制药厂循环冷却水处理系统设计方案
中国GMP对制药用水及系统要求解析
现代人对自身的健康状况非常重视，对药品的质量也是越来越重视。
在药品生产中水的用量一般是最大的，也是使用最广泛的一种物料。
制药用水的原水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85），原水不能直接用作制剂的配制。
德国柯艾勒以关爱健康、回报生命为目标，以服务客户为核心原则，以先进的技术应用为发展方向，为不同客户提供专业用水解决方案，将先进高效的净水设备提供给客户，从而提高用水品质。
为了满足制药行业生产用水需求，首先就应该严格设计供水系统，GMP标准是一种适用于食品、制药行业的生产质量管理规范，因此制药行业的生产系统包括纯化水设备等供水系统都要严格遵循GMP标准。
柯艾勒特邀北京中日友好医院药学部马老师团队讲解“制药用水的重要性及中国GMP对制药用水的要求”，并结合德国制水标准，立志为我们的客户提供专业的供水设备及技术服务。
1、饮用水(Potable-Water)：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）。
用途：制备纯化水。
药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗。
除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。
设备、容器的初洗。
2、纯化水(Purified Water)：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。
纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。
采用特殊设计的蒸馏器制备的纯化水一般又称蒸馏水。
用途：制备注射用水。
配制普通药物制剂或用于试验研究。
中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取。
口服外用制剂配制。
非灭菌制剂用器具的精洗。
非灭菌制剂所用药材的提取。
注意：纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。
3、注射用水(Water for Injection)：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏冷凝后经膜过滤制备而得的水。
注射用水系统验证方案
**制药公司注射用水系统验证方案目录一、概述二、验证范围与目的三、相关文件四、验证内容1．仪器、仪表的校正2.设计确认3.管道的安装确认4.注射用水储罐及管道的清洗确认。
5.注射用水储罐及管道的钝化确认。
6.注射用水输送管道的消毒确认7．运行确认8.水质监控及检验周期确实认9.注射用水储罐及管道消毒周期确实认10.管道保温循环效果验证五、偏差和漏项六、验证周期七、验证方案审批表**公司位号W-30401设备净重1850kg注射用水系统验证方案一、概述：车间生产用注射用水由***制药机械设备公司制备供给，根本工艺流程是：纯化水→3µ 过滤柱过滤→纯化水贮罐→纯化水泵→多效蒸馏水机→注射水贮罐→泵→0.22µm 除菌过滤 →使用点→注射用水贮罐〔输送注射用水到使用点的管道承受双回路循环〕。
该系统包括蒸馏水机 1 台，纯化水贮罐 1 台，纯化水泵 1 台 ，冷却水泵 1 台，注射水贮罐 1 台，注射水泵 1 台，列管式换热器 2 台，0.22μm 30 寸过滤柱 3 只，0.22μm 疏水性的除菌通气呼吸器 2 个。
主要设备根本状况如下： 1、多效蒸馏水机 1 台设计压力 工作温度2、注射水贮罐 0.6 MPa <160℃工作压力厂家 0.3-0.55 MPa****制药机械设备公司位号 V-30403 材质不锈钢 SS316L公称容积 3000L厂家****制药机械设备公司 设计压力 0.30 MPa 最高工作压力 0.25 MPa 耐压试验压力0.38 MPa温度144℃设备的使用说明书及有关档案保存在质量部。
