10张凤ITP治疗临床研究进展
中医治疗itp优势及新思路
中医治疗ITP优势及新思路特发性血小板减少性紫癜（ITP）属于自体免疫性疾病，指机体免疫功能失调产生了自身抗血小板抗体（PAIg），使血小板破坏增多，血小板计数明显减少而导致皮肤、粘膜或内脏出血的疾病。
属中医的“血症”、“发斑”、“肌衄”等范畴。
病因可概括为外感和内伤。
病机为邪热妄行;脾气虚损，气不摄血;肝肾阴虚，虚火上炎;瘀血内阻，血不循经。
而且易虚实并存，“虚”常见有阴虚、气虚;“实”常见热和瘀。
故长期以来，《血证论》提出的止血、消瘀、宁血、补虚四法，使大多数中医所遵循的通治血症的大纲。
我们在临床治疗过程中，曾分别按照西医标准治疗模式，纯中医治疗模式分别施治，发现中药治疗上疗效更好。
而中西医结合能更好的利用各自的长处，可达到短、长期俱佳的效果在传统中医学对该病的认识和治则基础上，我们结合现代细胞学、免疫学等经大量研究，进一步提出：包括血小板减少性紫癜在内的诸多血液病类型，贯彻其发展过程的基本机理，就是湿、热、毒、虚四个字，并提出了反映其在患者机体内层次传递的特性的“三级微生态内环境”假说，依此为指导，开创三级微态内环境全平衡生血疗法。
这样就产生了另一条病因病机理论：湿热毒虚是血小板减少性紫癜之类血液病的根本发病规律，湿在脏腑，为外因所致；由湿生热，为外邪淤内；湿热入血而生毒，毒循血行，而致骨髓内造学微环境发生问题和障碍，或造血功能障碍，或血细胞生成类别失衡，或致免疫功能紊乱等，血小板减少症即使免疫紊乱兼造血机能失衡，致使血小板生成机制受损，破坏增多。
所以传统止血、消瘀、宁血、补虚四法辨证施治，应当在此要旨的统领下进行。
即针对人体内不同的层次环境——脏腑内环境、血行微环境、骨髓内微环境实施层级干预和调节，以实现对湿、热、毒、虚传递过程的阻断和逆转。
纯中药治疗优势总结西医治疗血小板减少症，激素是首选药物，服用后血小板一般可升高，但激素的副作用非常明显如：向心性肥胖、高血压、糖尿病、骨股头坏死。
同时伴随激素的减量，血小板也随之降低，停药后绝大部分复发。
ITP治疗临床研究进展
ITP治疗临床研究进展ITP（免疫性血小板减少性紫癜）是一种免疫介导的血小板减少疾病，其主要特征是血小板计数下降，导致出血倾向。
ITP的发病机制复杂，目前尚无完全治愈的方法。
然而，随着对ITP病理生理的深入理解和治疗手段的不断进步，临床研究取得了积极的进展。
以下是ITP治疗临床研究的一些最新进展。
1. 免疫抑制剂疗法：目前，免疫抑制剂已成为ITP的主要治疗方法之一、免疫抑制剂通过抑制机体免疫系统的功能，减少对血小板的破坏，从而提高血小板计数。
最常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、环孢素、环磷酰胺等。
近年来，临床研究已经探索了新的免疫抑制剂，如雷立替尼（Rituximab），这是一种抗CD20抗体，已在ITP治疗中取得良好的效果。
2. 血小板生成素：血小板生成素是一类刺激骨髓产生血小板的药物。
目前，临床上使用的两种血小板生成素是血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs），包括罗莫库珠单抗（Romiplostim）和艾柏仙单抗（Eltrombopag）。
这些药物可以刺激骨髓中的血小板生成，并提高血小板计数。
临床研究表明，血小板生成素在ITP治疗中具有很高的疗效和安全性。
3. 免疫调节剂：免疫调节剂是通过调节机体免疫系统的功能，增强或抑制免疫反应，以达到治疗效果的药物。
最近的临床研究表明，一些免疫调节剂在ITP治疗中具有潜力。
例如，丹华替尼（Danazol）是一种合成的雄激素类似物，已被证明在提高ITP患者血小板计数方面具有显著疗效。
此外，一些免疫调节剂还在临床试验中，如Fostamatinib，这是一种靶向骨髓激酶（SYK）的抑制剂，已在II期临床试验中显示出改善血小板计数的有效性。
4.基因治疗：基因治疗是一种新兴领域，旨在通过操纵目标基因来治疗疾病。
在ITP治疗方面，目前的研究主要集中在干扰素-γ，细胞因子和炎症因子上。
干扰素-γ是一种免疫调节剂，其作用机制是抑制免疫反应。
临床研究表明，干扰素-γ可以提高ITP患者的血小板计数，并增加血小板的生存时间。
基于网络药理学的扶正抗癌方(FZAF)抗非小细胞肺癌的物质基础和作用机制分析
