当细胞内能量供应不足时，AMPK会被激活从而调节多个代谢途径。
最近的研究表明，AMPK信号通路与一些疾病的发生和发展密切相关。
例如，肥胖、糖尿病等代谢性疾病的患者常常存在AMPK信号通路的异常。
1.2 PPARG信号通路PPARG（peroxisome proliferator-activated receptor gamma）同样是一个重要的能量代谢调控酶。
它主要参与脂肪细胞分化和合成等生理过程。
最近的研究表明，PPARG信号通路还可能与糖尿病、肥胖等疾病的发生和发展相关。
因此，针对PPARG信号通路的药物研究也备受关注。
二、细胞水平2.1 神经元能量代谢调控神经元是大脑的基本功能单位，能量供应不足时会对其功能产生不良影响。
最近的研究表明，神经元能够通过调节AMPK信号通路的活性，发挥更好的能量代谢调控。
同时，PPARG信号通路在神经元中的作用也引起了研究人员的重视。
2.2 肝细胞代谢调控肝脏是能量代谢的主要器官之一，肝细胞的代谢调控尤其重要。
最近的研究表明，肝细胞内的AMPK信号通路能够通过调节肝细胞内的脂肪酸合成与代谢，有效地控制脂肪代谢平衡。
此相关研究被认为是糖尿病等疾病研究的重要方向。
三、结语总之，能量代谢调控机制的研究已经成为当今生物学领域中的一个热点问题。
未来，我们可以通过更深入的探索分子水平和细胞水平的机制，为肥胖、糖尿病等代谢性疾病的预防和治疗提供更有效的方法。
《AMPK研究进展》课件
AMPK（AMP-activated protein kinase）是一种重要的细胞能量传感器， 具有广泛的生理功能。
AMPK的基本概念和作用
活化机制
AMPK在能量不足时被活化， 调节多种代谢途径以维持细 胞能量平衡。
调控作用
AM P K 可通过磷酸化靶蛋白 来改变细胞的代谢通路，影 响脂肪酸合成、糖原合成等。
健康效益
AM P K 的活化可提高胰岛素 敏感性，预防肥胖、糖尿病 等代谢性疾病。
AMPK的结构和功能
结构复杂
能量调节
AMPK由三个亚单位组成：α、β、 γ，共同调控AM P K 的活性。
AM P K 通过磷酸化多种底物来调 节细胞内的能量代谢过程。
基因调控
AM P K 能够影响基因表达，调控 细胞的生长、增殖和存活。
3 临床应用前景
AM P K 的活性调控已成为治疗肥胖、糖尿病等疾MPK与老化
探索AM P K 在衰老过程中的作 用，开发防衰老干预策略。
AMPK信号通路
深入研究AM P K 与其他信号通 路的相互作用机制。
AMPK的药物开发
加强对AMPK靶向药物的研发， 扩大其在临床上的应用。
葡萄糖代谢
AM P K 促进葡萄糖的摄取和 氧化代谢，抑制糖异生和糖 原合成。
脂肪酸代谢
AM P K 抑制脂肪酸的合成和 脂肪酸酯化，增加脂肪酸的 氧化。
线粒体功能
AM P K 能够促进线粒体生物 合成和线粒体的运动。
AMPK与疾病的关系
肥胖症
AM P K 活性下降与肥胖的发生和 发展密切相关。
糖尿病
癌症
AMPK活性降低导致胰岛素抵抗， 是糖尿病发生的重要原因之一。
AMPK对脂质代谢调控作用的研究进展
天津医科大学学报Journal of Tianjin Medical University Vol.25.No.5 Sep.2019540第25卷5期2019年9月文章编号1006-8147(2019)05-0540-04AMPK对脂质代谢调控作用的研究进展任静，朱仲玲综述，阎昭审校(天津医科大学肿瘤医院临床药理研究室，国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060)摘要AMPK是能量代谢的中心调控因子，在脂质代谢调节中发挥着至关重要的作用。
本文拟对AMPK调控脂质代谢的作用进行综述，旨在为更好的预防和治疗脂质紊乱相关的代谢综合征及不良反应提供参考。
关键词AMPK;脂质代谢;激活剂中图分类号R969.1文献标志码A脂类是机体储能和供能的主要物质，也是生物膜的重要组成成分。
脂质代谢指生物体内脂类在各种代谢酶的作用下进行多步骤、复杂的生化反应，包括消化、吸收、合成、分解及转运等一系列生理过程,对于维持机体正常的生命活动具有重要意义011。
脂质代谢紊乱是诱发动脉粥样硬化等心血管疾病的重要危险因素。
腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activa ted protein kinase,AMPK)作为能量代谢的调控中枢，能够调节多种脂质代谢相关酶及转录因子，在维持脂质代谢稳态中发挥着极其重要的作用叫本文对AMPK调控脂质代谢的作用做一综述。
1AMPK的结构AMPK是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，以！-,"-和#-亚基组成的异源三聚体的形式广泛存在于真核细胞中031。
!亚基为催化亚基，决定蛋白激酶复合物的活性，其172位苏氨酸(Thr172)为磷酸化激活位点041。
"亚基为AMPK的结构核心，存在"1和"2两种亚型。
