拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌临床应用与管理
2022年HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗全文
2022年HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗（全文）HER2阳性乳腺癌因其恶性度高、侵袭性强、预后较差，一直是乳腺癌治疗中的难点和重点。
自上世纪九十年代末，以曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向药物应用于临床后，极大地改善了此类患者的预后。
而今，抗HER2靶向治疗贯穿HER2阳性乳腺癌的治疗全程，包括新辅助治疗、术后辅助治疗及晚期解救治疗。
HER2阳性晚期乳腺癌治疗选择随着临床研究的不断深入，从过去曲妥珠单抗的单靶治疗，到曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶治疗，再到小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如口比咯替尼、图卡替尼、奈拉替尼、拉帕替尼）、新型抗体偶联ADC 药物（如DS-8201x T-DMl）等的出现，HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗取得了突破性进展。
曲妥珠单抗：单靶时代的一线标准曲妥珠单抗自1998年上市以来J一路高歌」，H0648g、BCIRG 007等众多研究均证实了其在HER2阳性乳腺癌中的显著生存获益，PFS、OS均取得极大提升，国内外多家指南（NCCMESM0、CSC0、CBCS 等）均将其作为HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。
试验名称治疗方案mPFS∕mπP （月）mOS （月）BCIRG 007曲妥珠单抗+多西他赛+卡粕10.437.4US Oncology曲妥珠单抗+紫杉醇+卡钳10.735.7 M7701曲妥珠单抗十多西他赛11.731.2H0648g曲妥珠单抗+慈环/紫杉7.425.1H0649g曲妥珠单抗9.113.0化疗时代蔻环/紫杉 4.620.3曲妥珠单抗+帕妥珠单抗：双抗时代的金标准得益于Cleopatra和Puffin研究的成功,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向治疗已成为目前HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗。
Cleopatra1曲帕双抗体方案之于晚期一线：Cleopatra & Puffin在全球多中心研丽中国桥接研究中均@需PFS/OS阳性结果Puffin2• THPffl: mPFS≈16.5mo •THPffl: mOSNA•THPtfl: mPFS≈18.7mo•THPlfi: mOS≈S7.1mo曲妥珠单抗：一骑绝尘，谁与争锋伴随着曲妥珠单抗÷帕妥珠单抗双靶治疗的成功，众多小分子TKI 、 ADC 类药物等也在HER2阳性乳腺癌中崭露头角、取得显著生存获 益。
HER-2阳性乳腺癌全程管理
目前并不能常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌的优选方案。
不同类型乳腺癌pCR与预后的关系
Luminal A
Luminal B(HER-2阴性）
Luminal B（HER-2阳性）
T3N1/T4，或N2/N3，或侵犯同侧锁骨上淋 巴结
TECHNO
EC-TH
≥2cm或炎性乳腺癌
GeparQuinto ECHH
cT4/cT3 ， HR 阴 性 ， 或 HR 阳 性 (cN+; for cT2)或pNSLN+(for cT1) T2-3,N0-2或不能保乳的炎性乳腺癌
HER2阳性
三阴性
von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2012. 30(15):1796-804.
