转录因子Sox9调控软骨发育的研究进展
关节软骨细胞外基质代谢中Sox9的调控作用
《中国组织工程研究》 Chinese Journal of Tissue Engineering Research文章编号:2095-4344(2019)22-03570-073570 ·综述·www.CRTER .org房鹏，男，1992生，安徽省池州市人，汉族，南京大学在读硕士，主要从事关节软骨损伤修复的研究。
通讯作者：张雷，博士，主治医师，南京大学医学院附属金陵医院骨科，江苏省南京市 210002文献标识码:A稿件接受：2019-02-27Fang Peng, Master candidate, Department of Orthopedics, Jinling Hospital of Medical School of Nanjing University, Nanjing 210002, Jiangsu Province, ChinaCorresponding author: Zhang Lei, MD, Attending physician, Department of Orthopedics, Jinling Hospital of Medical School of Nanjing University, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China关节软骨细胞外基质代谢中Sox9的调控作用房 鹏，赵建宁，张 雷(南京大学医学院附属金陵医院骨科，江苏省南京市 210002) DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1283 ORCID: 0000-0002-8684-2756(房鹏)文章快速阅读：文题释义：骨关节炎：是一种临床上常见的退行性关节疾病，以进行性软骨退变、软骨下骨改变、骨赘形成等为其主要病理特征。
骨关节炎的病因复杂，但不外乎软骨细胞和其细胞外基质的改变。
细胞外基质作为软骨细胞的内环境在软骨退变中扮演着重要的角色。
SOX9在神经胶质瘤中的作用研究进展
SOX9在神经胶质瘤中的作用研究进展
王旭东;梁强;周景寰;王鸿宇;潘亚文
【期刊名称】《国际神经病学神经外科学杂志》
【年(卷),期】2024(51)1
【摘要】转录因子SOX9属于SOX家族中SOXE亚类,目前已有大量文献证实其表达与神经胶质瘤有关。
神经胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤,而高级别胶质瘤患者的预后极差,因此研究神经胶质瘤发病机制同时寻找新的有效治疗靶点十分重要。
SOX9转录因子通过多种信号通路调控下游靶标,影响神经胶质瘤的发生、进展、治疗和预后。
SOX9的上调与神经胶质瘤的进展呈正相关,对胶质瘤预后不利,降低SOX9的表达在胶质瘤治疗中可能是有利的。
同时多种microRNA通过下调SOX9的表达来间接影响胶质瘤的生长进程。
现就SOX9的结构、功能及影响神经胶质瘤细胞表型的信号通路与机制进行综述,并展望未来临床上可能的治疗靶点。
【总页数】8页(P59-66)
【作者】王旭东;梁强;周景寰;王鸿宇;潘亚文
【作者单位】兰州大学第二临床医学院;兰州大学第二医院神经外科;兰州大学第二医院神经病学研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R739.41
【相关文献】
1.长链非编码RNA在神经胶质瘤中作用的研究进展
2.自噬在神经胶质瘤放化疗中的作用及其分子调控机制研究进展
3.miRNA在神经胶质瘤中作用的研究进展
4.MEG3在神经胶质瘤、亨廷顿病、缺血性脑卒中发生发展中作用机制的研究进展
5.Notch信号通路在神经胶质瘤中的作用与机制研究进展
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Sox9促进间充质干细胞向软骨分化的研究进展
Sox9促进间充质干细胞向软骨分化的研究进展软骨损伤修复是目前临床治疗的难点之一，组织工程学的应用为解决这一难题提供了方向。
利用sox9基因转染给间充质干细胞（MSCs）使后者向软骨分化，而获得稳定的软骨细胞及软骨组织，为软骨损伤修复提供的丰富的软骨来源。
Sox9能激活软骨细胞外基质基因col2a1、col11a2、COMP、蛋白聚糖基因的轉录因子使其过表达，而胶原蛋白I、胶原蛋白II、蛋白聚糖、糖胺多糖等软骨组织特异性蛋白生成也增加。
sox9通过抑制Wnt/β-catenin通路及核心结合蛋白因子2的活性，增加甲状旁腺激素相关肽的表达，抑制软骨细胞过度生长及骨化，从而维持软骨形态及功能。