当糖原大量储备时，AMPK01糖原结构域与糖原结合,以抑制AMPK活性。
AMP或ATP通过与AMPK的#亚基Bateman 域结合,抑制STK残基Thr172去磷酸化,激活AMPK051。
AMPK信号通路及其在感染性疾病中的研究进展
㊃综 述㊃基金项目:国家自然科学基金项目(82060373,81760369);省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题(S K L -H I D C A -2017-Y 1);中国博士后科学基金面上项目(2019M 653802)作者简介:颜明智,男,硕士在读,研究方向:新药研发㊂E -m a i l 451417137@q q c o m 通信作者:吕国栋,E -m a i l l g d _x j @q qc o m AM P K 信号通路及其在感染性疾病中的研究进展颜明智1,2,赵军3,刘辉1,毕晓娟1,吕国栋1,21.新疆医科大学第一附属医院临床医学研究院省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室,新疆乌鲁木齐830054;2.新疆医科大学药学院;3.新疆医科大学第一附属医院药学部临床药学科摘要:腺苷酸活化蛋白激酶(AM P -a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e ,AM P K )是一种AM P 依赖性的蛋白激酶,负责调节细胞能量的合成与分解,是细胞生长㊁繁殖和自噬的关键调节剂㊂AM P K 及其信号通路在病毒㊁细菌和寄生虫等感染中发挥了重要作用,有望成为一种药物新靶点㊂本文将对近年来AM P K 信号通路在感染性疾病中的研究展开综述㊂关键词:腺苷酸活化蛋白激酶信号通路;能量代谢;感染性疾病;病原体;药物靶点中图分类号:R 977 文献标识码:A 文章编号:1672-2302(2021)01-0047-05D O I 10 3969 ji s s n 1672-2302 2021 01 012A M P K s i g n a l i n g p a t h w a y a n d i t s r e s e a r c h p r o gr e s s i n i n f e c t i o u s d i s e a s e s Y A N M i n g -z h i 1 2Z HA O J u n 3L I U H u i 1B I X i a o -j u a n 1L ÜG u o -d o n g1 21 S t a t e K e y L a b o r a t o r y o f P a t h o g e n e s i s P r e v e n t i o n a n d T r e a t m e n t o f C e n t r a l A s i a n H i gh I n c i d e n c e D i s e a s e s C l i n i c a l M e d i c a l R e s e a r c h I n s t i t u t e T h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f X i n j i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t yU r u m q i 830054 X i n j i a n g U y g u r A u t o n o m o u s R e gi o n C h i n a 2 C o l l e g e o f P h a r m a c y X i n j i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t y3 D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l P h a r m a c y T h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f X i n j i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t yC o r r e s p o n d i n g au t h o r L ÜG u o -d o n g E -m a i l l g d _x j @q q c o m A b s t r a c t AM P -a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e AM P K a n AM P -d e p e n d e n t p r o t e i n k i n a s e r e s p o n s i b l e f o r r e g u l a t i n g th e s y n t h e s i s a n d c a t a b o l i s m o f c e