HER-2阳性乳腺癌术前治疗研究概览
研究
方案
入组分期
MDACC
PH-FECH vs. P-FEC
II-IIIA
NOAH
AT-T-CMF+H vs. AT-T-CMF
HER-2+乳腺癌全程管理
天津市人民医院肿瘤诊疗中心 天津市中西医结合肿瘤研究所
肿瘤2科 崔宇
术前 术后 晚期解救 总结与疑问
术前 术后 晚期解救 总结与疑问
满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：
•
1. 肿块较大（＞5cm）
•
2. 腋窝淋巴结转移
新辅助治疗的适应证不再仅仅依据
•
3. HER-2阳性
术前新辅助化疗 注意事项
乳腺癌靶向药物的研究及临床应用进展
引言：
乳腺癌是一种女性常见的恶性肿瘤，全球每年有数百万女性确诊为乳腺癌。 传统的化疗药物虽然对部分患者有效，但副作用较大，影响了患者的生活质量。 随着肿瘤基因组学和蛋白质组学的发展，针对乳腺癌的靶向药物逐渐成为研究热 点。这类药物可以特异性地作用于肿瘤细胞，提高治疗效果，降低副作用。本次 演示将介绍乳腺癌靶向药物的研究及临床应用进展。
2、乳腺癌靶向药物的设计思路 和实验研究方法
乳腺癌靶向药物的设计主要基于肿瘤细胞的特异性分子靶点，如生长因子受 体、细胞信号转导分子和抗血管生成因子等。通过利用基因工程技术、全细胞筛 选技术等实验研究方法，发现和验证药物的活性成分和作用机制。此外，动物模 型和临床试验也是评价药物效果的重要手段。
（3）针对CDK靶点的治疗：CDK是细胞周期调控的重要激酶，其在乳腺癌的 发生和发展中具有重要作用。针对CDK靶点的治疗是乳腺癌治疗的另一个重要手 段。常用的针对CDK靶点的药物包括CDK4/6抑制剂如帕博西尼、曲美替尼等，这 些药物能够抑制CDK4/6的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
3、未来可能的研究方向
2、常用分子靶向药物的研究进 展
（1）针对ER靶点的治疗：ER阳性是乳腺癌的重要生物学特征之一，针对ER 靶点的治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。常用的ER拮抗剂包括他莫昔芬和托瑞 米芬等，能够抑制雌激素与ER的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。近年来， 随着对ER信号转导通路的深入了解，针对ER通路的抑制剂如氟维司群等也逐渐应 用于临床。
（2）针对HER2靶点的治疗：HER2阳性是乳腺癌的另一个重要生物学特征， 针对HER2靶点的治疗是乳腺癌治疗的另一个重要手段。常用的针对HER2靶点的药 物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等。这些药物能够抑制HER2受体的磷酸化，从而 抑制肿瘤细胞的生长和增殖。此外，针对HER2信号转导通路的抑制剂如拉帕替尼、 奈拉替尼等也逐渐应用于临床。
拉帕替尼联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌不良反应的观察和护理
拉帕替尼联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌不良反应的观察和护
理
侯乐
【期刊名称】《海南医学》
【年(卷),期】2010(21)16
【摘要】目的探讨拉帕替尼联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的疗效观察和护理.方法 12例患者应用拉帕替尼联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌,观察其治疗过程中的不良反应和相应的护理方法.结果本组均能顺利完成治疗,无一例因拉帕替尼和卡培他滨的毒副反应影响治疗.结论拉帕替尼与卡培他滨合用治疗乳腺癌,效果较好,毒副作用轻微,对不良反应及时观察、护理,可以有效地改善患者的生存质量.
【总页数】2页(P137-138)
【作者】侯乐
【作者单位】江苏省人民医院肿瘤三病区,江苏,南京,210029
【正文语种】中文
【中图分类】R473.73
【相关文献】
1.长春瑞滨和卡培他滨联合化疗方案在转移性乳腺癌治疗中的疗效和不良反应 [J], 黄俊婷
2.拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2过表达晚期乳腺癌的疗效评价 [J], 于丁;廖宁
3.拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性晚期乳腺癌疗效观察 [J], 杨君;田富国
4.护理干预对卡培他滨联合多西他赛治疗转移性乳腺癌的临床疗效及不良反应的影响 [J], 韩小娟
5.阿帕替尼联合卡培他滨对晚期转移性三阴性乳腺癌患者临床疗效、无进展生存期及不良反应的影响 [J], 王岩;康艳生;延学学;杨志琴;党东
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PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
拉帕替尼:作用于表皮生长因子受体的靶向抗肿瘤新药
拉帕替尼：作用于表皮生长因子受体的靶向抗肿瘤新药陈伟;刘永梅【摘要】人表皮生长因子受体1和2 (EGFR和HER2)与多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关,成为抗肿瘤药物作用的靶点,针对这两个靶点的药物开发已成为抗肿瘤药物的研究热点之一,已有一系列相关药物应用于临床治疗.拉帕替尼是近年开发的针对EGFR和HER的双靶点抗肿瘤新药物,已在部分国家或地区上市,目前主要联合卡培他滨用于先期接受过蒽酮类抗生素、紫杉醇和曲妥珠单抗的HER2阳性乳腺癌的治疗,对于晚期或转移性乳腺癌疗效显著.本文主要综述了拉帕替尼的抗癌机制、临床研究进展和应用前景.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2012(009)012【总页数】3页(P10-12)【关键词】表皮生长因子;靶向抗肿瘤新药;拉帕替尼【作者】陈伟;刘永梅【作者单位】美国,亚利桑那州立大学生物系;武汉大学药学院【正文语种】中文【中图分类】R730.51. 前言人表皮生长因子酪氨酸激酶受体家族包括HER1(表皮生长因子受体，epidermalgrowth factor receptor，EGFR)，HER2，HER3和HER4。
HER及其相关下游信号通路在细胞增殖、存活、迁移和分化过程中起着至关重要的作用[1-2]。
其中，EGFR与绝大多数肿瘤的发生和发展密切相关，如消化道癌症，结肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，和膀胱癌中均可伴随EGFR的过表达。
此外，在大约30%的乳腺癌和卵巢患者体内检测到HER2基因增高或过表达，而在其他多种肿瘤中也有不同程度的表达，如结肠癌和胃癌。
最近，Mimura等报道在一些食管癌患者体内也检测到EGRF和HER2的表达[3]。