在sox9的机制研究中发现生长因子、sox5和sox6、机械应力、锌指蛋白145、MicroRNAs等参与sox9的表达及调控。
目前研究者主要利用病毒或非病毒载体系统将sox9基因转染给间充质干细胞，促进MSCs 向软骨分化来获得软骨来源。
在体外的动物实验中SOX9基因转染后的MSCs 发生了软骨细胞方向的分化，部分动物体内实验证实转染后的间充质干细胞形成了新的软骨组织。
这些实验结果提示sox9基因具有应用于软骨修复的组织工程的潜力及优势，是未来软骨工程学的发展方向之一。
标签：sox9基因；间充质干细胞；软骨；分化软骨组织具有高度分化、细胞含量少、营养供给少等特点。
软骨组织一旦发生损害，往往难以完全修复，故软骨损伤或缺失的修复成为临床治疗的难点之一。
目前临床上常用的治疗方式主要包括药物治疗及软骨自体移植，但往往只能达到缓解症状的目的[1]。
利用组织工程学方法修复软骨损伤成为目前研究热点之一。
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是目前应用最为广泛的组织工程细胞。
它具有分化为骨、软骨、肌腱、脂肪等组织的多分化潜能，且取材方便，易于培养，自体移植无明显免疫排斥反应，因而被认为是组织工程理想的种子细胞[2，3]。
锌指结构Osterix对骨骼发育影响的研究进展
锌指结构Osterix对骨骼发育影响的研究进展姜宇;牛鹏飞;徐又佳【摘要】间充质细胞在骨化形成骨的过程中,其原基会分泌一些Hedgehog,Wnt 和FGF家族和TGF-β的转录因子用于调控和起始早期骨骼相关基因的表达,研究这些早期调控因子对于研究期成骨代谢十分重要,锌指结构Osterix基因作为重要的成骨细胞特异性转录因子越来越被人们重视,研究其基因的作用及其相关的机制,利于我们进一步了解成骨代谢和成骨相关性疾病:本文围绕Osterix的发现和功能,Osterix对小鼠中骨骼发育和成骨细胞的影响,Osterix对人类中骨骼的发育影响的研究以及Osterix的突变与人类骨骼疾病的关系方面进行阐述.目前相关Osterix 的综述多集中关注于其对成骨细胞功能的调控.本文主要集中在于对于Osterix在动物和人体骨骼发育的影响的相关报道,进而进一步了解Osterix与人类骨骼疾病的相关的关系.本综述旨在拓展了Osterix作为成骨细胞重要调控因子对于在体的动物和人类骨骼发育的认识.【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》【年(卷),期】2016(022)003【总页数】6页(P381-386)【关键词】Osterix;骨骼发育;成骨代谢;基因功能【作者】姜宇;牛鹏飞;徐又佳【作者单位】无锡市第二人民医院骨科,无锡214002;苏州大学附属第二医院骨科,苏州215000;苏州大学附属第二医院骨科,苏州215000【正文语种】中文【中图分类】R68骨骼的发育分为内骨骼发育和外骨骼发育，外骨骼发育发生在节肢动物、软体动物和一些昆虫中，它们的骨骼是一层保护内部器官的壳。
脊椎动物的发育属于内骨骼发育。
间充质细胞接受到分子信号传递的模式信息迁移至特定的骨化位置，随后间充质细胞在骨化位置紧密浓缩形成骨软骨的原基，而这一现象被称为骨骼的形态发生，它决定了骨骼的类型及其发育的时空顺序。
原基会分泌一些Hedgehog，Wnt和FGF家族和TGF-β亚家族的多肽及Pax，Hox，homeodomain-containing，bHLH，Forkhead家族的转录因子，用于调控和起始早期骨骼相关基因的表达[1-3]。
Sox基因在神经胶质瘤中的研究进展
Sox基因在神经胶质瘤中的研究进展伍文达;伍倩倩【期刊名称】《临床神经病学杂志》【年(卷),期】2016(029)004【总页数】3页(P310-312)【作者】伍文达;伍倩倩【作者单位】276000 临沂,河东区人民医院神经内科;山东省医学高等专科学校医学基础部【正文语种】中文【中图分类】R739.41Sox基因家族是一类含有能与DNA特异性结合的高度保守基序HMG家族。
目前，从人体内发现的20个Sox家族成员，根据HMG序列特征将其分成8组(A-H组)[1]，包括A (Sry)、B1 (Sox1，2，3)、B2 (Sox14，21)、C (Sox4，11，12)、D (Sox5，6，13)、E (Sox8，9，10)、F (Sox7，17，18)、G (Sox15)和H (Sox30)。
由于同一组内的成员超过80%的HMG结构域序列一致，同时还彼此分享其他保守区域，因此他们之间存在相互协同或者过表达的功能；相对而言，在不同组间则表现出不同的生物学功能。
既往研究[2]表明，Sox基因在性别分化、软骨形成、造血功能、神经嵴发育及神经形成中起着重要的调控作用。