l l u l a r e n e r g y i s a k e y r e g u l a t o r f o r c e l l g r o w t h r e p r o d u c t i o n a n d a u t o p h a g yAM P K a n d i t s s i g n a l i n g p a t h w a y p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n v i r a l b a c t e r i a l a n d p a r a s i t i c i n f e c t i o n s a n d a r e e x p e c t e d t o b e a n e w d r u g t a r g e t I n t h i s p a p e r w e r e v i e w e d t h e r e c e n t r e s e a r c h o n AM P K s i g n a l i n g p a t h w a y i n i n f e c t i o u s d i s e a s e s K e y wo r d s AM P K s i g n a l i n g p a t h w a y E n e r g y m e t a b o l i s m I n f e c t i o u s d i s e a s e s P a t h o g e n s D r u g t a r g e t s 腺苷酸活化蛋白激酶(AM P -a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e ,AM P K )是一种AM P 依赖性蛋白激酶,在能量代谢调节方面起到关键性作用[1]㊂当病毒㊁细菌或者寄生虫等病原体侵入宿主后,会调节AM P K 活性,从而影响宿主对病原体感染的防御机制,以满足病原体的生长发育条件[2-4]㊂近年来研究发现,不同的病原体感染对AM P K 信号通路的影响不同,针对AM P K 信号通路设计的靶向药物或小分子有助于控制病原体感染㊂本文将对AM P K 信号通路在相关感染性疾病中的研究进行综述㊂1 A M P K 及其信号通路概述1.1 AM P K 的亚基组成 AM P K 是一种异三聚体丝氨酸/苏氨酸激酶,由催化α亚基与β和γ两个调节亚基复合而成[5]㊂每个亚基都存在多种亚型(α1㊁α2㊁β1㊁β2㊁γ1㊁γ2和γ3),这些亚型可以组成12种AM P K 复合物[6],研究[7]表明,不同亚基组成的AM P K 复合物对不同类型的应激刺激会出现相应反应㊂α亚基的N 端具有一个丝/苏氨酸蛋白激酶的催化区域,中间的自抑制区域与C 末端的亚基结合区域上含有变构结合位点,可以参与AM P 的结合㊂α亚基主要负责催化作用,其中苏氨酸172(T h r 172)位点的磷酸化是AM P K 活化所必需的[8]㊂β亚基常被视作α与γ亚基的连接支架,但随着对其深入了解,研究人员发现β亚基也可通过调节AM P K 复合物的磷酸化状态以及活性,从而参㊃74㊃热带病与寄生虫学 2021年2月第19卷第1期 J T r o p Di s P a r a s i t o l F e b 2021 V o l 19 N o 1与AM P K的功能表达[9]㊂γ亚基含有四个胱硫醚β-合成酶结构域,当四个结构域串联后形成了B a t e-m a n结构域,该结构域提供了两个结合位点,分别用于结合激活性核苷酸AM P和抑制性核苷酸A T P,当B a t e m a n结构域发生改变时,会影响AM P K与AM P的结合能力,进而影响细胞能量代谢[10]㊂1.2 AM P K信号通路1.2.1 AM P K的活化 AM P K在AM P K信号通路中处于中心环节㊂一方面,当A T P与AM P/ A D P的比例下调,如机体运动㊁细胞增殖㊁缺氧或氧化应激时,A D P可与AM P K的γ亚基上的腺苷酸结合位点相结合,致使AM P K结构改变进而直接激活AM P K磷酸化,从而产生A T P的分解代谢途径[1];另一方面,AM P K上游激酶可以通过AM P K 上的作用位点 T h r172完成AM P K的磷酸化过程[11]㊂研究[12-13]发现,肝激酶B1(L i v e r k i n a s e B1,L K B1)㊁钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶(C a2+/C a l m o d u l i n-d e p e n d e n t p r o t e i n k i n a s e k i-n a s e,C a MK K)和转化生长因子激酶1(T G Fβ-a c t i-v a t e d K i n a s e1,T A K1)是三种具有激活AM P K作用的上游激酶㊂L K B1与折叠蛋白MO25㊁S T R A D 组成上游激酶复合物,是一种主要的AM