该制备系统 2023 年 月安装阅历证合格后投入使用，且进展过再验证，验证结果说明制水系统运行稳定，水的质量符合《中国药典》注射用水质量标准，满足工艺需求。
车间干净室内的注射用水管道经重安装，本次验证在对制水局部和使用点进展性能确认前，对干净室内的注射用水管道进展材质和安装确实认。
制药用水系统质量控制点
制药用水分配系统质量控制点摘要：基于GMP验证的思路，从制药用水系统的组件选型、质量影响因素、系统功能3个方面，探讨制药用水系统工程设计与施工质量关键控制点。
关键词：制药用水系统；GMP验证；质量控制点制药用水一直是制药企业重点控制的公用介质，其中主要包括纯化水和注射用水。
纯化水为符合官方标准的饮用水（符合GB5749-2006生活饮用水卫生标准）经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。
一个合格的制药用水系统，必须确保任何时候打开任何用水点的水质都应符合中国药典的水质标准，2015版《中国药典》纯化水和注射用水标准如表1所示。
表1 2015版《中国药典》纯化水和注射用水标准1 制药用水系统设计理念最新版GMP法规对于制药用水的要求共6条，分别从制药用水的水质标准，制药用水系统全生命周期的管控，制药用水贮存条件，制药用水水质监控要求等方面进行规定，制药用水系统设计理念：“质量源于设计”（QbD），“防止微生物污染”，“防止颗粒物污染”。
基于设计理念的系统关键控制点，见图1。
图1 制药用水系统设计理念2 系统组件选型2.1储罐（1）储罐有立式和卧式两种形式，在材质上采用奥氏体不锈钢，必要时采用超低碳不锈钢，常用材料有（SS）316/316L不锈钢，以避免或减少铬的碳化物在晶间析出，从而减少或避免晶间腐蚀。
制造储罐的钢板应采用冷轧板，并经固溶化及酸洗处理，表面质量等级至少为No.2B 级，尽量采用抛光板，不允许使用不锈钢衬里结构，防止材料使用过程中热胀冷缩，由于不锈钢薄板，碳钢罐体和间隙残留空气三者膨胀系数不同，会在塞焊部分脱落并产生微裂缝，从而形成“死角”，储罐焊接优先采用自动氩弧焊，低电流并快速冷却，减少焊接热影响区，焊后内壁作酸洗并钝化处理，使材料表面有致密钝化膜，后期使用过程中也应避免氯离子穿入钝化膜而产生点蚀现象。
储罐形式其选择原则需结合罐体容积，安装空间，罐体刚性要求，投资要求和设计要求综合考虑。
工业冷却循环水系统的节能优化改进
工业冷却循环水系统的节能优化改进全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：工业冷却循环水系统的节能优化改进随着工业化进程的加快，工业生产对水资源的需求越来越大，其中冷却循环水系统作为工业生产中重要的一环，节能优化改进显得尤为重要。
冷却循环水系统在工业生产过程中起着冷却、传热、传质、保护设备和环境的作用，广泛应用于电力、冶金、化工、石油、制药、食品等行业。
传统的冷却循环水系统存在能耗高、水资源浪费、设备运行不稳定等问题，急需进行节能优化改进。
一、传统冷却循环水系统存在的问题1. 能耗高：传统的冷却循环水系统通常采用机械式冷却塔或者冷却器进行循环冷却，这些设备需要耗费大量的电能来维持稳定的运行，导致能耗较高。
2. 水资源浪费：传统冷却循环水系统中循环水需求大，使用大量的淡水和成本高昂的处理剂，导致资源浪费。
3. 设备运行不稳定：在传统冷却循环水系统中，由于水质的变化和管道堵塞，常导致设备运行不稳定，影响生产效率。
1. 优化设备结构：采用先进的冷却技术和设备，如采用高效节能的湿式冷却塔、换热器等，提高冷却效率，降低能耗。
2. 循环水处理：对循环水进行合理处理，采用水处理剂、水质在线监测技术等，保证冷却水质量稳定，延长设备使用寿命，减少设备维护成本。
3. 系统集成优化：通过智能化控制系统，实现冷却循环水系统的智能化管理和优化调节，减少不必要的能源浪费。