TCMSP, TCMID of the pharmacology technology platform of the traditional Chinese medicine system and related literatures. The genome annotation database Genecard TTD CTD were applied to predict the target of non small cell lung cancer. STRING database was applied to construct protein interaction network maps and screen out the core targets. David was used to perform GO and KEGG gene enrichment analysis, and Cytoscape 一3・ 8. 0 software was used to construct drug - disease - target visualization network maps. A total of 165 active ingredients of Fuzheng Anticancer' s Formula and 1 236 potential targets were obtained through screening ； 189 common tar gets Prescription against of Fuzheng Anticancer * s Formula with Non 一 small cell lung cancer and 171 GO biologi cal processes and 134 KEGG signaling pathway were obtained, which mainly involves the cell cycle, cell prolifer ation and migration, inflammation and immunity. The pubchem database, AutoDock Tools 1. 5. 6 software and Autodock vina 1.1.2 were used for molecular docking, and Discovery Studio 2020 was used to visually analyze the docking conformation, then analysis its active ingredients and their related targets for the treatment of non small cell lung cancer, which can explain to a certain extent the mechanism and binding activity of the active in gredients and target proteins. The Prescription against of non - small cell lung cancer with Fuzheng Anticancer' s Formula embodies the multi - component, multi - target and multi - pathway characteristics of traditional Chinese medicine. Its mechanism may be related to the inhibition of cell cycle, cell proliferation, migration and immune regulation, which provides basis and direction for subsequent experimental verification.
重症ITP四种急期治疗方法对比研究
重症ITP四种急期治疗方法对比研究
杨尧;谢永国;贺莉
【期刊名称】《中国小儿血液》
【年(卷),期】2000(5)5
【摘要】探讨重症 ITP的治疗方法 ,寻找适合基层较佳、经济而有实用的治疗方案。
采用地塞米松、丙种球蛋白、甲基强的松龙冲击和小剂量 VCR静脉慢滴四种方案 ,分别对 41例患儿进行了不同治疗 ,并对照观察。
结果显示 :地塞米松、甲基强的松龙、丙种球蛋白冲击疗效肯定 ,起效快、效果好 ,几乎无副作用 ,2 4小时明显好
转 ,3天内血小板明显增高 ,7天左右恢复正常。
全部病人均未输血小板 ,若不伴体
乏可不输血 ,减少了血源导致不利因素。