P K上游激酶,L K B1可以直接通过磷酸化AM P Kα亚基上的T h r172激活AM P K[14]㊂在L K B1缺失的细胞中, C a2+浓度增加会激活C a MK K,进而使AM P K活化㊂此外,M u n g a i等[15]发现,活性氧物质(R e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S)通过激活钙释放激活钙离子(C a2+-r e l e a s e-a c t i v a t e d C a2+,C R A C)通道,导致细胞内C a2+增加,从而激活AM P K上游激酶C a MK K2㊂目前,虽然M o m c i l o v i c[12]已证明T A K1能够在体外激活AM P K,但有关T A K1激活AM P K的机制尚不明了㊂1.2.2 AM P K对代谢的调节作用当机体发生能量应激时,AM P K直接磷酸化并参与多种代谢途径,以恢复能量平衡㊂AM P K对代谢的影响大致可分为两类:抑制合成代谢(减少A T P的消耗)和促进分解代谢(刺激A T P的产生)㊂1.2.2.1 AM P K对合成代谢的抑制蛋白质翻译是细胞中A T P的主要消耗因素,AM P K通过调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m a mm a l i a n t a r g e t o f r a-p a m y c i n,m T O R)来调节这些过程[16]㊂AM P K活化后直接抑制m T O R复合物1(m a mm a l i a n t a r g e t o f r a p a m y c i n c o m p l e x1,m T O R C1),进而抑制m T O R活性,导致细胞生长减缓和蛋白质合成减少[17]㊂乙酰辅酶A羧化酶(A c e t y l-C o A c a r b o x y l-a s e,A C C)作为一种脂肪酸合成途径的限速酶,其控制着脂肪酸的合成过程,同时它也是AM P K的下游靶点[18]㊂AM P K活化后,激活A C C1第79位上的苏氨酸磷酸化位点,从而降低A C C表达,抑制脂肪酸的合成[19]㊂AM P K-A C C信号通路与多种代谢性疾病相联系,在糖尿病[20]㊁肥胖症[21]和高血酸尿症[22]等疾病的治疗可作为重要的药物靶点㊂1.2.2.2 AM P K对分解代谢的促进为了补充A T P,AM P K促进大分子分解以产生更多的A T P 供能,其中主要包括葡萄糖代谢途径和脂质氧化㊂W u等[23]报道AM P K活化后诱导硫氧还蛋白互作蛋白(T h i o r e d o x i n i n t e r a c t i n g p r o t e i n,T X N I P)磷酸化,加速T X N I P降解,从而增加G L U T1对葡萄糖的摄取㊂AM P K还通过磷酸化6-磷酸果糖-2-激酶同工酶3(6-p h o s p h o f r u c t o-2-k i n a s e3, P F K F B3),从而影响糖酵解过程中的限速酶6-磷酸果糖激酶-1(6-p h o s p h o f r u c t o k i n a s e1,P F K1)的活性,以刺激糖酵解产生更多的A T P[24]㊂除了加速细胞葡萄糖的摄取,AM P K还通过分解细胞中存储的脂质,以产生更多的A T P㊂A h m a d i a n等[25]研究报道,AM P K磷酸化后通过增加脂肪酶如脂肪甘油三酯脂酶(A d i p o s e t r i g l y c e r i d e l i p a s e,A T G L)活性,将甘油三酯分解成脂肪酸,并将游离的脂肪酸导入线粒体进行β氧化,以产生大量能量㊂2A M P K在病毒性感染中的相关机制AM P K是糖脂代谢过程中的重要调节因子, AM P K的药理学活性对病毒在细胞中的脂质积累以及自身复制具有重要作用[26]㊂丙型肝炎病毒(H e p a t i t i s C v i r u s,H C V)是引起慢性肝病的主要病原体,在世界范围内广泛传播[27]㊂Y u等[28]发现,H C V感染后增加了宿主细胞内活性氧水平,改变了N A D/N A D H比值,降低沉默信息调节因子1 (S i l e n t i n f o r m a t i o n r e g u l a t o r1,S I R T1)和AM P K 的水平,从而改变肝细胞的代谢,这种机制与肝脏代谢性疾病的发病有关㊂E B病毒(E p s t e i n-B a r r v i-r u s,E B V)是一种疱疹病毒,易引发淋巴瘤和鼻咽癌[29]㊂L o等[30]报道,E B V中的潜伏性膜蛋白1 (L a t e n t m e m b r a n e p r o t e i n-1,L M P1)促使L K B1/ AM P K信号通路失活,使用AM P K激活剂A I C A R (5-A m i n o i m i d a