药物合成反应酰化反应

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3、影响因素
(1)羧酸酯结构的影响 a.R基团的影响 如a位有吸电子基团，将增强其活性 b.R1基团的影响 RCOOAr>RCOOCH3>RCOOC2H5 在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强
(2)醇结构的影响 同前面“羧酸为酰化剂”中的内容
(3)催化剂的影响
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比吡啶类更有效
(3)反应溶剂的影响
(4)反应温度的影响
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4、应用特点
(1)单一酸酐位酰化剂的酰化反应 （使用较少）
(2)混合酸酐的应用
a.羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的
酯化O ）
O
RC H R C
O
O H
O
O
RC+F 3 CCO H
F 3 CC O
F 3 CC O
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)水添A加l2脱(S水O4剂)3，或(分CF子3C筛O除)2O水，。D（CC无。水）CuSO4，无
加快反应速率:
(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)
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3、影响因素
（1）羧酸结构：
a.诱导效应 羰基α位有吸电子基，增强酸性和酰化活性。卤素，
O R''OH+RC OHR'
R'' OH
O C H OR'
HR
O
O
R'' HOCR' -H+ R'' O CR'
(2)碱催化机理:增强醇的活性
R '''O N a + R ''O HR '''O H + R ''O N a R '''= C H 3 ， C 2 H 5
碱 性 强
碱 性 弱
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RCO H
3) Vesley法: 条件温和、收率高
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法
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4) DCC （二环己基碳二亚胺）脱水法
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N O
硝基，氰基，羰基，醛酮等
b.共轭效应 α位有不饱和烃和芳烃，共轭作用使得酸性增强，
酰化活性提高。
c.立体效应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，
不利于反应进行
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（2）醇结构的影响
a.立体效应
甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、苄醇
b.诱导效应
OH的α位有吸电子基降低O上电子云密度，降低其对羰 基C的亲核进攻活性；同样，烯丙基和苄基可以与O原子的 电子共轭而降低电子云密度，降低O亲核活性。
CH3
CH2 HO C
CH3
O H3C C CH3 产物稳定
n-C18H37
n-C4H9
C
COOH+ H3C C
CH
Zn2+ 175℃
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C18H37-OH/H+ △,6min
n-C18H37 C COO C18H37-n +
O
R C C l+ A lC l3
O A lC l3 R C C l
O R C Cl
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AlCl3 配 位 键 ,增 大 碳 的 正 电 性
O
RC A lC l4
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3、影响因素
（1）酰氯结构的影响 脂肪酰氯>芳酰氯 羰基α位吸电子有利于增强
（2）催化剂的影响
作催化剂的碱：吡啶、三乙胺、N,N-二甲基吡啶等有机碱
薄荷醇
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11（3）叔醇酯的Fra bibliotek备需加DDC作催化剂
（4）内酯的制备
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二、羧酸酯为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：各种脂肪族和芳香族的羧酸酯 被酰化物：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、醇钠 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类等
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2、反应机理
(1)酸催化机理：增强羧酸酯的活性
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4、应用特点
(1)羧酸甲酯或乙酯的应用 反应中生成沸点较低的甲醇或乙醇，容易将其从反应体系 里除去，使平衡向产物方向移动。
(2)活性酯的应用
如果增加酯的反应活性，则可增加R1O-的离去能力，即增 加R1OH的酸性，一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯活性 较强，可用于活性差的醇和结构复杂的化合物的酯化反应。
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b.用来提高醇的反应活性
偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）--EDAD
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4、应用特点
（1）伯醇酯的制备
伯醇羟基活性最大，在伯、仲、叔醇羟基同时存在时，可以利 用其差别，进行选择性的酰化或对其进行保护。
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（2）仲醇酯的制备
反应一般需加质子酸、DCC、DEAD等作催化剂
O H
+ H O ( C H 2 ) n C O O H
INX
E t3 N
△ ,7 .5 -8 h
C H 3
(C H 2 )n
CO INO
C H 3
n (H 2 C ) CO +
O
No
C H 3
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c.羧酸三硝基苯酯
O O2N
Cl-TNB R C O
NO2
O2N
O
O2N
R''OH+ R-C-OH + Cl
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a.羧酸硫醇酯
RCOOH +
N SS N
2,2-二吡啶二硫化物
RCOOH +
O
N S C Cl
Ph3P Ph3P=O
Et3N
RCOCl +
N SH
吡啶硫酚
Et3N
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O N SC R
2-吡啶硫醇酯
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b.羧酸硫醇酯
N Cl.I
CH3
+ RCOOH
O N
O-C-R CH3
n-C7H15
O H3C C CH3
n-C7H15
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三、酸酐为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：脂肪族和芳香族的酸酐 被酰化剂：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
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2、反应机理
(1)H+ 催化
O
RC H
O RC
O
O RC
药物合成反应酰化反 应
一、羧酸为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：脂肪族和芳香族的羧酸 被酰化剂：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
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2、机理：亲电酰化，单分子或双分子历程
以羧酸为酰化剂的反应是可逆平衡反应
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如何提高收率：
C O O H+H 3 CC C H 3 O H ( C F 3 C O )2 O
C O O B u -t
C H 3
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b.羧酸-磺酸混合酸酐
R C O O H + R 'S O 2 C l R C O C l +R 'S O 2 C l
O RC
O R ' S O 2
O
R C+R 'S O 2 O H
机碱
氢氧化钠、碳酸钠等无
（3）溶剂与温度的影响 一般可选氯仿等卤代烃、乙醚、四氢呋喃、DMF为溶
剂，也可以不加溶剂而直接采取过量的酰氯或醇 一般在较低温度下进行反应
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4、应用特点
（1）选择性酰化 a.1,2-二醇的酰化反应
b. 非1,2-二醇的酰化反应
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谢谢大家！
OH RC
O
O
O
RCO H+R C
(2)Lewis酸催化
O RC
O
RC O
A lC l3
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O
O
RC+RCO A lC l3
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(3)吡啶碱催化
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3、影响因素
(1)酸酐结构的影响 羰基α位有吸电子基，亲电性增强
(2)催化剂的影响 酸催化 碱催化 三氟甲磺酸盐催化
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（3）催化剂的影响
a.提高酸活性的催化剂： 1) 质子酸
浓硫酸、磷酸、无水氯化氢、四氟硼酸等无机酸 对甲苯磺酸、萘磺酸等有机酸
2) Lewis酸: (BF3,AlCl3 ,TiCl4,FeCl3等)
A lC l3
O
A lC l3
O配 位 键 (增 加 C 的 正 电 性 )
RCO H
Cl C Cl O
Cl C OEt O
EtO C OEt 碳酸酯
RCOOH
OO
R C O C Cl
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四、酰氯为酰化剂
1、反应通式