由于EGFR和HER2及其相关下游信号通路的异常表达可直接或间接的引起细胞的无限增殖而最终导致多种恶性肿瘤的发生，因此许多新型靶向治疗药物均是通过抑制这两种受体的活性，从而发挥抗癌作用，而针对该信号通路中单个或多个靶点的新型抗肿瘤药物的设计开发也成为相关领域研究的热点。
乳腺癌靶向药物的作用机制及应用综述-肿瘤学论文-临床医学论文-医学论文
乳腺癌靶向药物的作用机制及应用综述-肿瘤学论文-临床医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其病死率已位居女性恶性肿瘤首位。
尽管乳腺癌治疗方法众多，靶向治疗仍然是主要治疗手段之一。
通常按照作用机制不同，靶向药物可被分成两大类，一类是靶向肿瘤细胞的药物，如：抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物、PI3K/AKT/mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等；另一类是靶向肿瘤微环境的药物，如抗血管新生的靶向药物等。
大量临床数据已经证实，靶点不同，靶向药物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及可能的解决策略也各不相同。
而靶向药物的临床疗效主要与其在细胞内的作用机制密切相关。
因此，本文将乳腺癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的最新进展进行综述。
1抗HER2靶向治疗自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，HER2通路在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认识，阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。
按照分子机制，靶向HER2的药物主要分3大类：第1类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，它们分别与HER2受体胞外Ⅳ或Ⅳ区域特异性结合，抑制HER2受体活化；第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替尼，其可逆地与表皮生长因子受体（EGFR）和HER2受体酪氨酸激酶区的三磷酸腺苷（ATP）位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性；第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），是曲妥珠单抗与抗微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合，既具有靶向作用，又具有化疗效果，可以选择性将化疗药物带入癌细胞中，增强癌细胞凋亡的导作用。
在抗HER2的靶向药物中，曲妥珠单抗是最早被批准上市的靶向治疗药物。
既往在晚期乳腺癌，H0 8G和M77001两项关键性研究证明：曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗给病人带来生存获益[1-2].其后，在早期乳腺癌，几项大型临床研究已经证明：曲妥珠单抗联合化疗能降低HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和风险，显着改善病人预后。
HER－2阳性晚期乳腺癌治疗的临床研究进展
HER－2阳性晚期乳腺癌治疗的临床研究进展饶彬;董安慧(综述);吴耀忠(审校)【摘要】Molecular targeted therapy with the characteristics of high specificity ,significant effect and lit-tle adverse reaction, has become the important treatment for human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) positive breast cancer.With the continuous research and development of HER-2 targeted drugs, especially the application of pertuzumab and T-DM1 drug and combination of targeted drugs and other drugs, the therapeutic effect of human HER-2 positive advanced breast cancer has been greatly improved, which changes the first line,second line and three line treatment methods for HER-2 positive breast cancer.%分子靶向治疗具有特异性强、效果显著、不良反应小等特点，现已成为人表皮生长因子受体2（HER－2）阳性乳腺癌治疗的重要手段。
随着抗 HER－2靶向药物的不断研发，尤其是帕妥珠单抗、T－DM1药物的应用以及靶向药物联合其他药物间进行的研究，极大提高了 HER－2阳性晚期乳腺癌的疗效，这使HER－2阳性乳腺癌的一线、二线及三线的治疗选择发生了改变。
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146(66%)
激素治疗
53(24%)
生理疗法
0
放疗
94(42%)
手术
190(86%)
*4例患者既往接受过曲妥珠单抗辅助治疗。
Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)
安慰剂+紫杉醇 (n=222)
50.5(26-73) 132(61%)
23.6
– 紫杉醇联合拉帕替尼进行一线治疗的疗效及安全性尚不完全明晰，但在一 项单组临床II期研究中，患者取得了77%的总缓解率，中位缓解时间为39.7 周，且毒性可控。
– 本研究旨在考察与安慰剂联合紫杉醇方案相比，拉帕替尼联合紫杉醇方案 是否可改善患者OS。
• 病例入选
– 2006年1月-2009年12月，共计444例（中国大陆296、中国香港12、泰国 59、俄罗斯21、巴基斯坦17、秘鲁18、巴西20和乌克兰1）
大分子蛋白质(~150000Da) 结合于胞外近膜区域IV HER2单靶点
TK L L
LL
LL
阻断下游信号传导通路 抑制细胞增殖与生存
拉帕替尼(L)
小分子(~1000Da) 络氨酸激酶抑制剂 结合于细胞内端 HER2/EGFR双靶点 可穿透细胞膜 通过血脑屏障的潜能更大
1.Adjei, AA, et al. J Clin Oncol 2005;23:5386–5403; 2. El-Sahwi et al. Br J Cancer 2010;102:134–143.
