核转录因子NF_B与类风湿性关节炎关系的研究进展
艾灸治疗类风湿关节炎机制研究进展
综述艾灸治疗类风湿关节炎机制研究进展钟玉梅，陈洋，罗小超，周海燕成都中医药大学针灸推拿学院，四川成都 610075摘要：类风湿关节炎是一种以滑膜炎症为主要特征的慢性、难治性自身免疫性疾病。
艾灸治疗类风湿关节炎疗效确切，且近年来的研究对艾灸治疗类风湿关节炎的作用机制进行了深入探索。
本文检索近10年国内外公开发表的艾灸治疗RA相关文献，从抗炎、修复滑膜、骨保护、调节肠道菌群等方面进行总结，为今后相关研究提供借鉴。
关键词：类风湿关节炎；艾灸；作用机制；研究进展；综述中图分类号：R2-05；R259.932.2 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2021)03-0133-05DOI：10.19879/ki.1005-5304.202007138 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：Research Progress on Mechanism of Moxibustion in Treatment of Rheumatoid ArthritisZHONG Yumei, CHEN Yang, LUO Xiaochao, ZHOU HaiyanSchool of Acupuncture-Moxibustion and Tuina, Chengdu University of TCM, Chengdu 610075, China Abstract: Rheumatoid arthritis is a chronic, refractory autoimmune disease mainly characterized by synovial inflammation. The efficacy of moxibustion in treating rheumatoid arthritis is definite, and recent studies have made in-depth exploration into the mechanism of moxibustion in the treatment of rheumatoid arthritis. The article searched the relevant literatures published in recent 10 years on the treatment of rheumatoid arthritis by moxibustion and summarized them in terms of anti- inflammatory, synovial repair, bone protection, regulation of intestinal flora, etc., in order to provide new ideas for further research.Keywords: rheumatoid arthritis; moxibustion; mechanism; progression; review类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病。
NF-kb信号通路
NF-kb信号通路NF-KB与微循环障碍目前经研究发现。
发现有四种，今天我代表我们小组给大家讲解其中的一种，即nf kb 在接下来的十分钟我们要解决四个问题1什么是NFKB2他又有怎样的结构特征3在细胞中信号是如何进行传导的4对生命活动又有怎样的意义于1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物在信号通路子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。
其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。
而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。
本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。
1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。
随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。
其RHD内含DNA结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。
NF-κB信号通路与炎症反应
自从１９８６年，Ｓｅｎ等在哺乳动物细胞中发现了 一种潜在的转录调节因子一ＮＦ—ＫＢ以来，关于ＮＦ—ＫＢ 各方面的研究迅速发展。ＮＦ—ＫＢ可以被多种刺激因 子诱导而迅速从抑制状态转化为活化状态，它几乎 存在于所有细胞中，是由Ｒｅｌ家族构成的二聚体蛋 白。Ｒｅｌ家族可分为两组：第一组包括ｐ５０（ＮＦ— ＫＢｌ）和ｐ５２（ＮＦ．ＫＢ２）蛋白；第二组包括ｐ６５（Ｒｅｌ