4. 冷却水回收利用：在冷却循环水系统中实施废水回收利用，将冷却水作为再生水资源，减少对淡水的需求，降低水资源浪费。
5. 能源再生利用：在循环冷却水系统中利用余热、余压等能源，如采用余热发电、余压发电等技术，实现能源的再生利用，提高能源利用效率。
1. 保护水资源：节能优化改进后的冷却循环水系统能够降低对淡水的需求，减少水资源的浪费。
2. 降低能耗成本：通过优化改进，能够降低冷却循环水系统的能耗，降低生产成本，提高企业的竞争力。
3. 减少环境污染：优化改进后的冷却循环水系统能够减少废水排放和能源消耗，减轻对环境的影响。
循环水预膜方案
循环水预膜方案引言：循环水预膜是一种用于水处理系统的技术，主要目的是减少水中悬浮物和颗粒物的含量，从而提高水质和保护设备。
本文将详细介绍循环水预膜方案的原理、应用领域和优势，并提供一种基于膜过滤的循环水预膜方案。
一、循环水预膜方案的原理循环水预膜是通过在水处理系统中使用膜过滤技术来实现的。
膜过滤可以根据不同的孔径大小选择不同的膜滤材料，如微滤膜、超滤膜等。
循环水预膜方案的原理主要包括以下几个步骤：1. 水处理系统中的循环水首先通过预处理设备，如沉淀池、格栅等，去除较大的悬浮物和颗粒物。
2. 经过预处理后的循环水进入膜过滤装置，膜过滤装置中的膜滤材料具有特定的孔径大小，能够过滤掉水中的微小颗粒物和悬浮物。
3. 过滤后的水通过膜过滤装置的出水口，进入循环水系统中，循环使用。
二、循环水预膜方案的应用领域循环水预膜方案广泛应用于各个行业的水处理系统中，特别是适用于循环水系统中悬浮物和颗粒物含量较高的场合，如以下几个领域：1. 工业生产：循环水预膜方案可应用于电力、石化、制药、纺织等行业的循环水系统中，可以有效去除水中的污染物，保护设备的正常运行。
2. 建筑工程：循环水预膜方案可应用于冷却塔、泵站等循环水系统，减少水中颗粒物的含量，提高水质。
3. 农业灌溉：循环水预膜方案可应用于农田灌溉系统中，去除水中的杂质，保证灌溉水的质量，提高作物产量。
三、循环水预膜方案的优势循环水预膜方案相比传统水处理方法具有以下几个优势：1. 高效性能：循环水预膜方案可以高效去除水中的微小颗粒物和悬浮物，提高水质。
膜过滤装置的孔径大小可根据实际需要进行选择，可达到更高的过滤效果。
2. 节能环保：循环水预膜方案可实现循环使用水资源，减少了对水资源的消耗。
同时，预膜方案可以减少水处理过程中的化学物质的使用量，降低了对环境的负荷。
3. 经济可行性：虽然循环水预膜方案的初期投资较高，但长期运行成本较低。
通过循环使用水资源和减少化学物质的使用量，可以节省水费和化学物品的采购成本。
制药公用系统工程
吸收式制冷——以热能（包括废热、余热）为动力，利用溶液的特性来完成工作循环，主要有氨水吸收式制冷装置和溴化锂吸收式制冷装置：
氨水吸收式制冷装置 制冷量的调节范围在10%～100%，单级即可达－40℃的低温，操作方便、易于维护管理。 溴化锂吸收式制冷装置 其以热能为动力，耗电很少。主要用于空气调节制冷和为生产工艺提供0℃以上的冷媒水。
一、非洁净厂房的通风采暖
放散大量热和有害物质的生产过程，宜设在单层厂房内。 如热源和有害物质放散源布置在车间内的一侧时，以放散热量为主时，应布置在夏季主导风向的下风侧；以放散有害物质为主时，一般布置在全年主导风向的下风侧。 自然通风进风口的标高：夏季进风口下缘距室内地坪愈小，对进风愈有利，推荐采用0.6～0.8m；冬季及过渡季进风口下缘距室内地坪一般不低于4m。
7.2 公用工程
制药工业生产公用系统包括给排水、注射用水、供气和供热、强电和弱电、制冷以及通风和采暖等系统。 7.2.1 给水排水 给排水系统涉及处理以及排水用的泵房、冷却塔、水池、给排水管网、消防设施和纯水生产供应设施。
一、给水系统
制药企业用水包括饮用水、软水、脱盐水、冷冻水、循环冷却水等。 饮用水通常由城镇给水管网供给，对洁净度级别要求不高的工艺水亦可用城镇给水管网供给的饮用水， 而锅炉用水则是将直流水经过离子交换树脂处理而成的软水， 而药物制剂以及基因药物生产过程用水则要求使用纯水作为工艺水或原料， 循环冷却水多用作生产设备的传热介质或其他二次利用场合。