而且，相关研究数据[3]显示，突变和功能障碍的Sox基因能导致人类多种疾病的发生，其中包括肺癌、卵巢癌、结肠癌、胶质瘤等多数肿瘤的发生发展。
Sox基因在神经干细胞的维护和向神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的分化发挥某些重要作用，并且其异常表达又影响着神经胶质瘤的发生发展，故本文对Sox基因对神经胶质瘤的影响进行综述。
美国每年确诊为CNS肿瘤的患者约43 800例，其中儿童和青少年患者3 410例，有14 080例死亡[4]。
近年来，CNS肿瘤在我国的发病率也呈逐年上升趋势，尽管大部分肿瘤为良性肿瘤，但由于颅内空间的局限性及其部位的特殊性，如不及时进行治疗，可能会因脑组织损伤导致患者死亡。
CNS肿瘤主要分为原发性和继发性两大类，其中神经胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，WHO根据形态学将神经胶质瘤分成星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、脉络丛肿瘤及混合型神经胶质瘤。
转录因子SOX4SOX9与浸润性乳腺癌形成及发展的关系探讨
转录因子SOX4SOX9与浸润性乳腺癌形成及发展的关系探讨【摘要】乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，而转录因子SOX4和SOX9在乳腺癌的发展中起着重要作用。
本文探讨了SOX4和SOX9在乳腺癌中的表达及其与浸润性乳腺癌发展的关联。
研究发现，SOX4和SOX9的高表达与乳腺癌的浸润性和复发有关。
SOX4和SOX9在乳腺癌中通过调控细胞增殖、转移和侵袭等机制参与了肿瘤的发展。
SOX4和SOX9有望成为乳腺癌治疗和预后评估的新靶点。
本研究为深入了解SOX4和SOX9在浸润性乳腺癌中的作用机制提供了重要参考。
未来的研究应该着重探讨SOX4和SOX9在乳腺癌治疗中的潜在价值及其对预后的影响。
【关键词】乳腺癌、转录因子、SOX4、SOX9、浸润性、发展、治疗靶点、预后、促进因子、研究方向1. 引言1.1 研究背景乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内造成女性死亡的主要原因之一。
随着生活方式的改变和环境污染的日益加剧，乳腺癌的发病率呈逐年上升的趋势。
乳腺癌的预防、治疗和研究备受关注。
转录因子是一类在基因转录调控中起关键作用的蛋白质，可以通过调控基因的表达水平来影响细胞的功能和命运。
近年来，研究表明转录因子SOX4和SOX9在乳腺癌的发生和发展中起着重要的作用。
SOX4和SOX9是SOX家族中的两个成员，它们在胚胎发育、干细胞的自我更新和分化等生物过程中发挥着重要的作用。
关于SOX4和SOX9在乳腺癌中的具体功能及其作用机制尚未完全明确。
本研究旨在探讨转录因子SOX4和SOX9与浸润性乳腺癌形成及发展的关系，为深入理解乳腺癌的发病机制和寻找新的治疗靶点提供理论基础和实验依据。
希望通过对SOX4和SOX9的研究，可以为乳腺癌的个性化治疗和精准预后评估提供新的思路和方法。
1.2 研究目的本研究的目的是探讨转录因子SOX4和SOX9与浸润性乳腺癌形成及发展的关系。
具体来说，我们旨在分析SOX4和SOX9在乳腺癌组织中的表达水平，研究它们与浸润性乳腺癌的相关性，并深入探讨SOX4和SOX9在乳腺癌发展过程中的作用机制。
Sox9
Sox9基因治疗椎间盘退变的研究现状（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】椎间盘退变性疾病椎间盘退变性疾病(disc degeneration disease,DDD)是一种发病率及致残率极高的疾病，常引起以颈肩腰腿疼痛为主要表现的临床症候群，据资料表明，DDD患者占美国骨科住院人数的1/3以上，目前对DDD的常规治疗方法包括药物治疗、理疗、卧床休息、类固醇注射封闭以及手术治疗等。
但是，这些措施仅能够改善疾病的临床症状，并不能从根本上减缓或终止退变的进程。
因此，进一步研究椎间盘退变的发生机制，试图从分子水平上对椎间盘退变进行调控，从而对椎间盘退变进行治疗是非常有价值的。
以往对DDD发生机制的研究主要集中在椎间盘的生物力学改变、椎间盘的自身免疫因素、炎症反应、细胞凋亡失衡及椎间盘的营养障碍等几方面。
近期的研究显示，Sox家族的Sox9基因很可能与椎间盘退变有着密切的关系，现将其相关研究情况作一综述。
1椎间盘退变与胶原改变椎间盘内含有大量的胶原，其中Ⅰ、Ⅱ型胶原是最主要的胶原，约占总量的80%，其次是Ⅵ型胶原，占10%~20%。