导型一氧化氮合酶（ｉＮＯｓ）。另外，经过ＮＦ—ＫＢ诱导 产生的蛋白，比如ＴＮＦ仪，同样会活化ＮＦ－ＫＢ，即产生 一种恶性循环而扩大最初的炎症反应‘９ｌ。
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Ｉ因子，单拉细胞趋化蛋白、牯ｌ
ｌ附因子、环氧台酶．磷脂酶等）Ｉ
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图２与自身免疫有关的ＮＦ—ＫＢ活化经典通路
型小鼠中，自噬的减少可以增加ＩＫＢ的积累从而抑
去泛素化酶，敲除编码Ａ２０的基因会导致持续性的 炎症反应（Ｌｅｅ等．２０００）。 二、ＮＦ．ＫＢ信号通路相关疾病及通路阻断策略 （一）ＮＦ—ＫＢ信号通路概述 ＮＦ—ＫＢ信号通路 经促炎因子、ＴＮＦ仅、ＡｎｇⅡ等多种刺激因子诱导后， 在下游调节白细胞介素相关基因、凋亡抑制因子、编 码粘附因子相关基因等多种基因的表达。ＮＦ—ＫＢ信 号通路不仅参与机体免疫调节、炎症反应及肿瘤等 生理病理过程，还参与感染、细胞周期调控、细胞分 化及凋亡等。因此ＮＦ—ＫＢ信号通路在机体的多种 生理过程中起重要的调节作用。近年来，ＮＦ－ＫＢ信 号通路与人类疾病的相互关系越来越受到重视。如 上文所述，ＮＦ—ＫＢ信号通路的活化若不能及时消退 便会导致病理反应，如类风湿性关节炎、系统性红斑 万方数据
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艾拉莫德治疗类风湿关节炎—机理及临床研究
艾拉莫德治疗类风湿关节炎—机理及临床研究艾拉莫德治疗类风湿关节炎—机理及临床研究1.简介类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种慢性、自身免疫性的疾病，主要特征是关节的慢性炎症和关节结构的破坏。
艾拉莫德（Adalimumab）是一种抗风湿药物，被广泛用于治疗RA的临床实践中。
本文将介绍艾拉莫德治疗RA的机理及相关的临床研究。
2.艾拉莫德的机理2.1 免疫抑制作用艾拉莫德是一种抗TNFα（肿瘤坏死因子α）的单克隆抗体药物，通过结合TNFα并阻断其活性，抑制了炎症介质的产生和炎症反应的发展。
这种作用可减轻关节炎症和疼痛，并改善关节功能。
2.2 细胞信号通路的调控艾拉莫德还可干扰细胞信号通路，如NF-κB（核因子-κB）信号通路，这对抑制炎症反应和免疫细胞的活化起到重要作用。
3.艾拉莫德在临床治疗中的应用3.1 临床试验研究艾拉莫德在大规模的临床试验中显示出显著的疗效，能减轻RA患者的关节炎症状，改善关节功能，并降低炎症标志物的水平。
这些试验还发现，艾拉莫德与传统的抗风湿药物联合使用时，疗效更佳。
3.2 不良反应及安全性在艾拉莫德的治疗过程中，一些患者可能会出现一些不良反应，如头痛、恶心、乏力等，严重的不良反应较为罕见。
患者需在专业医生的指导下进行治疗，并定期进行相关检查以评估疗效和安全性。
4.附件本文档附带以下附件供参考：- 艾拉莫德治疗类风湿关节炎的临床试验数据- 艾拉莫德的药物说明书5.法律名词及注释- TNFα：肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor Alpha），一种重要的炎症介质。
- NF-κB：核因子-κB（Nuclear Factor Kappa B），一种参与细胞炎症和免疫反应的转录因子。
核转录因子NF-κB与类风湿性关节炎关系的研究进展
Ｎ Ｓ结合 ， Ｌ 抑制 核 易位 ， 使其 以无 活 性形 式存 留于胞 浆 中。在 子中 １ Ｆ一８ Ｔ Ｆ— Ｉ ｏ、 ８等 含有 Ｎ Ｇ Ｉ 、Ｎ 、 Ｌ—ｌｔＩ Ｌ一 Ｆ—Ｋ Ｂ的特异性 ＩＢ的 Ｎ末端为信号反 应 区， Ｋ 含有丝 氨酸磷 酸化位点 和泛素化 结合 位点， 表达 受 Ｎ 其 Ｆ—Ｋ Ｂ的调 控” 。核转 录因 子 （ ｕｌａ 』 ｎｃｅｒ 位 点。ＩＢ与 Ｎ Ｋ Ｆ—ｚ Ｂ二聚体结合成 三聚体形式 ， 不同的 ＩＢ与 Ｋ ｆｃ ｒ ａｐ Ｎ ａｔ —ｋｐ ａ ｏ Ｂ， Ｆ—ｚ ） １８ Ｂ 是 ９６年， Ｓ Ｎ等 首先从 Ｂ淋巴 由 Ｅ 不 同的二聚体亲 和力有所不同 。ＩＢ／ Ｋ ５是 ｏｏ Ｏ２的前体 Ｋ￣ 、ＩＢ ５、 ５ 细胞核提取 的一种核蛋白。后来研究发现 ， Ｆ广泛存在 于真核 Ｎ ｐ０ １５和 ｐ Ｏ ， ｌ０ 它们通 过 Ｃ末 端的锚 蛋 白与 Ｒ ｌ 白的 Ｒ＇ ｅ蛋 Ｉ － Ｉ Ｄ结 细胞 内， 能促进 多种细胞转 录和表达 ， 与炎 症反 应 、 疫应答 及 免 合成二聚体 ， 在外来信 号作用下 ｐＯ 、 １５被水解 ， ｌ０ ｐ０ 切除一部分 细胞增生 、 和凋亡等重 要的生理 病理 过程密切 相关 。近年 转化 肽链 ， 成活化的 Ｎ 变 Ｆ—ｚ 。 