7.3 制药用水供应系统
制药用水为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水： 饮用水：天然水经净化处理所得的水，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药器具的粗洗用水。除另有规定外，亦可作为口服、外用普通制剂所用药材的提取溶剂。中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂用药材的提取不得用饮用水。
无菌全自动化配液系统在线灭菌解决方案
无菌全自动化配液系统在线灭菌解决方案作者：王冠夺来源：《中国化工贸易·上旬刊》2019年第08期摘要：制药企业生产药品时，采用的一般都是无菌全自动化配液系统，这种系统的优点非常明显，可以自动化的对设备进行灭菌处理，减少药品生产时出现的影响因素，提升药品生产的效率。
本文就无菌全自动化配液系统在线灭菌解决方案进行研究，以期能够有效提升药品生产的质量。
关键词：无菌全自动化配液系统;SIP;无菌制药配置的工序非常复杂，生产过程中需要将溶剂与原辅料混合在一起，这个过程中涉及到多种制药工序，这些工序都必须要处于无菌的状态。
比如：输液冻干制剂等。
因此，制药企业要加大对核心设备的重视，找到解决无菌全自动化配液系统在线灭菌的方式，以保障药品配置的质量能达到预期的要求。
1 无菌全自动化配液系统的设计理念概述在进行无菌全自动化配液系统设计时，要更新自身的设计理念，重视高位槽缓冲罐、稀配罐设计，对配液生产系统中的空气进行过滤。
设计人员可以采用喷淋头和搅拌机构进行稀配罐底设计，以保障料液浓度能达到规定的要求。
储存罐中设有液料样品，可以对液料进行取样检测。
在储液罐和稀配罐之间，设计人员可以设置除菌过滤器，并在系统的尾部设置高位槽对料液进行缓冲，并设置液位控制模块，以避免药物生产时出现药物倒灌的情况，保障药物供应的连贯性和均匀性。
在进行药物循环管道设计时，设计人员可以采用循环回路的方式进行设计，采用无菌全自动配液系统对设备进行灭菌处理，并根据实际运行情况对无菌自动化配液系统进行调整，以保障药品配制的质量能达到预期的要求。
2 在线灭菌特点及解决方案在对配液设备进行在线灭菌处理时，可以采用湿热灭菌的方法进行灭菌处理，利用高压蒸汽等手段对设备内部的细菌进行灭杀处理。
采用热力学对灭菌，以保障无菌全自动化配液系统设计的合理性。
并且相较于其他在线灭菌方法而言，湿热灭菌法的优势更加明显，既不会对环境造成污染，同时还有非常强的穿透性，能够无残留的对设备进行灭菌，并且不会对产品的表面造成严重的破坏，具有较好的重现性。
制药用水系统验证及日常监控-葛均友1
生活饮用水卫生标准-GB5749
• 饮用水为天然水经净化处理所 得的水，其质量必须符合现行 中华人民共和国国家标准《生 活饮用水卫生标准》
纯化水药典标准概要比较
项目
来源
2010版药典附录ⅩⅥ 制 药 用 水 • 水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用 于生产过程及药物制剂的制备。 • 本版药典中所收载的制药用水，因其使用的范围 不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注 射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要 求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制 药用水的质量符合预期用途的要求。 • 制药用水的原水通常为饮用水。