长春新碱组血小板在 3周以后才能接近正常 ,均要辅以输血方能达满意效果。
抢救危重症 ITP患儿 ,尤其是有出血者 ,不宜首先应用VCR,应首选地塞米松、甲基强的松龙。
【总页数】2页(P194-195)
【关键词】血小板减少性紫癜;儿童;ITP
【作者】杨尧;谢永国;贺莉
【作者单位】四川省西昌市凉山州第一人民医院儿科
【正文语种】中文
【中图分类】R725.546
【相关文献】
1.重症ITP急期四种治疗方案方法对比研究 [J], 杨尧
2.开腹治疗与损伤控制性治疗急危重症胆管炎患者的对比研究 [J], 刘建凌
3.不同气管插管方法用于急危重症患者抢救中的疗效对比 [J], 刘昭斌;牛旭东
4.急危重症患者急诊抢救使用呼吸阶梯性治疗方法的疗效研究 [J], 郭平;李军;汪勇
5.急危重症患者急诊抢救使用呼吸阶梯性治疗方法的疗效研究 [J], 郭平;李军;汪勇因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
ITP诊治中国专家共识 (1)
.019 .029
37% 29%
77% 65%
<.001 .002
Conclusion
Dex+ rituximab可提高疗效，安全性好 具体表现为延长疗效持续时间，降低复发率 部分患者长期无复发生存，提示可能有治愈潜能 该治疗不失为切脾前特别是不适合手术者的治疗选择
大剂量甲基强的松治疗ITP
该工作组于2007年10月在意大利的维琴察 （Vincenza）举行了为期两天的共识会议。 工作报告于2007第49届ASH期间正式成文，并 发表于（Blood 2009 12;113(11):2386-93 ）
Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009,March 12;113(11):2386-93
ITP国际工作组报告—— ITP病因分类
原发性ITP：是一种自身免疫性疾病，以没有原因 的单纯性血小板减少为特征。原发性ITP的诊断仍 为排除性诊断。 继发性ITP：是指除了原发性ITP以外的所有形式 的免疫介导的血小板减少症。在诊断继发性ITP时， 应在括号内说明原因，比如：继发性ITP（药物诱 导的）、继发性ITP（狼疮相关性）、继发性ITP （HIV相关性）
ITP国际工作组报告——继发性ITP
胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜、输血后紫癜 等保留原命名 如要诊断继发性ITP（幽门螺杆菌相关性），必须要证明 清除细菌后ITP缓解方能诊断 对于药物诱导的ITP，如确定药物，须明确，比如：继发 性ITP（奎宁诱导的） 如果没有其他证据支持SLE或APS，ITP患者ANA和/或aPL 阳性不能诊断为继发性
重组人血小板生成素与白介素-11单药及联用治疗免疫性血小板减少症
38免疫性血小板减少症（Immune thrombocytopenia ，ITP ）是临床常见的获得性自身免疫性出血性疾病，以外周血血小板减少、皮肤和（或）粘膜出血为主要病理生理改变，可导致消化道、腹腔、生殖道甚至颅内出血 [1]。
重组人白介素-11（Interleukin ，IL-11）（rhIL-11）是临床治疗ITP 的常用药物，其主要通过诱导巨核细胞成熟和分化，上调血小板计数（PLT ），但存在起效慢、不良反应发生率高等缺陷[2]。
作为一种全长糖基化血小板生成素，重组人血小板生成素（Recombinant human TPO ，rhTPO ）具有起效快、安全性佳等优势，有望弥补rhIL-11缺点，但目前关于两种药物联合治疗ITP 的临床研究较为缺乏[3]。
为明确两种药物联用治疗ITP 的临床疗效与安全性，本研究选取32例患者进行了前瞻性对照分析，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料2013年3月—2016年3月确诊为ITP [4]、体力状况ECOG 评分0～2分、经糖皮质激素初治无效，且不符合脾切除适应证的32例ITP 患者为研究对象。
入组者排除1）继发性血小板减少；2）合并骨髓功能、心功能异常或肝、肾、血液系统功能障碍；3）合并乙肝病毒、丙肝病毒、人免疫缺陷病毒、幽门螺杆菌感染；4）入组前3周内有化疗、抗凝药物治疗或ITP 二线治疗史。
使用随机数表法分为rhIL-11组、联合治疗组，各16例。