Ｂ ‘ 来 ， Ｆ—Ｋ Ｎ Ｂ已引起国内外学者的关 注 ， 已证 明许 多疾病的发生 １３ Ｎ ． Ｆ—ｚ Ｂ的活化与调 控 Ｎ Ｆ—ｚ Ｂ的激活 主要是通过 降解 和发展均与其 过度激活有关 。本文就 Ｎ Ｆ—ｚ Ｂ在类 风湿性关节 ＩＢ而实 现的 Ｊ Ｋ 。当细胞 受到肿瘤 坏死 因子 （ Ｎ ） 白细胞介 ＴＦ 、 炎中作用 的研究进展综述如下 。 素 一Ｉ Ｉ （Ｌ—Ｉ 、 ） 脂多糖 （ Ｐ ） 氧 自由基 和佛波脂 、 ＬＳ 、 植物 血凝素 、 １ Ｎ Ｆ—ｚ Ｂ的分 子 生 物 学 特 性 血管紧张素 Ⅱ（ ｇ 等 细胞外 信号刺激时 ， Ａ Ⅱ） 可激活 ＩＢ激酶 Ｋ １１ Ｎ ． Ｆ—ｚ Ｂ家族 Ｎ Ｆ—ｚ Ｂ普遍存 在 于真核 细胞 ， 能与 多 是 （Ｋ ｉａｅ ＩＫ） 导致 ＩＢ磷 酸化 并从 Ｎ ＩＢ ｋ ｓ ，Ｋ ， ｎ Ｋ Ｆ—ｚ Ｂ二 聚体 上解 种基因的启动子或增强 子上 的特 异性位点 结合 ， 并促进 基 因转 离， 暴露 Ｒ ｌ 白的 Ｎ Ｓ Ｎ ｅ蛋 Ｌ ， Ｆ—ｚ Ｂ即被活化 ， 并很快 易位到 核 ， 录的一类蛋白质的总称 ， 因它能与 Ｂ细胞 免疫球 蛋白 Ｋ轻链基 与靶基因的启动子区域 Ｋ Ｂ基序结合 ， 启动基因的转录和蛋 白合 因的增强子 Ｋ Ｂ序列（ Ｇ Ｇ ＣＴＩ Ｃ ＂ ５ Ｇ Ａ ＇ ＇ ３ 特异结合而得名。Ｎ Ｉ Ｃ ） Ｆ— 成 Ｊ Ｆ—ｚ 。Ｎ Ｂ参 与多 种基 因， 特别 是与 炎症及 免疫反应 相关 Ｋ Ｂ是真核细胞转录因子 Ｒ ｌ 白家族 成员 。到 目前 为止 ， ｅ蛋 在哺 基 因的表达调控 。包括 白细胞介素 （Ｌ一１２ ６ ８ 、Ｎ ｄ、 Ｉ ， ， ， ） Ｔ Ｆ— 干 乳动物细胞 中已发现 Ｎ Ｆ—Ｋ ／ ｅ 家 族 的 ５个 成 员 ： Ｆ— ＢＲｌ Ｎ 扰素 、 组织 因子 、 单核细胞 趋化蛋 白 一１ ＭＣ （ Ｐ一１ 、 ） 细胞间黏 附 Ｋ ｌ ０ Ｏ ｐ０ ） Ｎ Ｂ （ ５ ／ １５ 、 Ｆ—Ｋ ２ ｐ２ ｐ０ 、 ｅＡ（ ６ ） Ｒ ｌ 和 Ｃ— Ｂ （５ ／ １０） Ｒ ｌ ｐ５ 、 ｅ Ｂ 分子 一１ ＩＡ （Ｃ Ｍ一１ 、 ） 血管细胞 间黏附分 子 一１ Ｖ Ａ 一１ 、 （Ｃ Ｍ ） Ｅ一 Ｒｌ ｅ。这些蛋 白都有一个 由大约 ３０个 氨基 酸组成 的相 同的 高 ０ 选择素 （ Ｅ—ｓｌ ｔ ）血 管 紧张素原 及细胞外 基质 （ Ｃ 成 分 ｅｅ ｉ 、 ｃｎ Ｅ Ｍ） 度保守的氨基末端 ， 称为 Ｒ ｌ ｅ 同源区 （Ｒ ｌｈｍ ｇｎｏｓｄｍ ｉ， ｅ ｏ ｏｅｅｕ ｏ ａ ｎ 层黏连蛋 白等基因 。这些因子对 免疫及炎症细胞 的趋化 、 浸润 、 Ｒ ） ＨＤ 。此为与 Ｄ Ａ结合 、 Ｎ 二聚体化及与 Ｋ Ｂ抑制蛋 白（ｎｉ ｔ－ ｉｈｈ ｏ ｉ 活化 、 增生 、 分泌等有直接的调节作用 。因此 ， Ｆ—ｚ Ｎ Ｂ又被称为 ｒ ｚ ，Ｋ ） ｙ Ｂ ＩＢ 互相作用 的区域 ， 中包含一个 核定 位序列 （ ｕｌ 其 ｎｃ ａ ｅ ｒ 前炎症递质转录 因子 。 ｌ ａｏ ｇ ａ， Ｌ ） Ｎ Ｓ能促进 Ｎ ｏ ｔｎｓ ｎ Ｎ Ｓ ， Ｌ ｃｉ ｉ ｌ Ｆ—Ｋ Ｂ转位到细胞核 。 正 常细胞 内 Ｎ Ｆ—ｚ Ｂ的活化 是在细胞 内外通路 的正 、 负反 Ｎ Ｆ—ｚ Ｒ ｌ Ｂ／ ｅ 蛋白以一定的方式结合 成同源二 聚体或异 源 馈 的精细调节下 ， Ｎ 使 Ｆ—ｚ Ｂ的活化保持在 适当的水平 。正 、 负 二聚体 ， 目前发现 的有异 源二 聚体 ｐ０ ｐ ５ ｏ０ ｃ—Ｒ ｌｐ５ ｃ ５／ ６ 、 ／ ５ ｅ、６ ／ 两 种反 馈 调 节 往 往 同时 进 行 ， Ｆ—ｚ Ｎ Ｂ是 否 处 于活 化 状 态 则 取 决 Ｒｌ ｅ 和同源二聚体 ｐ５ ｐ ５ ｐ０ ｐ ０ ｐ ２ Ｏ２等。Ｎ ６ ／６ 、５ ／ ５ 、５ ／ ５ Ｆ—Ｋ Ｂ二 于何种调节 占优势 。如细胞 因子 Ｔ Ｆ一 、Ｌ一１等都 是 Ｎ Ｎ Ｉ Ｆ— 聚体的组成决定 了其位点识别 的特 异性 ， 即决定 它与不 同 Ｄ Ａ Ｎ Ｋ Ｂ的激动剂 ， 又是其诱 导转录表达 的靶基 因。因此 ， Ｆ—ｚ Ｎ Ｂ的 序列结合的能力。二聚体组成 的不 同还 极可能 会影 响 Ｎ Ｆ—Ｋ Ｂ 激活导致 Ｔ Ｆ、 Ｎ Ｉ Ｌ一１ 达增 加 ， 表 这些 物质又作为激动剂进 ＿步 与其抑制／ 调节因子之 间的结合 。通 过改 变不 同 Ｒ ｌ ｅ 亚基 的表 Ｆ—Ｋ 使其活性更 加增强 ， Ｂ， 形成 了 Ｎ Ｆ—ｚ Ｂ活化 的正 达 形式 ， 以一 种 基 于 细 胞 类 型 特 异 性 的 方 式 调 节 基 因 表 达 的 能 作以及 骨和软 骨进 行性 不可逆 性破坏 ，
基于NF-κB信号通路探讨类风湿性关节炎炎性反应的研究进展