抗HER2靶向药物陆续研发上市
第一个HER2靶向治疗单 克隆抗体 (曲妥珠单抗)1,2
第一个HER2二聚体抑制剂 (帕妥珠单抗)4
药物正在研究中(II/III 期)6,7
1998
2006-2007
2012-2013
2014-
第一个酪氨酸激酶抑制剂 (拉帕替尼)3
第一个抗体-药物耦联物 (T-DM1)5
Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)
EGF104535：研究设计
• 随机、双盲、III期临床研究 N=444
• HER2+ MBC(IV) • 既往未接受MBC治疗 • 新辅助/辅助：使用曲妥珠
单抗和/或紫杉类≥12个月
• ECOG PS 0/1 • 可测量病灶 RECIST v1.0 • LVEF正常 • 足够的器官功能 • 无CNS转移史/临床实证
Safran H, et al. 2013 ASCO GI. Schlessinger J. Cell. 2000;103:211-25. Perez-Soler R. Oncologist. 2004;9:58-67.
拉帕替尼 vs 曲妥珠单抗 抗HER2机制
HER 1 1
H
22
12
曲妥珠单抗(H)
182(82%) 173(78%) 161(73%) 44(20%)
4(2%) 85(38%) 196(88%)
EGF104535：拉帕替尼联合紫杉醇较对照组， 死亡风险显著降低26%，延长OS达7.3个月
1.0
拉帕替尼+紫杉醇 (n=222)
Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)
EGF104535：基线特征
拉帕替尼+紫杉醇 (n=222)
中位年龄，范(62%)
中位初诊时间，月
25.7
既往抗癌治疗
任何
171(77%)
化疗
160(72%)
辅助化疗
安慰剂 + 紫杉醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d
(n=222)
R
149例(67%)患者PD后接受L+P治疗
拉帕替尼 1500mg PO qd + 紫杉醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d
(n=222)
• 主要终点：总生存期(OS)
• 次要研究终点：无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)、临床获益率 (CBR)、安全性
1.Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792; 2. Marty M et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274; 3. Geyer C et al. N Engl J Med 2006; 355:2733-43; 4. Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-19; 5. Verma et al. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367:1783-1791. Erratum in: N Engl J Med. 2013 ;368:2442; 6.Gradishar. Ann Oncol. 2013;24:2492-2500; 7. Perez EA& Spano JP. Cancer. 2012;118:3014-3025
HER 家族
HER家族包括4个受体
HER1 (erbB1, EGFR) HER2 (erbB2, NEU) HER3 (erbB3) HER4 (erbB4)
HER2不同于其他家族成员，没有配体 HER2可通过来自HER2过表达的HER2同源二聚
体或者通过与HER1(EGFR)、HER3和HER4形成 配体依赖性异源二聚体而被激活
拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌的 临床应用与管理
亿腾医药（中国）有限公司 医学部 刘伟星
主要内容
拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用
主要内容
拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用
主要内容
拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼不良反应的管理
EGF104535：HER2过表达的MBC患者应用拉帕替尼 联合紫杉醇对比紫杉醇和安慰剂的随机试验
• 研究背景
– 既往研究证实，曲妥珠单抗和拉帕替尼采用单药方案、与化疗和激素的联 合方案，以及相互联合方案时均具有临床活性。