rhIL-11组年龄26～71岁，平均年龄（48.26±7.71）岁，病程2个月～7年，平均病程（11.36±2.81）个月，其中男10例，女6例；联合治疗组年龄25～73岁，平均年龄（49.05±7.23）岁，病程2个月～8年，平均病程（11.49±3.01）个月，其中男11例，女5例。
两组患者年龄、病程、性别等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。
特发性血小板减少性紫癜（ITP）的中医药研究进展
特发性血小板减少性紫癜（ITP）的中医药研究进展杨文华;庄海峰【期刊名称】《中华临床医学杂志》【年(卷),期】2006(007)001【摘要】特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是因免疫机制使血小板破坏过多的临床综合征。
根据临床表现、发病年龄、血小板减少的持续时间和治疗效果，可将其分为急性和慢性型两型，儿童80％为急性型，无性别差异，冬春两季易发病，多数有病毒感染史，为自限性疾病，一般认为是急性病毒感染后的一种天然免疫反应，一旦病毒清除，绝大多数ITP患者在6～12个月痊愈；慢性ITP者多发于20-50岁之间，女性发病率较男性高2～3倍，绝大多数缺乏前置症状与病因。
本病起病隐袭，症状多变，有些除发现血小板减少外，可无明显症状和体征。
多数病例的临床表现为皮肤瘀点和瘀斑。
本病属中医学“血证”、“发斑”、“衄血”、“葡萄疫”、“虚劳”等范畴。
现就祖国医学对特发性血小板减少性紫癜的研究进展作以下综述。
【总页数】4页(P59-61,56)【作者】杨文华;庄海峰【作者单位】天津中医学院第一附属医院血液科,300193【正文语种】中文【中图分类】R714【相关文献】1.中医药治疗特发性血小板减少性紫癜的研究进展 [J], 孙凤;田飞2.中医药治疗特发性血小板减少性紫癜研究进展 [J], 李林3.难治性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的生物学因素—1例罕见的人型乳头瘤病毒(HPV)相关性ITP的临床报告 [J], 王文生;朱平;马明信;虞积仁;王颖;岑溪南;邱志样4.难治性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的生物学因素-1例罕见的人型乳头瘤病毒(HPV)相关性ITP的临床报告 [J], 王文生;朱平;马明信;虞积仁;王颖;岑溪南;邱志样5.中医药治疗特发性血小板减少性紫癜研究进展 [J], 孙江波;迟寿军;张文顺因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
ITP免疫疗法与自身抗体的关系25例临床观察
ITP免疫疗法与自身抗体的关系25例临床观察
赵英;王晓华;孙巍;刘彦玲
【期刊名称】《吉林医学》
【年(卷),期】2006(027)009
【摘要】我科自2005年1～12月共收治明确诊断ITP患者25例，现将临床资料与方法报告如下。
【总页数】1页(P1116)
【作者】赵英;王晓华;孙巍;刘彦玲
【作者单位】四平市医学会,吉林四平136000;四平市中心医院血液科,吉林四平136000
【正文语种】中文
【中图分类】R558
【相关文献】
1.二价阳离子络合剂的抗凝剂在改良MAIPA法检测ITP患者血小板特异性自身抗体中的影响 [J], 杨雪芳
2.CTX联合糖皮质激素治疗伴自身抗体表达的ITP疗效观察 [J], 凌奕文;张复华;杨国雷;牛国敏;潘焕玉;于嗣俭
3.ITP血小板特异性自身抗体(GPⅡb/Ⅲa和GPIbα)与糖皮质激素和静脉丙种球蛋白临床疗效的关系 [J], 陶莉莉;鲍静;缪华伟;杨明珍;夏瑞祥;倪合宇;曾庆曙
4.ITP免疫疗法与自身抗体的关系25例临床观察 [J], 赵英;王晓华;孙巍;刘彦玲
5.Tfh、IL-21与抗血小板自身抗体检测在CITP中的意义 [J], 杨自华; 张婕婕; 何桂蓉; 宋丽
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ITP患者的预期寿命显著低于非ITP人群
预期寿命(生命调整年)
患者年龄 患者年龄 患者年龄
一项临床研究，纳入1817例ITP （血小板计数<30X109/L)患者，旨在观察ITP患者的出血风险和 对预后的影响，结果显示，ITP患者出血风险高，出血事件明显缩短患者预期寿命。
Cohen YC, et al. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-8.
顾史洋,庄静丽, 等. 中华血液学杂志.2013.34(10):883-886.