综 述中国民间疗法C H I N A S N A T U R O P A T H Y ,A pr .2024,V o l .32N o .8 җ基金项目:甘肃省科技计划项目(自然科学基金)(22J R 5R A 637)通信作者:张宏涛,E -m a i l :z h a n g h o n gt a o 200808@163.c o m 第一作者:吴永吉,E -m a i l :1321434390@q q.c o m 基于N F -κB 信号通路探讨类风湿性关节炎炎性反应的研究进展җ吴永吉1,颉旺军1,张星华2,张宏涛2,任超展2,张广军3,井维尧1(1.甘肃中医药大学,甘肃兰州730000;2.甘肃省中医院,甘肃兰州730050;3.甘肃省兰州市中医医院,甘肃兰州730050)ʌ摘要ɔ 核转录因子κB (N F -κB )信号通路是典型的促炎信号通路,通过在炎性反应中诱导促炎细胞因子表达以发挥促炎作用㊂过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(P P A R -γ)是炎性反应的重要调节因子,可通过直接或间接的竞争性抑制作用,抑制N F -κB 的信号通路,从而抑制促炎细胞因子产生㊂类风湿性关节炎(R A )是一种慢性炎症性疾病,炎性反应是其发病的核心环节㊂该文基于N F -κB 信号通路探讨R A 炎性反应机制㊂ʌ关键词ɔ 类风湿性关节炎;核转录因子κB 信号通路;炎性反应;白细胞介素-17;肿瘤坏死因子α;白细胞介素-6;白细胞介素-1β;过氧化物酶体增殖物激活受体-γ中图分类号:R 269 文献标识码:A D O I :10.19621/j.c n k i .11-3555/r .2024.0833 类风湿性关节炎(r h e u m a t o i da r t h r i t i s ,R A )是一种病因不明的自身免疫性疾病,多见于中年女性,主要表现为对称性㊁慢性㊁进行性多关节炎,该病具有病程长㊁病势缠绵难愈㊁易反复发作㊁危害大等特点[1]㊂随着病情进展,该病可导致关节畸形,造成人体残疾,严重影响患者的生活和工作㊂R A 是一种慢性炎症性疾病,炎性反应的激活在关节滑膜增生㊁骨和软骨破坏过程中扮演着重要角色[2]㊂核转录因子κB (N F -κB )信号通路作为经典的炎症信号通路,激活后可影响肿瘤坏死因子α(T N F -α)㊁白细胞介素-6(I L -6)㊁白细胞介素-17(I L -17)㊁白细胞介素-1β(I L -1β)等炎症细胞因子的表达,而这些细胞因子的升高又可激活N F -κB 信号通路,从而导致最初的炎症信号进一步放大,加剧R A 的炎性反应[3-4]㊂有研究表明,通过中药土茯苓活性成分落新妇苷作用,可抑制T N F -α㊁I L -6和I L -1β水平,切断N F -κB 信号通路的活化途径,从而阻止R A 病情发展[5]㊂本文基于N F -κB 信号通路探讨R A 炎性反应机制㊂1 N F -κBS E N R 等[6]研究发现,N F -κB 是存在于B 细胞核中的一种能够与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB 序列特异性结合的一种转录因子㊂N F -κB 能形成多种同源或异源二聚体,经过二聚化后的N F -κB 激活相关转录过程,可调控众多细胞因子的表达,导致大量炎症细胞浸润,引起或加重机体炎性反应[7]㊂N F -κB 的活化可引起机体炎性反应,通过炎性反应对清除病原体具有积极作用,但如过度活化,则导致R A 的发生或加重,因此应严格调控N F -κB 的活性[8]㊂2 N F -κB 与I L -17N F -κB 通过I L -17介导R A 炎症,I L -17可以通过N F -κB 信号通路等发挥作用,而N F -κB 信号通路在软骨细胞的炎症应激反应中发挥着核心作用[9-10]㊂张续等[11]研究表明,独活寄生汤通过调节I L -17/N F -κB 信号通路,降低I L -17㊁T N F -α促炎因子表达,有效缓解膝骨关节炎模型大鼠症状㊂3 N F -κB 与T N F -αN F -κB 活化后可启动转录生成T N F -α,T N F -α又可进一步活化N F -κB 形成正反馈,导致炎性反应的产生[12]㊂T N F -α作为一种促炎细胞因子,不仅是R A 病程中较早产生的细胞因子之一,还是R A 等自身免疫性炎症性疾病病因学中的关键因素之一,为R A 易感性㊁进展和治疗的潜在生物标志物㊂因此,抑制T N F -α/N F -κB 信号通路可以作为调控R A 炎症的机制之一㊂路蔓等[13]研究发现,T N F -α高度参与了相关炎性反应,以及N F -κB 信号通路的激活㊂T N F -α诱导滑膜细胞产生多种炎症细胞因子,是R A 病变持续存在㊁迁延进展的关键因素,且T N F -α诱导R A 滑膜细胞N F -κB信号通路活化,可能与R A 炎症进程有关[14]㊂801 中国民间疗法2024年4月第32卷第8期综 述中国民间疗法C H I N A S N A T U R O P A T H Y ,A pr .2024,V o l .32N o .84 N F -κB 与I L -6R A 的发病机制目前尚未完全阐明,有研究指出滑膜细胞及其分泌的细胞因子在R