在正常情况下，Ⅰ型胶原主要存在于外层纤维环，Ⅱ型胶原则主要分布在髓核和软骨终板。
Ⅱ型胶原，在椎间盘中央含量最高，到边缘则逐渐减少，而Ⅰ型胶原则刚好相反。
而且胶原在椎间盘内的分布情况并不随年龄的增长而改变。
但是，随着椎间盘的退变，胶原的构成情况却发生了变化。
在退变的早期，正常类型的胶原在它们的分布范围有增加的趋势，提示在退变早期椎间盘存在一过性修复反应，这一点已经在核中软骨细胞的Ⅱ型胶原mRNA增强表达得到证实［1］。
髓核中，Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅵ型胶原含量也有增加，Ⅰ型胶原在纤维环中也呈增加趋势。
随退变程度的加重，胶原的性质发生了改变，Ⅰ型胶原开始出现在髓核中，软骨终板丧失了Ⅱ型胶原的表达。
Ⅳ型和Ⅹ型胶原也在髓核中出现，胶原成分的改变说明髓核内软骨样细胞表型发生变化，可能失去了软骨特征而出现骨化现象。
SOX3、SOX9 在口腔鳞状细胞癌中的表达及其临床意义
[收稿日期]2021-08-11 [修回日期]2021-12-15[作者单位]蚌埠医学院附属连云港市第二人民医院口腔科,江苏连云港222006[作者简介]葛多保(1993-),男,硕士研究生.[通信作者]王思明,硕士,教授.E⁃mail:sm_wang06@[文章编号]1000⁃2200(2022)05⁃0631⁃04㊃临床医学㊃SOX3㊁SOX9在口腔鳞状细胞癌中的表达及其临床意义葛多保,王 方,胡龑龑,王犇娣,王思明[摘要]目的:探讨口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)和癌旁组织中SOX3㊁SOX9蛋白表达情况及临床意义㊂方法:采用免疫组织化学染色法检测60例OSCC 组织及相应癌旁正常组织中SOX3㊁SOX9蛋白表达情况,分析SOX3㊁SOX9在OSCC 中的表达及其与临床病理因素的相关性㊂结果:SOX3㊁SOX9在OSCC 组织中阳性表达率均明显高于相应癌旁组织(P <0.01)㊂单因素分析显示,不同TNM 分期和淋巴结转移情况的病人其SOX3㊁SOX9蛋白表达水平差异均有统计学意义(P <0.05~P <0.01),而不同性别㊁年龄㊁肿瘤分化程度病人的SOX3㊁SOX9表达水平差异均无统计学意义(P >0.05)㊂Logistic 多因素回归分析显示,TNM 分期㊁淋巴结转移均为SOX3㊁SOX9表达的独立影响因素(P <0.01)㊂相关分析显示,OSCC 组织中SOX3与SOX9蛋白表达呈明显正相关关系(r =0.398,P <0.01)㊂结论:SOX3㊁SOX9可能参与OSCC 的发生㊁发展过程,对肿瘤的侵袭和转移起促进作用㊂[关键词]口腔鳞状细胞癌;SOX3;SOX9[中图法分类号]R 739.8 [文献标志码]A DOI :10.13898/ki.issn.1000⁃2200.2022.05.018Expression and clinical significance of SOX3and SOX9in oral squamous cell carcinomaGE Duo⁃bao,WANG Fang,HU Yan⁃yan,WANG Ben⁃di,WANG Si⁃ming(Department of Stomatology ,The Second People′s Hospitalof Lianyungang Affiliated to Bengbu Medical College ,Lianyungang Jiangsu 222006,China )[Abstract ]Objective :To investigate the expression levels and clinical significance of SOX3and SOX9in the oral squamous cell carcinoma(OSCC).Methods :The expression levels of SOX3and SOX9protein in 60cases of OSCC tissue and adjacent normal tissue were detected using immunohistochemistry method.The relationship between the expression levels SOX3and SOX9,and clinicopathologic features were analyzed.Results :The positive rates of SOX3and SOX9in OSCC tissue were significantly higher than those