z o l e-4-c a r b o x a m i d e1-β-D-r i b o f u r a n o s i d e)可以激活AM P K并阻断L M P1介导的鼻咽上㊃84㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1皮细胞增殖和转化,提示AM P K是一种潜在的抗E B V药物靶点㊂此外,研究人员发现通过AM P K 激活剂(二甲双胍㊁A769662和A I C A R)可以激活被柯萨奇病毒B3(C o x s a c k i e v i r u s B3,C V B3)感染的宿主细胞中的AM P K,进而抑制细胞中的脂质积累以限制C V B3的复制[31]㊂AM P K作为细胞能量稳态的主要调节剂,受病原体与宿主细胞环境的影响而发生变化,激活AM P K也可能会促进病毒感染宿主细胞㊂人巨细胞病毒(H u m a n c y t o m e g a l o v i r u s,H C MV)隶属于疱疹病毒,该病毒通过C a MK K激活宿主细胞中的AM P K,增加G L U T4对葡萄糖的转运,从而增加宿主细胞复制,而AM P K抑制剂C o m p o u n d C可以阻断H C MV诱导的糖酵解过程,从而减弱H C MV复制[32]㊂除了影响糖代谢,一些病毒还可以通过诱导宿主细胞的自噬,以利于自身复制㊂呼吸道合胞病毒(R e s p i r a t o r y S y n c y t i a l V i r u s,R S V)通过AM P K/m T O R信号通路激活自噬,抑制宿主细胞凋亡来增强自身复制能力[33]㊂蓝舌病毒(B l u e-t o n g u e V i r u s,B T V)是一种双链片段R N A病毒,通过激活AM P K诱导宿主细胞自噬以利于病毒自身复制[34]㊂3A M P K在细菌性感染中的相关机制致病性细菌寄生于宿主后,通过调控AM P K信号通路以改变宿主代谢环境,并通过与宿主竞争必要的能源用于满足自身生长发育的要求[35]㊂此外,在对感染苏云金芽孢杆菌的秀丽隐杆线虫模型的转录组学和蛋白质组学分析中发现,AM P K可作为免疫应答的调节剂在细菌感染中发挥作用[36]㊂鼠伤寒沙门氏菌(S a l m o n e l l a t y p h i m u r i u m,S.t y p h i-m u r i u m)是一种兼性的细胞内革兰氏阴性病原体,可引起人类胃肠炎和鼠伤寒㊂R a j a等[3]发现鼠伤寒沙门氏菌早期感染可以激活AM P K,但随着感染的进行,鼠伤寒沙门氏菌迫使S i r t1/L K B1/AM P K 复合物在溶酶体中降解,即限制AM P K活性,导致m T O R活化从而抑制宿主细胞自噬,以利于鼠伤寒沙门氏菌自身繁殖㊂L i u等[37]使用AM P K抑制剂C o m p o u n d C抑制被鼠伤寒沙门氏菌感染的宿主细胞AM P K后,鼠伤寒沙门氏菌复制增加㊂嗜肺军团菌(L e g i o n e l l a p n e u m o p h i l a)是一种引起急性发热性呼吸道疾病的病原体[38]㊂L i s a等[39]研究报道,嗜肺军团菌的感染上调了线粒体生物发生和AM P K表达,线粒体受损的细胞较正常细胞更有利于嗜肺军团菌的增长繁殖㊂流产布鲁氏菌(B r u c e l-l a a b o r t u s)是一种细胞内感染的细菌病原体,易导致动物流产和不孕,对于人类致病性相对较弱[40]㊂R O S是一种重要的杀菌物质,但流产布鲁氏菌会抑制宿主细胞中的R O S产生[41]㊂L i u等[42]证实流产布鲁氏菌感染激活了肌醇需求酶1(I n o s i t o l-r e q u i-r i n g e n z y m e1,I R E1)导致AM P K活化,并抑制了R O S的产生从而促进流产布鲁氏菌感染㊂P a t k e e 等[43]在对铜绿假单胞菌的研究中发现,AM P K激活剂二甲双胍和A I C A R可以通过限制葡萄糖的渗透性来减少气道上皮细胞内的铜绿假单胞菌感染㊂4A M P K在寄生虫感染中的相关机制寄生虫需要寄生于宿主并从宿主环境中获取氮㊁氨基酸㊁核糖㊁半乳糖和葡萄糖等营养物质,从而有利于自身的生存和繁衍[44]㊂因此,宿主与寄生虫之间能量的动态相互作用是有效协调寄生虫不同发育阶段的必要条件,而AM P K在该过程中扮演了重要的角色[45]㊂C h o i等[46]发现人体健康和体内稳态的必需营养素ω-3多不饱和脂肪酸(ω3P o l y u n s a t u-r a t e d f a t t y a c i d s,ω3-P U F A s)通过上游激酶C a MK Kβ激活AM P K信号通路,诱导弓形虫感染的巨噬细胞发生自噬,从而限制了细胞内弓形虫的生长和繁殖㊂M o r e i r a等[47]发现在利什曼原虫感染的巨噬细胞中,婴儿利什曼原虫通过激活宿主细胞的L K B1/AM P K和S I R T1引起宿主细胞的代谢发生转变,将早期糖酵解代谢转变成氧化磷酸化,以增加巨噬细胞对婴儿利什曼原虫的能量供应㊂R