A 滑膜炎症及骨质破坏中起到重要作用,滑膜细胞受到炎症因子刺激时能表达和分泌多种促炎细胞因子,其中I L -6在R A 关节病变中起重要作用[15-16]㊂I L -6是R A 发病的重要炎症因子之一,I L -6的表达水平与N F -κB 活性相关,且N F -κB 的激活可促进炎症基因的转录,这些基因编码的蛋白包括I L -6㊂5 N F -κB 与I L -1βI L -1β在R A 发展过程中起重要作用,I L -1β不仅能够破坏R A 患者的软骨,还能传递信息和调节免疫细胞激活㊁增殖和炎性反应,具有极强的促炎作用,能促进滑膜炎症发展㊂I L -1β存在于R A 患者的血清和关节滑液中,在疾病活动期表达增加㊂N F -κB 信号通路的激活能生成I L -1β,I L -1β还可通过激活NF -κB 增强炎性反应[17]㊂鲁宏等[18]研究发现香叶木素可通过抑制N F -κB 通路活化以缓解I L -1β诱导的新生大鼠骨关节炎软骨细胞凋亡和免疫反应㊂6 N F -κB 与P P A R -γ血清中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(P P A R -γ)与R A 关系密切,P P A R -γ表达于R A 患者外周血单核细胞中,其表达水平与患者疾病活动度呈负相关,即R A 患者疾病活动度越低,P P A R -γ越高表达,提示P P A R -γ可能是反映R A 疾病活动度的重要指标[19]㊂P P A R -γ是多种细胞的重要调节因子,能够调控炎症相关基因表达,具有抗炎作用,在R A ㊁骨关节炎和其他一些慢性炎症疾病的发病机制中起重要作用[19]㊂P P A R -γ可以抑制炎症的主要信号通路,如P P A R -γ与N F -κB 信号通路相互作用,减少促炎因子产生,这也是P P A R -γ抗炎作用的基础[20-21]㊂杨蕾等[22]研究发现虎杖可改善R A 模型大鼠关节滑膜免疫炎性病理损伤,其机制可能与激活大鼠滑膜组织中P P A R -γ,活化的P P A R -γ负性调节N F -κB 信号途径,抑制多种细胞因子生成,阻断滑膜中免疫炎性损伤环路有关㊂综上所述,激活的P P A R -γ可抑制N F -κB 信号通路,通过P P A R -γ与N F -κB 信号通路相互作用介导R A 发病,当N F -κB 信号通路被P P A R -γ抑制时,可明显改善炎性反应㊂7 小结炎性反应的激活在R A 发病中具有主导地位,N F -κB 信号通路的过度激活可导致R A 炎症的发生,通过干预N F -κB 信号通路可改善R A 患者的滑膜炎症㊂N F -κB 的精确激活和终止是由多种调节过程共同作用的,在R A 发病中,P P A R -γ是抑制N F -κB 促炎活性的方法之一,I L -17㊁T N F -α㊁I L -6㊁I L -1β这几种促炎细胞因子在R A 患者中的表达水平都与N F -κB 有关,以P P A R -γ/N F -κB 作为治疗靶点可以减少I L -17㊁T N F -α㊁I L -6㊁I L -1β的产生,进而减轻炎性反应,但目前研究多集中于P P A R -γ/N F -κB 信号通路通过促炎细胞因子参与R A 的炎症过程,P P A R -γ/N F -κB 信号通路通过其他机制是否参与R A 发病还有待研究㊂参考文献[1]中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊治指南(草案)[J ].现代实用医学,2004,16(4):184-188.[2]徐影杰,姚小强,郑先丽,等.基于N F -κB 信号通路探讨针灸干预类风湿关节炎的作用机制研究进展[J ].按摩与康复医学,2022,13(17):50-54,60.[3]Z H A O Q ,S U N Y H ,F U X ,e t a l .I d e n t i f i c a t i o no f a s i n g l en u -c l e o t i d e p o l y m o r ph i s m i nN F K B I Aw i t h d i f f e r e n t e f f e c t s o n p s o -r i a t i c a r t h r i t i s a n dc u t a n e o u s 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NF-κB p65基因沉默对类风湿性关节炎滑膜细胞增殖凋亡的影响
Ｅｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ ＮＦ － ・ ＫＢ ｐ６ ５ ｇ ｅ ｎｅ ｓ ｉ ｌ ｅ ｎｃ ｉ ｎ ｇ ｏ ｎ ｐｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎｄ ａ ｐｏ ｐｔ ｏ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ
ｒ ｈｅ ｕｍ ａ ｔ ｏ ｉ ｄ ａ ｒ ｔ ｈｒ ｉ ｔ ｉ ｓ ｓ ｙ ｎｏ ｖ ｉ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ
ＨＦ Ｌ Ｓ — Ｒ Ａ细胞 增殖 ， 诱 导其 凋亡 。
［ 关键 词】 类 风 湿性 关节 炎 ； 滑膜 细胞 ； Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ； 细胞增 殖 ； 细胞 凋 亡 【 中 图分类 号】 Ｒ ５ ９ ３ ． ２ ２ ０ ． ２ 【 文献标 识 码】 Ａ ［ 文章 编号 】 １ ６ ７ ３ — ７ ２ １ ０ （ ２ ０ １ ７ ） １ ２ （ ｂ ） 一 ０ ０ ０ ８ — ０ ４
离子脂质体 Ｌ ｉ ｐ ｏ ｆ ｅ ｃ ｔ ａ ｍ ｉ ｎ ｅ ￣ ２ ０ ０ ０ 转染 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ ｐ ６ ５的 ｓ ｉ Ｒ Ｎ Ａ至 Ｈ Ｆ Ｌ Ｓ — Ｒ Ａ细胞中．利用 Ｒ Ｔ — Ｐ Ｃ Ｒ和 Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｍ ｂ ｌ ｏ ｔ 技
术 分别 检测 Ｈ Ｆ Ｌ Ｓ — Ｒ Ａ细 胞 中 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ ｐ ６ ５ ｍ Ｒ Ｎ Ａ和蛋 白的表 达情 况 。 噻唑 蓝 Ｍ Ｔ Ｆ 法 和流式 细胞 仪 检测 细胞 的增
NF-κB、TNF-α、白介素与类风湿关节炎
NF-κB、TNF-α、白介素与类风湿关节炎顾士栋;曹凯【期刊名称】《承德医学院学报》【年(卷),期】2012(029)003【总页数】3页(P313-315)【关键词】类风湿关节炎;NF-κB;TNF-α;IL-1β;IL-6;IL-10【作者】顾士栋;曹凯【作者单位】承德医学院,河北承德067000;承德医学院,河北承德067000【正文语种】中文【中图分类】R473.5类风湿关节炎(RA)是以关节滑膜慢性炎症为主的全身性自身免疫性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性。
该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。
早期关节红、肿、热、痛和功能障碍，继而导致软骨破坏，关节间隙变窄，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残[1]。
根据统计表明，RA在全世界均有发病，平均发病率为1%。
在我国，类风湿关节炎在各民族中皆存在，资料显示不同民族(遗传背景不同)患病率有较大差异，北京、汕头、黑龙江(汉族)、宁夏(回族聚居区)调查的结果，患病率皆为0.36%左右。
类风湿性关节炎在各个年龄段中皆可发病，成人中多发于中年女性。
美国统计35-44年龄组患病率0.9%，以后随年龄增加而增高，55-64岁达2.9%，≥65岁达4.9%。
据美国于1978年对类风湿性关节炎的危害调查统计显示，51%女性、47%男性有对称性关节炎，患者严重残废，只有31%女性、58%男性尚可工作。
1984-1986年调查，只有17%患者活动不受限制，按日常生活活动统计，所有患者活动减低至少18%，另18%不能从事日常生活活动。
1990年统计，患者病期10年后50%轻度残废，病期17年后80%中度残废[2]。
RA病程中滑膜组织的增生、炎症和自身免疫反应三个病理生理过程相互作用、相互联系，共同推动病情的进展，众多炎症细胞因子直接或间接参与关节的炎症反应及对滑膜、软骨的破坏，而起主要作用的是TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-l0等。
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核转录因子NF-κB与类风湿性关节炎关系的研究进展赵雅静 杨 林3(华北煤炭医学院基础部药理学教研室 河北唐山 063000) [关键词] 类风湿性关节炎 核转录因子NF-κB [中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1008-6633(2008)01-032-03 类风湿性关节炎(rheu mat oid arthritis,RA)是人类最常见的自身免疫性疾病之一,是一种严重危及人类健康的致残性关节炎,其原因尚未完全明确。
其病理改变主要为滑膜组织的增生,炎细胞浸润,血管翳形成,以及骨和软骨进行性不可逆性破坏,其中血管翳的形成为一重要的中间环节。
已有研究表明,NF-κB可能对血管形成具有核心的调节作用。
并发现血管生成因子中TGF-β、T NF-α、I L-1α、I L-8等含有NF-κB的特异性结合位点,其表达受NF-κB的调控[1]。