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新版GMP的要求 • 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无 毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的 疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、 盲管。 • 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有 相应的记录。 • 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止 微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温 循环。 • 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道，必 要时包含其它供水管道，并有相关记录。操作规 程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、 纠偏限度和应采取的措施。
欧盟关于制药用水的法规
• 法规(药典)
纯化水 高纯水 注射用水
• 法规 (EMEA)
确定需求：何处使用何种水
USP制药用水指南
• USP《1231》
– Water is widely used as a raw material, ingredient, and solvent in the processing, formulation, and manufacture of pharmaceutical products, active pharmaceutical ingredients (APIs) and intermediates, compendial articles, and analytical reagents • USP《1231》
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简介：根据抗生素企业冷却水系统的特点和工艺条件，结合XXX市水质特点，筛选出适合其运行条件的水处理配方方案，投入运行后收到了很好的效果，各项指标均达到了设计规范的要求。
关键字：循环水处理缓蚀剂杀菌剂
循环冷却水的水质稳定处理技术的发展在我国起步较晚，70年代初，我国引进十三套大化肥的同时引进了循环冷却水处理技术，它的优越性和带来的经济效益很快被人们公认，并由化工行业迅速推广到石化、医药、热电等其它行业。
特别是80年代后期，循环冷却水处理技术得到了突飞猛进的发展，应用范围越来越广泛。
我厂生产抗生素，年用水量达3 000万t以上，是XXX市第一用水大户。
在目前水资源十分紧张的情况下，将占全厂用水量80%以上的冷却水改为循环冷却水是非常必要和势在必行的，循环冷却水处理技术的发展，为循环水的安全稳定运行提供了可靠的保证。
1我厂循环冷却水系统的特点
1)换热设备多、情况复杂、材质多样。
我厂循环水系统换热设备约300多台，材质包括碳钢、不锈钢、紫铜和黄铜，而且换热介质温度差别大，又分布在不同区域，有的高达200 ℃，有的只有二十几度，这样给水处理运行带来一定的困难。
2)抗生素药厂本身条件的影响。
我厂是利用微生物发酵来生产抗生素的企业，生产工艺本身就是对微生物进行培养，由于换热设备多，设备的泄漏是避免不了的。
另外，在抗生素生产的某些工艺中使用大量挥发性有机物，这些有机物弥漫在空气中，通过凉水塔与循环水接触而溶解在水中，为循环水中微生物的生长提供了丰富的养料。
3)环境因素的影响。
气候干燥，春秋季风沙大，加上离热电厂很近，空气中灰尘含量很高，这些灰尘在凉水塔中进行热交换时，空气中80%以上的灰尘进入到循环水中，使水的浊度升高，含泥量增加。
4)补充水的影响。
我厂采用地下水作循环水的补充水，水的硬度和碱度均较大，离子含量高。
2循环冷却水处理配方的确定