TPO治疗ITP不良反应轻微，耐受性好
• • TPO主要不良反应为嗜睡、头晕和乏力， 未报道严重不良事件 出现的不良反应可自行缓解或对症处理后缓解
不良反应发生率
一项多中心、随机开放、空白对照临床研究，纳入140例激素治疗失败ITP患者，接受 rhTPO 300U/kg×14d治疗，结果显示， TPO治疗ITP，耐受性良好。
糖皮质激素诱发多种不良反应
干扰糖代谢，升高血糖；合并糖尿病的患者要监控血糖
引起钠水潴留，升高血压，加重心脏负担， 合并心脑血管疾病的患者监控血压
糖皮质激素
使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，可诱发或加剧胃、 十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔
长期应用部分患者可出现骨质疏松、股骨头坏死， 尤其是老年患者 糖皮质激素治疗会干扰儿童的生长发育
大部分ITP患者近期可以获得满意疗效，但仍有约1/3 患者初始经糖皮质激素治疗无效
1/3患者使用糖皮质激素治疗失败1
2/3患者服用糖皮质激素后
2-4周出现治疗反应2
目前，ITP患者使用糖皮质激素治疗失败的发生机制尚不 完全清楚，可能与患者年龄、受体表达等多种因素有关
1. 汪福康, 等.中华全科医学. 2009;7(7):738-739. 2. 英国血液学标准化委员会.成人、儿童和孕妇特发性血小板减少性紫癜诊治指南.2004.
75% 50% 50%
100%
D
37%
注：RR: 反应率 D: 地塞米松, R:利妥昔单抗, E:艾曲波帕 * 本研究的初步随访情况来自于 12例中的4例
David Gomez-Almaguer, et al. 2013 ASH: Abstrsct 3544
特比澳联合激素治疗：快速起效，3天血小板升至安 全水平
D14 D28 D90
基线 D3 D7 D3p=0.022；*D7p=0.009；*D14p=0.001；D28p=0.243
一项随机、对照临床研究，纳入62例新诊断重度ITP患者，分为试验组和对照组治疗，试验组接受特比澳15000U，iH，qd，疗程5-7天，甲泼尼 松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；对照组接受甲泼尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；必 要时两组均可予以其他对症支持治疗，结果显示，特比澳联合激素较激素单药治疗，血小板恢复快。
PLT≥30x109/L
无出血
ITP
PLT<10x109/L
严重出血或存在出血风险
紧急治疗： 血小板输注 静脉丙种球蛋白 甲泼尼龙 重组人活化因子VIIa
一线治疗：糖皮质激素（大剂量地塞米松或泼尼龙） 或静脉丙种球蛋白
Conventional prednisone vs high-dose dexamethasone
降低身体抵抗力，诱发各种感染
1.中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2012,33(11):975-7. 2.侯明. 中华血液学杂志.2012,33(9):697-8.
ITP伴某些疾病患者应慎用和禁用糖皮 质激素
伴糖尿病患者
B
伴肝炎活动患者
A 慎用/禁用 糖皮质激素
C
伴发肿瘤患者
ITP约占出血性疾病总数的1/3
中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2012,33(11):975-7. 秦平,侯明. 中华医学会血液学分会继续教育教材.
育龄期女性与老年患者是ITP的高发人群
• ITP可发生于任何年龄段，育龄期女性发病率高于男性，女：男为1.2-1.9:11 育龄女性和老年人发病率高2 12 10
Wang S, et al. Int J Hematol. 2012;96(2):222-8.
TPO-RA类药物在>65岁ITP患者中的初始使用率较 ≤65人群逐渐增加
一项法国以全国人口为基础的调查，纳入443例ITP患者，旨在观察ITP患者使用非糖皮质激素治疗 的情况，结果显示，TPO-RA在年龄>65岁ITP患者中的使用较≤65岁人群有所增加。
顾史洋,庄静丽, 等. 中华血液学杂志.2013.34(10):883-886.