核转录因子(nuclearfact or-kappa B,NF-κB)是1986年,由SE N等[2]首先从B淋巴细胞核提取的一种核蛋白。
后来研究发现,NF广泛存在于真核细胞内,能促进多种细胞转录和表达,与炎症反应、免疫应答及细胞增生、转化和凋亡等重要的生理病理过程密切相关。
近年来,NF-κB已引起国内外学者的关注,已证明许多疾病的发生和发展均与其过度激活有关。
本文就NF-κB在类风湿性关节炎中作用的研究进展综述如下。
1 NF-κB的分子生物学特性1.1 NF-κB家族 NF-κB普遍存在于真核细胞,是能与多种基因的启动子或增强子上的特异性位点结合,并促进基因转录的一类蛋白质的总称,因它能与B细胞免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列(5’G GG ACTTT CC3’)特异结合而得名。
NF-κB是真核细胞转录因子Rel蛋白家族成员。
到目前为止,在哺乳动物细胞中已发现NF-κB/Rel家族的5个成员:NF-κB1(p50/p105)、NF-κB2(p52/p100)、Rel A(p65)、Rel B和c-Rel。
这些蛋白都有一个由大约300个氨基酸组成的相同的高度保守的氨基末端,称为Rel同源区(Rel homogeneous domain, RHD)。
此为与DNA结合、二聚体化及与κB抑制蛋白(inhibit o2 ryκB,IκB)互相作用的区域,其中包含一个核定位序列(nuclear l ocati on signal,NLS),NLS能促进NF-κB转位到细胞核。
NF-κB/Rel蛋白以一定的方式结合成同源二聚体或异源二聚体,目前发现的有异源二聚体p50/p65、p50/c-Rel、p65/c -Rel和同源二聚体p65/p65、p50/p50、p52/p52等。
NF-κB二聚体的组成决定了其位点识别的特异性,即决定它与不同DNA 序列结合的能力。
二聚体组成的不同还极可能会影响NF-κB 与其抑制/调节因子之间的结合。
通过改变不同Rel亚基的表达形式,以一种基于细胞类型特异性的方式调节基因表达的能力,使得NF-κB介导的信号转导不仅具有巨大的灵活性,而且还得到强有力的调控[3]。
尽管NF-κB是指所有的Rel蛋白二聚体,但鉴于p50/p65是第一个鉴定的NF-κB,而且在多种细胞中含量丰富,所以通常所指的NF-κB为p50/p65异源【作者简介】赵雅静(1975-),女,硕士研究生。
主要研究方向:类风湿性关节炎。
3通讯作者:教授,硕士生导师。
二聚体。
p50亚基用于与κB序列结合,p65亚基有两个重要功能,即利用其C端的反式激活域增强靶基因的转录激活及与各种IκB成员直接耦联。
1.2 IκB家族 细胞处于静息状态时,NF-κB与其抑制蛋白IκB形成复合物,以无活性的形式存在于胞浆中[4]。
抑制蛋白IκB功能主要是对NF-κB的活化起抑制作用,其主要成员包括IκB-α、IκB-β、IκB-γ/P105、IκB-δ/p100和Bcl-3等。
它们的共同特点是,在IκB的C末端有3～8个由30～33个氨基酸残基组成的锚蛋白重复基序,这一区域可与NF-κB RHD的NLS结合,抑制核易位,使其以无活性形式存留于胞浆中。
在IκB的N末端为信号反应区,含有丝氨酸磷酸化位点和泛素化位点。
IκB与NF-κB二聚体结合成三聚体形式,不同的IκB与不同的二聚体亲和力有所不同。
IκBγ、IκBδ是p50、p52的前体p105和p100,它们通过C末端的锚蛋白与Rel蛋白的RHD结合成二聚体,在外来信号作用下p100、p105被水解,切除一部分肽链,变成活化的NF-κB。
1.3 NF-κB的活化与调控 NF-κB的激活主要是通过降解IκB而实现的[5]。
当细胞受到肿瘤坏死因子(T NF)、白细胞介素-1(I L-1)、脂多糖(LPS)、氧自由基和佛波脂、植物血凝素、血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)等[6]细胞外信号刺激时,可激活IκB激酶(IκB kinase,I KK),导致IκB磷酸化并从NF-κB二聚体上解离,暴露Rel蛋白的NLS,NF-κB即被活化,并很快易位到核,与靶基因的启动子区域κB基序结合,启动基因的转录和蛋白合成[7]。
NF-κB参与多种基因,特别是与炎症及免疫反应相关基因的表达调控。
包括白细胞介素(I L-1,2,6,8)、T NF-α、干扰素、组织因子、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间黏附分子-1(I C AM-1)、血管细胞间黏附分子-1(VCAM-1)、E-选择素(E-selectin)、血管紧张素原及细胞外基质(EC M)成分层黏连蛋白等基因。
这些因子对免疫及炎症细胞的趋化、浸润、活化、增生、分泌等有直接的调节作用。
因此,NF-κB又被称为前炎症递质转录因子。