u i v o 等[48]发现寄生于红细胞内的疟原虫可以降低宿主细胞中AM P K活性,利用AM P K激活剂水杨酸盐激活宿主的AM P K信号通路,对寄生于红细胞内的疟原虫导致的肝感染产生抑制㊂K l u c k等[4]发现在夏氏疟原虫感染的状态下,AM P K活化受抑制,从而上调A C C的表达,促进毛细血管内皮细胞中的脂质积累,疟原虫从中获取能量来源;当AM P K激活剂二甲双胍激活AM P K后,会限制宿主对寄生虫的脂质供应,从而抑制血液中疟原虫的生长和繁殖㊂除了影响宿主的糖脂代谢功能,寄生虫还可以通过逃避宿主细胞自噬而免于被清除㊂Z h u等[49]发现,日本血吸虫感染导致宿主巨噬细胞中的白细胞介素7(I n t e r l e u k i n-7,I L-7)升高,并激活宿主巨噬细胞中的AM P K,促使日本血吸虫卵抗原触发的巨噬细胞自噬功能下降,而AM P K抑制剂C o m p o u n d C可以增加自噬小体的数量并促进自噬的发生㊂对于胞外㊃94㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1寄生虫,如细粒棘球绦虫,其进入宿主体内后自身的合成代谢能力严重退化,但具有完整的糖酵解㊁三羧酸循环和戊糖磷酸等代谢通路[50-51]㊂L o o s等[52]在细粒棘球蚴中成功克隆出了AM P K蛋白,并发现AM P K激动剂二甲双胍在体内和体外对细粒棘球蚴感染均有一定的治疗效果,这提示AM P K是一个潜在的抗包虫药物靶点㊂5总结及展望宿主与病原体之间的相互作用是一个动态的过程,在感染的早期和中后期这一过程可能会发生变化,双方都在竞争以获取更多的能量来满足自身的发育,而病原体往往占据主导地位㊂除了从宿主环境中获得能量,病原体还可以逃避宿主 追捕 ,即逃避自噬,免于被宿主清除㊂由于病原体的种类繁多,致病机制也各不相同,目前尚无法完全了解病原体与宿主之间的能量代谢关系,但AM P K信号通路显然在感染性疾病中扮演了重要的角色㊂病原体对AM P K的激活或者抑制往往取决于自身的生长状态,但最终目的仍然是为了使病原体更好的生长繁殖㊂对AM P K激活或者抑制往往会影响脂质代谢㊁糖代谢以及蛋白质合成等一系列反应,AM P K的双重作用迫使我们需要探究AM P K的上游和下游蛋白的表达,以利于我们探明感染性疾病的致病机制,并针对AM P K及其信号通路设计针对性的药物分子㊂总而言之,AM P K有望成为感染性疾病中的重要靶点㊂参考文献1Y a n Y Z h o u X E X u H E e t a l S t r u c t u r e a n d P h y s i o l o g i c a l R e g u l a t i o n o f AM P K J I n t J M o l S c i201819113534 2S o t o-A c o s t a R B a u t i s t a-C a r b a j a l P C e r v a n t e s-S a l a z a r Me t a l D E N V u p-r e g u l a t e s t h e HM G-C o A r e d u c t a s e a c t i v i t yt h r o u g h t h e i m p a i r m e n t o f AM P K p h o s p h o r y l a t i o n A p o t e n-t i a l a n t i v i r a l t a r g e t J P L o S P a t h o g2017134e1006257 3G a n e s a n R H o s N J G u t i e r r e z S e t a l S a l m o n e l l a T y p h i-m u r i u m d i s r u p t s S i r t1AM P K c h e c k p o i n t c o n t r o l o f m T O Rt o i m p a i r a u t o p h a g y J P L o S P a t h o g2017132e10062274 K l u c k G E G W e n d t C H C I m p e r i o G E e t a l P l a s m o d i u m I n-f e c t i o n I n d u c e s D y s l i p i d e m i a a n d a H e p a t i c L i p og e n i c S t a t e i nt h e H o s t t h r o u g h t h e I n h i b i t i o n o f t h e AM P K-A C C P a t h w a yJ S c i R e p20199S u p p l14548-45555 H a r d i e D G R o s