TPO联合激素治疗：完全反应率更高、疗效更持久
停药后 21 天，完全反应率仍 显著高于激素单药治疗
完全反应率
P值均＜0.05
一项随机、对照临床研究，纳入62例新诊断重度ITP患者，分为试验组和对照组治疗，试验组接受特比澳15000U，iH，qd，疗程5-7天，甲泼尼 松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；对照组接受甲泼尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；必 要时两组均可予以其他对症支持治疗，结果显示，特比澳联合激素较激素单药治疗，完全反应率更高且疗效持久。
SF-36生活质量评分量表
McMillan R, et al. Am J Hematol. 2008;83(2):150-4.
血小板破坏增加和血小板生成减少是ITP的 两大重要发生机制
血小板破坏增加
血小板生成减少
中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.
ITP患者的TPO水平相对缺乏
Hou et al. Br J Haematol.1998;101:420-4
针对ITP发病机制的治疗措施
减少血小板破坏
- Steroids （甾体类激素） - IVIg（免疫球蛋白） - 免疫抑制剂
（硫唑嘌呤；环孢素A；达那 唑；抗CD20单克隆抗体；长 春碱类等）
按照400mg/kg/天，50kg体重，500600元（2.5g）/瓶，疗程5天 费用：500*8*5=2万-2.4万
丙种球蛋白
供应不足，容易缺货
不良反应
易感染
可能发生类过敏反应，严重者 出现过敏性休克等副作用1
血制品，易感染HCV、HIV等
丙种球蛋白说明书.
ITP诊断与治疗中国专家共识推荐：促血小板生成类药物 （TPO和TPO受体激动剂）治疗ITP
治疗目标（特别是重症ITP患者PLT<10X109/L ）
• 快速提高血小板至安全水平（50X109/L以上） • 减少治疗副作用的发生 • 降低治疗成本（缩短住院天数、减少复发）
ITP的一线治疗方案：糖皮质激素和丙种球蛋白
病史、查体、血常规、血涂片、X线胸片、B超、风湿 系列、APA、HIV/HCV、抗甲状腺抗体、骨髓等 观察
年均发病率 (每 100,000 人每年) 女 男
N=1145
占总患者 30.9%
8 6 4 2 0
< 18 18–24 25–34 35–44 45–54 55–59 60–64 65–74 75–8485–100 Total
年龄 (岁)
1. 秦平,侯明. 中华医学会血液学分会继续教育教材. 2. Schoonen WM,et al. Br J Haematol. 2009;145(2):235-44.
老年ITP患者更易发生严重出血事件
0.35
致死性出血风险随年龄增加而升高
各种严重出血发生比例
0.30
出血事件计数/(人*年） 0.25
0.20
0.15 0.10
13%
0.05
0.00
0.4%
< 40
1.2%
40–60 > 60
年龄(岁）
1.Cohen YC, et al. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-8. 2.Flores A, et al. Semin H ematol.2013, 50:S26 -S30.
中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.
TPO-RA联合激素一线治疗ITP：较单用激素或联合 免疫抑制剂反应率更高
本研究结果与目前ITP常规治疗用药结果的初步比较
Cheng et al. 药物 持续反应 (50 x109/L) 持续完全反 应 (100 x109/L) 持续完全反 应 (150 x109/L) 初始反应 (30-50 x109/L) D 85% D RR 47% Zaja et al. 药物 R +D D R+D D R+D D R+D RR 63% 36% 53% 33% 43% 25% 46% D+E D+E Sif et al. 药物 R+D D RR 58% 37% D+E 本研究* 药物 D+E RR
血小板生成减少同样是ITP发病的重要原因
抗血小板自身抗体的产生
Ｔ细胞 参与抗体的生成
介导血小板破坏的自身 抗体或者细胞毒Ｔ细胞
抗巨核细胞抗体
可损伤巨核细胞或抑制 巨核细胞释放血小板， 造成ITP患者血小板生成 减少2
巨核细胞成熟障碍-被吞噬或凋亡 导致血小板生成减少
1. Wei , et al. Nat Med. 2008;14(9):917-8. 2.秦平, 侯明.临床血液学杂志. 2013.26(3):151-155.
Moulis G, et al. Autoimmun Rev. 2015;14(2):168-73.