in paracancerous normal tissue(P <0.01).The results of univariate analysis showed that the differences of the expression levels of SOX3and SOX9protein in patients with different TNM stages and lymph node metastasis were statistically significant(P <0.05toP <0.01),while there was no statistical significance in the protein expression levels of SOX3and SOX9in patients with different gender,age and degree of tumor differentiation(P >0.05).The results of logistic multifactor regression analysis showed that the TNM stage and lymph node metastasis were the independent influencing factors of SOX3and SOX9expression(P <0.01).The results of correlation analysis showed that the expression of SOX3was positively correlated with expression level of SOX9protein in OSCC tissue(r =0.398,P <0.01).Conclusions :The SOX3and SOX9may be involved in the occurrence and development of oral squamous cell carcinoma,and promote the invasion and metastasis of tumor cells.[Key words ]oral squamous cell carcinoma;SOX3;SOX9 口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是生长快速㊁具有早期浸润和转移特点的细胞高增殖性肿瘤,是口腔颌面部恶性肿瘤最常见的病理类型,约占90%[1]㊂OSCC 的发生㊁发展是多因素相互作用的结果,多种蛋白和基因的异常表达是病变形成的重要促进因素[2]㊂此外,长期吸烟㊁饮酒及HPV 感染等都是OSCC 发生的高危因素[3-4]㊂临床针对OSCC 病人多采用综合序列治疗,但OSCC 早期症状不明显,晚期常伴随远处淋巴结转移,致其5年总体生存率低于50%[5]㊂研究[6]发现,SOX 基因家族成员的异常表达参与肿瘤增殖㊁转移及凋亡等进程,在肿瘤发生㊁发展过程中起重要作用㊂SOX9基因属于SOXE 亚族,在卵巢癌[7]㊁睾丸癌[8]等癌症中呈强阳性表达,且表达水平的高低与肿瘤的生长和转移有关[9]㊂SOX3基因属于SOXB1亚族,可抑制祖细胞分化[10],其在卵巢癌细胞中亦呈高表达[11]㊂研究[12-13]显示,SOX3㊁SOX9都可通过激活Wnt /β⁃catenin 通路促进肿瘤细胞的增殖㊁迁移㊂本研究采用免疫组织化学染色法检测SOX3㊁SOX9在OSCC 中的蛋白表达情况,分析其与临床病理参数之间的相关性,探讨SOX3㊁SOX9在OSCC 临床病理诊断中的应用价值㊂现作报道㊂1 资料与方法1.1 一般资料 选择2015-2020年我院口腔颌面外科收治并经组织病理确诊的口腔鳞癌初治病人(经化疗㊁放疗及其他头颈部鳞癌相关治疗后的病人除外)60例㊂其中男40例,女20例;年龄41~89岁;部位:舌17例,面部14例,唇9例,颊黏膜7例,牙龈4例,颈部4例,上腭3例,口底2例;TNM 分期:Ⅰ期+Ⅱ期38例,Ⅲ期+Ⅳ期22例㊂选择相应癌旁组织60例为对照组㊂甲醛固定-石蜡包埋病理组织及配对癌旁组织均保存于我院病理科标本库㊂1.2 试剂 兔抗人SOX3多克隆抗体(ab229626,Abcam 公司,英国),兔抗人SOX9多克隆抗体(ab185966,Abcam 公司,英国),免疫组织化学试剂盒(SP9001,中杉金桥生物,中国),二氨基联苯胺(diaminobenzidine,DAB)试剂盒(ZLI⁃9018,中杉金桥生物,中国)㊂1.3 方法 病理医师检索调取组织后对标本进行观察并制作组织芯片,60℃恒温箱中烘烤过夜,二甲苯脱蜡㊁梯度乙醇水化,枸橼酸钠溶液微波加热修复抗原,3%H 