正常细胞内NF-κB的活化是在细胞内外通路的正、负反馈的精细调节下,使NF-κB的活化保持在适当的水平。
正、负两种反馈调节往往同时进行,NF-κB是否处于活化状态则取决于何种调节占优势。
如细胞因子T NF-α、I L-1等都是NF-κB的激动剂,又是其诱导转录表达的靶基因。
因此,NF-κB的激活导致T NF、I L-1表达增加,这些物质又作为激动剂进一步作用于NF-κB,使其活性更加增强,形成了NF-κB活化的正反馈调节。
NF-κB活化后,在启动炎症递质基因转录的同时, IκB基因启动子也存在κB序列,NF-κB可诱导IκB的表达增强,新生的IκB进入细胞核,与结合于DNA的NF-κB反应,降低了二者的亲和力,使NF-κB从DNA上解离下来,转移到胞浆中,变成无活性状态。
IκB还与游离的NF-κB结合,抑制其活化[8]。
另外近年来发现,锌脂蛋白A20也对NF-κB活化进行负反馈调节[9]。
其它参与正、负反馈调节的因素还有活性氧中间产物(RO Is)、NO、C OX-2等[10]。
2 NF-κB与类风湿性关节炎 类风湿性关节炎(RA)是由于机体免疫异常引起的以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性自身免疫病,其确切病因不明。
滑膜组织炎性增生、血管翳生成及对关节软骨及周围组织造成侵蚀与破坏,是RA基本的、特征性的病理改变。
参与此病理过程的细胞主要有淋巴细胞、单核/巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维样细胞及破骨细胞等。
Han等[11]研究显示,在Ⅱ型胶原诱导的大鼠关节炎,NF-κB的活化于免疫后20天明显增高,在临床症状出现前1～2周,滑膜胶原酶MMP-13及备解素MMP-3基因的表达至第35天才逐步升高。
还有研究提示,在鼠的胶原性关节炎及佐剂性关节炎中均证明NF-κB的表达先于临床症状出现[12]。
通过关节内基因作用,选择性地活化I KK-β,可导致大鼠的关节炎,证明I KK-β激活在启动滑膜炎中有重要作用[13]。
Han 等[11]临床研究发现,RA及骨关节炎患者滑膜脏层细胞NF-κB 表达增加且活性明显高于骨关节病患者。
在患者中,基质金属蛋白酶(MMP)主要是由激活的滑膜细胞和在病变部位浸润的巨噬细胞分泌的。
研究发现,在MMP-1、MMP-9基因的启动子部位,存在一个NF-κB结合位点[14]。
Cr off ord等[15]研究证实,RA患者的初级滑膜细胞在I L-1β刺激下是通过NF-κB 活化的途径使C OX-2表达增加,用p65反义寡核苷酸预处理RA患者的初级滑膜细胞可使其COX-2表达明显下降,而环氧化酶-2(COX-2)催化合成的炎性递质-前列腺素(PGE2)是RA病理机制中重要的环节。
Benit o等[16]采用免疫组织化学及凝胶电泳迁移率改变分析法(E MS A)对早期RA患者关节组织的配对研究显示,在软骨与血管翳交界部位(CPJ),NF-κB阳性细胞绝对值显著高于关节内其他非CPJ部位,提示NF-κB 与血管翳生成,关节软骨侵蚀密切相关。
这就支持了在RA治疗中使用NF-κB抑制剂的理论。
NF-κB活化是滑膜表达的许多炎症递质,如T NF-α、I L-1β等炎症细胞因子表达增强的结果,同时NF-κB活性明显升高的结果又是使多种炎性因子、趋化因子、生长因子、黏附分子、受体及酶等物质生成相应增多,两者构成的这种正反馈机制,导致炎症反应和结构破坏得以维持与进展[17]。
RA滑膜组织是一种具有很强侵蚀作用的病变组织,具有许多类似于肿瘤组织的生物学行为特征,如侵蚀性生长、滑膜组织肥厚、细胞凋亡过程受抑及新生血管形成等。
滑膜巨噬细胞、F LS及淋巴细胞凋亡受抑是RA滑膜增生的重要因素,T NF-α的作用在此过程至为关键,它通过与T NFR结合使NF-κB信号通路过度活化而启动抗凋亡信号,导致了多种抗凋亡分子的转录,如锌脂蛋白A20、NO合酶、超氧化物歧化酶、F L I P、Bcl-2及Mcl-1,进而抵抗由死亡受体或线粒体依赖途径引发的凋亡。
抑制NF-κB的活性可以使T NF-α的抗凋亡作用逆转,使T NF -α表现出强大的诱导细胞凋亡的活性[18,19]。
有研究提示,NF -κB调节细胞的凋亡抑制蛋白(F L I CE-inhibit ory-p r otein, F L I P)的表达,对诱导的成纤维细胞的凋亡有拮抗作用。
因此, NF-κB和F L I P成为治疗颇有吸引力的靶点[20]。
NF-κB在多种炎症和免疫基因的表达中起着关键的作用,它的失控性激活与动脉粥样硬化、糖尿病、关节炎、哮喘、炎症性肠道疾病、肿瘤等多种疾病相关。
但基础的NF-κB是机体生长发育所必须的。
因此,当NF-κB的过度激活导致机体损害时,应严格调控NF-κB的活性。
同时,也应注意盲目抑制NF -κB的活性或完全阻断其与特定NF-κB序列的结合,可能对机体会有潜在的不可预测的损伤。
找出NF-κB激活途径的抑制物而不影响其生理活性,将是今后治疗研究中的重要方向。