首先，我们对补充水的情况进行了全面的分析，化验，其结果为Ca2＋90.18 mg/L，Mg2＋22.89 mg/L，K＋1.31 mg/L，Na＋24.72 mg/L，HCO3－257.60 mg/L，pH 7.96，Cl－41.36 mg/L，SO42－62.02 mg/L，NO3－21.58 mg/L，F－0.41 mg/L，SiO211.73 mg/L，游离CO25.6 mg/L。
根据上述数据，计算不同浓缩倍数和不同温度下的Langelier饱和指数的Rgznar稳定指数，结果见表1。
通常，稳定指数为5.0～6.0时，水是结垢型水；稳定指数为3.5～5.0时，水严重结垢。
由表1可以看出，冷却水采用直流供水时为结垢型水，而当浓缩倍数提高到2.0时，冷却水严重结垢，而且结垢的趋势随温度的升高而加重。
由此可见，我厂循环冷却水处理的重点是结垢问题。
但由于循环水浓缩后水中离子浓度较大。
再加上其它腐蚀性因素，所以腐蚀的问题也不容忽视。
补充水的情况摸清后，结合我厂循环水的特点，采用正交试验法设计出一系列水处理方案，在实验室内进行了阻垢、缓蚀实验，初步确定出三种效果较好的水处理方案：1＃HY-962＋HY-931＋BTA、2＃六偏磷酸钠＋有机膦＋T-325＋苯并三氮唑,3＃钼酸钠＋HEDP＋苯并三氮唑，这三个配方方案进行短管动态模拟实验，实验条件：热介质，常压蒸汽100 ℃；冷却水温差Δt＝10 ℃；换热管直径19 mm×2 mm；换热管长度1 000 mm；换热强度5.64×105 kJ/(m2.h)；流速1 m/s；实验用水：补充水浓缩2倍的水质；实验时间120 h。
实验结果见表2。
表1不同浓缩倍数、不同温度下的LangeLier
饱和指数和Rgznar稳定指数
表2实验结果
从表2可以看出，1＃配方缓蚀、阻垢效果最好，而三个水处理配方的成本差不多，所以，我们确定1＃配方作为我厂循环水运行的水处理配方方案。
3循环水微生物的控制
微生物控制是循环冷却水处理中十分重要的指标，也是较难控制的指标，它在较大程度上决定着循环冷却水是否能正常运行。
微生物的危害在抗生素生产厂十分严重，由于设备的泄漏和厂区内空气中大量有机物的存在，为循环水中微生物提供了大量的营养物质，促进了微生物的繁殖。
针对上述情况，我们首先对搜集不同的杀菌剂样品进行室内效果评价，控制水样温度、pH值及杀菌剂浓度，分别测定杀菌剂作用0、1、2、4、8、16、24 h杀菌率，从十几种杀菌剂中挑选出三种效果较好的杀菌剂进行现场应用实验，结果见表3。
表3现场应用实验结果
从现场应用的情况看，SDA-1的杀菌效果最好，TS-802在运行24 h后的效果也不错。
这样通过反复筛选评价的实验，确定出我厂杀菌方案为以氯气杀菌为主，辅助于SDA-1、TS-802杀菌剂。
4现场应用效果
1)从腐蚀速率看，我们采用28 cm2的标准挂片挂入循环水系统中，经过现场一段时间运行，测得的各种金属材料的腐蚀情况见表4。
各种材料的平均腐蚀率与规范对照如下：碳钢平均0.014 16 mm/a，规范要求0.127 23 mm/a，不锈钢平均0.001 41 mm/a，规范要求0.005 09 mm/a，黄铜平均0.002 18 mm/a，规范要求0.005 09 mm/a，紫铜平均0.002 08 mm/a，规范要求0.005 09 mm/a。
从上面设计规范的要求，充分说明我厂循环水的腐蚀控制效果十分良好。
表4各种金属材料的腐蚀情况
2)结垢情况：检修时打开空气冷却器，溴化锂制冷机上的换热器看到，换热管表面光滑，没有任何结垢现象，杜绝了在使用循环水前空气冷却器因结垢而停机清理的事故，也说明了我们的运行配方对结垢的控制是很成功的。
3)在微生物控制方面，开车初期，由于采用药剂不太理想，使微生物指标经常超标，后来，我们筛选出适合我厂条件的杀菌剂SDA-1和TS-802，并采取以氯气为主，辅助SDA-1、TS-802的杀菌灭藻方案。
取得了良好的效果，细菌指标合格率由原来的70%提高到95%以上。
经过几年的运行实践证明：我厂采用1＃循环水处理配方是很成功的。
各项指标均优于设计规范的要求指标，年节水达标1 400多万t，经济效益和社会效益十分显著。