2O 2阻断内源性过氧化物酶,山羊血清封闭,SOX3㊁SOX9(稀释浓度均为1∶100)抗体4℃孵育过夜,PBS 震洗后二抗孵育,DAB 显色,苏木素复染,脱水㊁透明㊁封片㊂显微镜下对切片拍照并进行SOX3㊁SOX9染色强度评分㊂1.4 结果判定 切片均在10倍镜下观察5个完整视野,共计数500个细胞,在高倍镜(×400)下对切片结果进行观察,实验结果由病理科2位经验丰富医师随机双盲阅片并评分㊂根据染色强度评分:无色(0分)㊁浅棕色(1分)㊁棕黄色(2分)㊁棕褐色(3分)㊂根据着色细胞百分比评价染色范围:0%~5%(0分)㊁6%~25%(1分)㊁26%~50%(2分)㊁51%~75%(3分)㊁76%~100%(4分)㊂结果分数=染色强度×染色范围,其中0~1分为阴性,2~12分为阳性㊂1.5 统计学方法 采用χ2检验㊁logistic 回归分析和Spearman 相关分析㊂2 结果2.1 SOX3㊁SOX9蛋白在OSCC 和癌旁组织中表达情况 SOX3㊁SOX9在OSCC 及相应癌旁组织中均呈阳性表达,细胞核见黄色或棕褐色颗粒(见图1);SOX3㊁SOX9在OSCC 组织中阳性表达率均明显高于相应癌旁组织(P <0.01)(见表1)㊂SOX3（+）SOX3（-）SOX9（+）SOX9（）-OSCC1 SOX3 SOX9 OSCC2.2 SOX3㊁SOX9表达与OSCC 病人临床因素的相关性 单因素分析显示,不同TNM 分期和淋巴结转移情况病人的SOX3㊁SOX9蛋白表达水平差异均有统计学意义(P <0.05~P <0.01),而不同性别㊁年龄㊁肿瘤分化程度病人的SOX3㊁SOX9表达水平差异均无统计学意义(P >0.05)(见表2)㊂Logistic 多因素回归分析显示,TNM 分期㊁淋巴结转移均为SOX3㊁SOX9表达的独立影响因素(P <0.01)(见表3~4)㊂相关分析显示,OSCC组织中SOX3与SOX9蛋白表达呈明显正相关关系(r=0.398,P<0.01)㊂ 表1 SOX3㊁SOX9蛋白在OSCC及相应癌旁组织中阳性表达率比较[n;百分率(%)]分组n SOX3SOX9OSCC6033(55.00)31(51.67)癌旁组织6010(16.67)9(15.00)χ2 19.1718.15P <0.01<0.01 表2 SOX3㊁SOX9表达与OSCC病人临床病理参数的单因素分析(n)临床参数nSOX3 + - χ2PSOX9 + - χ2P性别 男 女4020231017100.30>0.0520112090.13>0.05年龄/岁 ≥60 <60441623102160.50>0.052292270.18>0.05TNM分期 T1+T2 T3+T438221617225 6.96<0.051516236 6.17<0.05肿瘤分化程度 高 中低421823101980.00>0.051912236 2.32>0.05淋巴结转移 有 无15451320225 6.49<0.05141712813.90<0.01 表3 SOX3阳性表达与OSCC临床病理参数的logistic回归分析因素B SE Waldχ2P OR 95%CI TNM分期 3.1210.80115.168<0.0122.667 4.713~109.017淋巴结转移 3.7690.98014.793<0.0143.333 6.349~295.759 表4 SOX9阳性表达与OSCC临床病理参数的logistic回归分析因素B SE Waldχ2P OR 95%CI TNM分期4.0721.12913.008<0.01 58.667 6.418~536.279淋巴结转移 5.730 1.45515.511<0.01308.00017.787~5333.4413 讨论 当代医疗对OSCC病人采用综合序列治疗,提高了整体治疗水平,但总体5年生存率仍较低[14]㊂分子生物学在医学中的应用证实,肿瘤的发生㊁发展及预后受到各基因的调控,积极寻找OSCC早期诊断基因对提高总体生存率具有重要意义㊂SOX3是位于染色体Xq27.1的一种转录因子,常见于脊椎动物神经系统发育过程中,在神经细胞的发育分化过程中表达逐渐下降[15]㊂SOX3蛋白表达异常会导致认知功能障碍㊁性别决定异常[16]㊂近年研究发现,SOX3可能是一种影响肿瘤生物学行为的原癌基因,SOX3可能作为骨肉瘤的致癌基因,下调SOX3可抑制骨肉瘤进展[17];神经胶质瘤组织中的SOX3表达高于非肿瘤组织,SOX3可以促进胶质母细胞瘤细胞的恶性行为[18];SOX3在人上皮性卵巢癌细胞株中高表达与病人总体生存时间有关[11];李坤等[12,19]研究SOX3在食管鳞癌中表达及发生发展机制,结果表明