s F A H a w l e y S A AM P K a n u t r i e n t a n d e n e r-g y s e n s o r t h a t m a i n t a i n s e n e r g y h o m e o s t a s i s J N a t R e v M o lC e l l B i o l2012134251-2626 R o s s F A M a c k i n t o s h C H a r d i e D G AM P-a c t i v a t e d p r o t e i n k i-n a s e a c e l l u l a r e n e r g y s e n s o r t h a t c o m e s i n12f l a v o u r s JF E B S J2016283162987-30017 B i r k J B W o j t a s z e w s k i J F P r e d o m i n a n t a l p h a2b e t a2g a mm a3AM P K a c t i v a t i o n d u r i n g e x e r c i s e i n h u m a n s k e l e t a l m u s c l e J J P h y s i o l2006577P t31021-10328W i l l o w s R S a n d e r s M J X i a o B e t a l P h o s p h o r y l a t i o n o f AM P K b y u p s t r e a m k i n a s e s i s r e q u i r e d f o r a c t i v i t y i n m a m-m a l i a n c e l l s J B i o c h e m J2017474173059-30739 S a n z P R u b i o T G a r c i a-G i m e n o MA AM P K b e t a s u b u n i t sm o r e t h a n j u s t a s c a f f o l d i n t h e f o r m a t i o n o f AM P K c o m p l e xJ F E B S J2013280163723-373310陈挺AM P Kγ2亚基新突变在P R K A G2心脏综合征中的作用和机制研究D上海第二军医大学201611 L i Y C h e n Y AM P K a n d A u t o p h a g y J A d v E x p M e d B i o l2019120685-10812 M o m c i l o v i c M H o n g S P C a r l s o n M M a mm a l i a n T A K1a c t i-v a t e s S n f1p r o t e i n k i n a s e i n y e a s t a 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AMPK作为治疗肥胖靶点的研究进展
AMPK作为治疗肥胖靶点的研究进展郑丽英【摘要】肥胖发生的主要原因是能量代谢平衡失调,腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)在调节机体能量代谢平衡方面起总开关作用,其激活后磷酸化下游信号分子,关闭消耗ATP的合成代谢途径,开启产生ATP的分解代谢途径.AMPK还可通过介导某些激素和细胞因子的释放和表达,作用下丘脑摄食中枢,调节食物摄入,与肥胖的发生密切相关.因此,AMPK信号通路有望成为治疗肥胖的药理学靶点.%Obesity is mainly due to the imbalance of energy metabolism,adenosine monophosphate-acti-vated protein kinase( AMPK ), which is the switch of energy metabolism in body, once activated, AMPK switches off catabolic pathways that generate ATP, and switches on ATP-consuming processes. The system can also interact with hormones and cytokines,functioning on hypothalamus feeding center to regulate food intake, thus playing a key role in the occurrence of obesity. Therefore, AMPK signaling pathway is expected to be a pharmacological target in treating obesity.