SOX3在食管鳞癌中高表达,与病人预后有关㊂抑制SOX3后检测食管鳞癌细胞Wnt/β⁃catenin信号通路关键因子表达,证实SOX3通过Wnt/β⁃catenin信号通路调控食管鳞癌细胞的生物学行为㊂SOX9是定位在染色体17q24的重要转录因子,与软骨形成㊁神经发育及多种器官的分化和发育成熟相关,在维持细胞干性及组织稳态中具有重要意义[20-21]㊂有研究[22]显示,SOX9是对肿瘤的发生㊁转移有促进作用的癌基因,SOX9蛋白的异常表达与多种肿瘤生长及病理变化有关㊂YU等[23]研究表明,SOX9可能是一种引起乳腺癌的原癌基因,参与乳腺癌进展中的各种重要过程㊂WANG等[24]对197例食管癌组织研究发现,Yes相关蛋白(Yes⁃associated protein,YAP)㊁SOX9的表达水平升高, YAP可激活其下游靶SOX9,SOX9诱导的YAP靶向mRNA转录后抑制了YAP的表达,促成了负反馈机制㊂YAP和SOX9的双重作用抑制了恶性表型㊂YAP基因过度激活破坏了YAP⁃SOX9反馈环,表明YAP⁃SOX9回路是一个潜在的治疗靶点㊂更有研究[25]表明,上调SOX9可促进食管鳞状细胞癌进展,高表达的SOX9与更高的TNM分期㊁转移和更差的预后有关㊂而SOX9下调可以减弱OSCC细胞侵袭㊁迁移和克隆形成能力[26]㊂提示SOX3可能是影响肿瘤生物学行为的原癌基因,SOX9亦是对肿瘤的发生㊁转移有促进作用的癌基因㊂本研究结果显示,OSCC组织中SOX3㊁SOX9呈高表达,且SOX3㊁SOX9表达水平与OSCC病人TNM分期和淋巴结转移情况相关,与病人年龄㊁性别㊁肿瘤分化程度无关,且SOX3与SOX9表达呈明显正相关关系,提示SOX3㊁SOX9可能参与OSCC的发生㊁发展及转移过程㊂综上,SOX3㊁SOX9在OSCC中高表达,且与病人TNM分期㊁淋巴结转移情况相关,可能参与OSCC 的发生㊁发展,有望作为口腔鳞癌早期诊断的生物标志物㊂[参考文献][1] SUNG H,FERLAY J,SIEGEL RL,et al.Global cancer statistics2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwidefor36cancers in185countries[J].CA Cancer J Clin,2021,71(3):209.[2] SEKIKAWA S,KAWACHI H,OGANE S,et al.Which factorsaffect the long⁃term survival of patients with oral squamous cellcarcinoma with distant metastasis?[J].J Oral Maxillofac Surg,2020,78(3):469.[3] NEUZILLET C,MARCHAIS M,VACHER S,et al.Prognosticvalue of intratumoral Fusobacterium nucleatum and associationwith immune⁃related gene expression in oral squamous cellcarcinoma patients[J].Sci Rep,2021,11(1):7870. 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干细胞 凝集 阶段 Ｓ ｏ ｘ ９基 因的缺 失则 导 致严 重 软 骨发 育 障碍 ， 大 部分 间 充 质 细胞 停 留在 凝 集 阶段 ， 不 能分
化 成 软骨 细 胞 。说 明 在 软 骨 发 生 过 程 中 ， Ｓ ｏ ｘ ９参 与
了 间充 质 干细胞 的凝 集 以及 其后 的分 化 过 程 。研 究表明 Ｓ ｏ ｘ ９蛋 白与 Ｌ—Ｓ ｏ ｘ ５和 Ｓ ｏ ｘ ６形 成 复 合 物 直 接激活 Ｃ ｏ ｌ ２ ａ ｌ 、 Ａ ｇ ｇ ｒ ｅ ｃ ａ ｎ ｓ 和 Ｃ ｏ ｌ １ １ ａ ２等 软骨 特异 性分
骨包 括软 骨 发生 和 生 长 板 发 育 阶段 。在 软 骨 发生 阶
段， 问充质 干 细胞 分化 为软 骨细 胞形 成软 骨原 基 。 软
骨原 基是 未来 骨骼 的雏 形 ， 原基 内的软骨 细胞 有序 分 化、 增 殖 和排列 形成 典 型 的生长 板结 构 。软骨 生 长板