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)015【总页数】4页(P2350-2353)【关键词】腺苷酸激活蛋白激酶;能量代谢;肥胖【作者】郑丽英【作者单位】石河子大学医学院新疆地方病与民族高发病省部共建重点实验室,新疆,石河子,832000【正文语种】中文【中图分类】R589.2肥胖是一种慢性营养性疾病，本质是机体控制能量代谢平衡机制紊乱，从而使体内脂肪堆积过多和(或)分布异常，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。
AMPK信号通路在肝癌中的研究进展
AMPK信号通路在肝癌中的研究进展原发性肝癌发病率在全世界常见恶性肿瘤中位居第5位，死亡率位居第3位，其中90%以上的原发性肝癌属肝细胞肝癌。
AMPK信号通路是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白通路，是广泛存在于哺乳动物体内的一种能量调节器，通过促进分解代谢、抑制合成代谢来调控肿瘤细胞的生长代谢。
有研究证实当AMPK在肝脏中频繁发生异常表达及激活突变，其通过多种机制促进肝癌的发生发展，而且与肝癌的治疗及预后密切相关。
因此，AMPK信号通路可作为一个新的靶标，为肝癌的诊断和治疗提供新的策略与思路。
恶性肿瘤是全球的公共健康问题，而原发性肝癌发病率在全球常见恶性肿瘤中位居第5位，死亡率排第3位[1]。
从组织学划分上，原发性肝癌可分为三种类型，分别为肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胆管细胞肝癌和混合型肝癌，而其中肝细胞肝癌占了90%以上。
流行病学调查显示，HCC在不同的地区发病率有所不同，其中高发病率集中在东南亚和撒哈拉沙漠以南的非洲这些发展中国家，而发达国家的发病率相对较低，如北美、南美以及北欧这些国家。
导致HCC的致病因素很多，其中病毒性肝炎引起HCC占绝大多数，此外脂肪肝、黄曲霉素、酗酒以及不洁水的长期饮用均是引起HCC的高危因素。
由于HCC 起病隐匿、发展速度快、恶性程度高且缺乏典型的临床表现，导致多数患者在确诊时已处于晚期，出现肿瘤的远处转移。
肝癌一旦发生其他脏器的转移则明显影响预后，术后生存率也随之降低，这是引起肝癌死亡的重要因素。
因此，對肝癌发生、发展的早认识及有效治疗成为新的挑战。
AMPK广泛存在于动植物体内，是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸结合蛋白，其作为一种能量平衡器，在能量代谢调节方面起到关键性作用，而且对肿瘤细胞的生长、增殖、自噬、新生血管形成、侵袭转移、应激反应和极性调控方面均具有重要意义。
有研究显示，AMPK的磷酸化和肝癌组织大小呈明显负相关[2]。
蛋白激酶A MP K的研究进展
复合物所 必 需…，而 ＫＩＳ并不 与激酶 的其他 亚基相 互 作用 。ＫＩＳ结构域序 列 与 “Ｎ．异淀 粉酶 结构域 ” 序 列密 切相关 ，为 ｐ亚基上 的功 能性糖 原结合 结构 域【２】。哺 乳动 物 Ｙ亚基 的 Ｎ 端 区域在大 小和 序 列上 变 化较 大 ，与 Ｙ１相 比 ，丫２和 丫３的 Ｎ 端 区域较 长 。 Ｙ亚基还 有 四个 串联重复 的 ＣＢＳ结构域 ，与 ＡＭＰＫ 连 接 ＡＭＰ有关 。ｐ和 丫亚基的确切功 能至 今不清 楚 ， Ｂ亚基 的 Ｎ 端豆蔻 酰化和 磷酸化 ，这 些翻 译后 的修 饰 ，调节酶 活性和 亚基 的细胞 定位 。Ｙ亚 基 的 Ｎ端 乙酰 化 ，也增 加 了 ＡＭＰＫ 调 节 的复杂 性 。 ２ Ｋ的组织分布
ＡＭＰＫ 的研 究现状 作 一综述 。
的 Ｏｃ激 酶 结 构域 ，仍 具 有 激 酶 活性 。然 而 ，无 论
１ ＡＭＰＫ的分子结构
是 Ｏｃ、Ｄ、Ｙ形成 的 ＡＭＰＫ 复 合物 ，还 是单独 的 Ｏｃ
ＡＭＰＫ 是 一 个 由 ０ｃ（６３ｋＤ）、Ｄ（３０ｋＤ）和 Ｙ 激酶结构域，都需要 Ｔｈｒｌ７２磷酸化方具有活性 。Ｐ
（第 三 军 医 大 学 病 理 生 理 学 与 高 原 生 理 学 教 研 室 ， 军 队 高 原 生理 与 高 原 病 研 究 重 点 实 验 室 ， 重 庆 ４０００３８）
摘 要 ：ＡＭＰ激活 的蛋 白激酶（ＡＭＰ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）广 泛存 在于真 核细 胞 中，一旦 被 激 活 ，即可 磷酸 化 下游 靶 蛋 白，关 闭消 耗 ＡＴＰ的合 成 代谢 途 径 ， 开启 产生 ＡＴＰ 的分解 代 谢 途径 ，被 称 为 “细胞 能 量 调节 器 ”。许 多新 的下游 靶 蛋 白的发 现 也为 ＡＭＰＫ 生物 学 效应 的阐 明 提供 了新 思路 。 关 键 词 ：ＡＭ ＰＫ； 能 量 代 谢 ；ＡＭ Ｐ 中 图分类 号 ：Ｑ５５５．７ 文献 标识 码 ：Ａ