在 结 构上 包含 ４个 分 区 ： 即静 息 区 、 增殖区、 前 肥 大 区 和肥 大 区。静 息 区软骨 细胞 体积 小呈 圆形 ， 细 胞排 列 紧密 ， 增殖 少 而 且 分 化 不 成 熟 ， 表 达 Ⅱ型 胶 原 蛋 白 （ Ｃ ｏ ｌ ２ ａ １ ） 。增殖 区软 骨 细胞分 裂 旺盛 ， 细胞 扁 平呈 柱 状 排 列 。前肥 大 区 为软 骨 细 胞 由增 殖 区 向肥 大 区 的 过 渡 阶段 。肥 大 区软 骨 细 胞 停 止 增 殖 进 入终 末 分 化 阶段 ， 细胞 体 积 变 大 分 泌 一 些 特 定 的 软 骨 基 质 如 ｘ 型胶原 蛋 白（ Ｃ ｏ ｌ Ｘ） 等 。终末 分 化 的 软 骨 细胞 最 后 发 生 生 理性死 亡 ， 同时 伴 有 成 骨 细胞 、 破 骨 细胞 和 血 管
因调 控软 骨发 育 的最新 研究 进展 进行 综述 。
一
、
Ｓ ｏ ｘ ９蛋 白 在 软 骨 发 育 过 程 中 的 表 达 特 征
Ｓ ｏ ｘ ９是 Ｓ Ｒ Ｙ相关 基 因家族 中的转 录 因子 。人 类 的 Ｓ ｏ ｘ ９基 因 位 于 染 色 体 １ ７ ｑ上 ， ｃ Ｄ Ｎ Ａ 全 长 约 为 ２ ． ２ ｋ ｂ ， 编码 ５ ０ ９个氨 基 酸 。而 小 鼠的 Ｓ ｏ ｘ ９基 因位 于
阶段 （ Ｅ ｌ ４天后 ） ， 在 生 长 板 的静 息 区 、 增 殖 区和 前 肥 大 区软骨 细胞 中可 以检测 到高表 达 的 Ｓ ｏ ｘ ９ ｍ Ｒ Ｎ Ａ 和
蛋 白 。而 肥 大 区就 几 乎 检 测 不 到 其 ｍ Ｒ Ｎ Ａ表达 ， 但 通过 免疫组 化 还能 检测 到微 弱 的蛋 白表 达 ， 但 终 末分 化 的肥大 软骨 细胞 则 完全不 表达 。
如： Ｃ ｏ ｌ ２ ａ ｌ 、 Ｃ ｏ ｌ ｌ １ ａ ２ 、 Ａ ｇ ｇ ｒ ｅ ｃ ａ ｎ等 。利 用条 件基 因敲 除 研 究 手段使 Ｓ ｏ ｘ ９基 因在 间充质 干 细胞 凝集 前 的肢 芽
中缺失 ， 导 致 四肢软 骨和 骨 的完全 缺失 。而在 问充 质
骨 内成 骨 的多个 阶段 的发 育 过 程 ， 包括软骨发生、 生
ｂ ｏ ｘ（ Ｓ Ｒ Ｙ—ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｈ ｉ ｇ ｈ—ｍ ｏ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｂ ｏ ｘ） ， 在其 ｃ 端含 有一 段 富含脯 氨 酸 、 谷 氨酰胺 和丝 氨 酸 的转 录 激 活 区域 。原 位杂 交技 术显示 Ｓ ｏ ｘ ９ ｍＲ Ｎ Ａ在 小 鼠软 骨 发 生 阶段 （ 胚胎 Ｅ ９～１ ３天 ） 高 表 达 于凝 缩 的问 充 质 干 细胞 以及 分化 的软 骨 细 胞 。在 软 骨 的生 长 板 发 育
医 学 研 究 杂 志 ２ ０ １ ３ 年９月 第４ ２ 卷 第９ 期
・ 特别关注 ・
转 录 因子 Ｓ ｏ ｘ ９调 控 软 骨 发 育 的研 究 进 展
唐君 仪 周 冠楠 谢 志 芳
骨 的发育 主要 有 膜 内成 骨 和 软 骨 内成 骨 两种 形 式， 其 中软骨 内成 骨 是 体 内大 部 分 骨 骼包 括 四肢 骨 、 脊椎 骨 、 颅底 骨 和一部 分锁 骨 的发育 形式 。软骨 内成
层 次严 格有 序 的调 控 ， 如全 身性 的生 长激 素和 甲状 腺
素； 软 骨 细 胞 分 泌 的 Ｗｎ ｔ ｓ 、 Ｂ ＭＰ 、 Ｆ Ｇ Ｆ 、 Ｉ Ｇ Ｆ和 Ｉ ｈ ｈ— Ｐ Ｔ Ｈ ｒ ｐ等信 号 … 。这 些 信 号 通 过 激 活 多 种 转 录 因子
启 动一 系列 基 因表 达 ， 最 终使 软 骨 内成 骨 协调有 序 进 行 。近年来 的研 究 表 明 ， 转 录 因子 Ｓ ｏ ｘ ９参 与 调 控 软
二、 Ｓ ｏ ｘ ９在 软 骨 发 生 中 的 作 用
Ｓ ｏ ｘ ９在 软骨 发 生 和 发 育 过 程 中极 其 重 要 ， 被 认 为是 软骨 发生 的“ 主调 控 因子 ” 。大 量 研究 表 明人类 Ｓ ｏ ｘ ９单个 等位 基 因 的突 变 可 以导 致 全身 骨 骼 发 育不 良及 性 别 反 转 综 合 征 （ ｃ ａ ｍｐ ｏ ｍｅ ｌ ｉ ｃ ｄ ｙ ｓ ｐ ｌ ａ ｓ ｉ ａ ） 。用 人 工 嵌 合体小 鼠和畸胎 瘤 实验体 系 证 明 Ｓ ｏ ｘ ９基 因纯合 缺 陷的 胚 胎 干 细 胞 无 法 发 育 分 化 成 软 骨 细 胞 ， 而 Ｓ ｏ ｘ ９杂 合基 因敲 除小 鼠则 表现 为 严 重骨 骼 发育 不 良
和胚 胎致 死现 象 。 在软 骨发 生过程 中 ， 间充 质干 细胞 必须先 凝 集形 成原基 ， 然 后分 化 为 软 骨 细胞 ， 表 达 软 骨 特 有 的分 子
侵入 ， 成骨 细胞 分泌 的骨 基质 最终 取代 软 骨基质 实 现 骨 化 。一 系列 的研 究表 明软 骨 内成骨 受 到多 因素 、 多