从构效关系看铂配合物的抗癌作用
金属配合物作为抗癌药物的研究
铂类金属配合物作为抗癌药物的研究进展摘要：在目前研究中的新型抗癌药物当中，金属配合物类抗癌药物已成为重要的一类。
金属类抗癌药物有许多其它药物无法比拟的独特性质。
近些年来，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。
其中有铂类抗癌药物应用最为广泛，本文介绍了这类金属配合物在抗癌领域中的研究进展与应用。
关键词：抗癌药物，金属配合物，药物分类，作用机理1. 引言癌症是严重危害人类健康的一大顽固病症。
根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300万人，发展中国家为600万人，全年预计死亡人数达900万人。
专家预计癌症将成为人类的第一杀手。
目前，化疗和放疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用比较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力，不断追求的奋斗目标。
自20世纪60年代顺铂被研究具有抗癌活性以来[1]，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。
随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得更加广泛，取得了许多令人鼓舞的成就，成为目前和今后的研究热点，在这类配合物当中，铂金属配合物的研究最为广泛。
本文介绍了铂类金属配合物作为抗癌药物在抗癌领域中的研究与应用。
2. 铂类抗癌药物铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。
它们具有一些独特的和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用，被喻为现代工业的维生素。
1967年，美国科学家Rosenberg[1]首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从此开展了此类构型独特的抗肿瘤药物治疗肿瘤细胞的实验。
第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisplatin)于1978年上市。
第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplatin)于1986年上市。
第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplatin)于1996年在法国上市。
铂类配合物抗肿瘤药物研究进展
H 3N
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CH3
(7) ZD0473
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(8)
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(9)
8
合理设计的ZD0473（顺-氨二氯（2-甲基吡啶）铂(Ⅱ)(7)， 通过空间位阻以避免抗药性（抗药性是通过谷胱甘肽和其它 细胞硫醇而实现细胞解毒的），同时仍保持与DNA形成细胞 毒性损害的活性。已经报道ZD0473及其类似物（顺-氨二氯 （3-甲基吡啶）铂(Ⅱ)(8)的晶体结构。ZD0473的吡啶环与 PtN2Cl2平面四方形的夹角为102.7°，而3-甲基吡啶配合物中， 倾角为48.9°，2-甲基吡啶102.7°的倾角使2-甲基基团直接在 铂平面四方形环上，引进一个轴向空间位阻。众所周知，轴 向空间位阻能降低平面化合物的取代反应速度。文献确有报 道，ZD0473比顺铂和3-甲基吡啶类似物的水解速率低。 ZD0473与硫脲、吡啶、蛋氨酸（甲硫氨脲）、鸟苷酸（GMP） 的反应性低于顺铂及顺-氨二氯吡啶铂(Ⅱ)(9)。ZD0473与裸 DNA的反应速度低于顺铂，最终也能使DNA铂酸化到与顺铂 相同的水平。在SKOV-3细胞中，ZD0473与DNA交叉结合速 度也低于顺铂。缓慢的交联可能对DNA修复有影响
药的细胞系，对顺式二吡啶有机胺铂类配合物和顺式二（甲基取代吡啶） 有机胺铂类配合物进行了评估。配体为2-甲基吡啶的配合物活性低于配 体为吡啶或4-甲基吡啶的相应配合物，这可能是因为在形成铂-DNA 加合 物时，2-甲基基团的空间位阻效应。有趣的是顺式二吡啶有机胺铂配合 物和Cis-[Pt(bmic)Cl2]都违背了原先的构效关系，都没有NH部分，但仍显 示细胞毒性活性。
抗癌有机金属配合物综述
抗癌金属配合物的综述无机化学2013级康玲313070301001摘要：综合评述近年来铂配合物,有机锡配合物,有机锗化合物,茂钛衍生物及稀土配合物不同金属配合物在抗癌药物中的研究应用新进展,同时还对金属配合物的抗癌机理进行初探。
关键词:金属配合物; 抗癌药物; 抗癌机理; 综述癌症是仅次于人类第二大死因（心脑血管）的严重危害人类健康的主要威胁[1]。
根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明,预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300万人,发展中国家为600万人,全年预计死亡人数达900万人。
专家预计癌症将成为未来人类的第一杀手。
化疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用较大,于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们孜孜以求、不懈努力的奋斗目标。
自从首次报道顺铂具有广谱抗癌活性以来,这一领域的研究引起了人们的极大关注,相继合成出了许多具有抗癌活性的金属化合物,其中包括某些新型铂配合物,二烃基锡衍生物,有机锗化合物,茂钛衍生物以及稀土配合物等。
1铂配合物第一代顺铂抗癌药物顺铂[cis-二氯二氨合铂（Ⅱ）]，（cis2dichloro2diammineplatinum（II））的俗称，其抗癌作用是美国生理学家 B. Rosenberg 于1965年偶然发现的。
顺铂为平面四边形结构的配合物。
其抗癌作用机制和传统的有机药物有所不同。
通过大量的研究,人们初步认为其机理大致为:跨膜运转,水合离解,靶向迁移和作用DNA。
顺铂具有强大的抗癌活性，是一个高效、广谱的抗癌药，并且已成功用于卵巢癌和睾丸癌的治疗，现在临床采用的联合化疗方案中，70%~80%的方案以顺铂为主药或有顺铂参与配伍[2]。
尽管第一代顺铂配合物具有强烈的抗癌作用,但由于其毒性大等不足而限制了它的应用。
第二代顺铂药物，卡铂[1，1- 环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)] （或称碳铂），由美国Squibb- BristolMyer、英国癌症研究所和JohnsonMatthey 公司合作开发出来的第二代铂族抗癌药物。
铂配合物抗肿瘤药课件
发现史
20世纪60年代，Rosenberg等人在研
究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现
铂电极的电解产物可以抑制大肠杆菌的细
胞分裂。
继续研究发现在其中起作用的就是顺
铂，活体实验更证实顺铂有抗肿瘤活性,
至此开辟了铂配合物以及其他金属配合物 Barnett Rosenberg
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第二代铂类抗癌药——卡铂 (Carboplatin, CBP)
抗癌作用机理 与顺铂相同,同属细胞周期非特异性药物。主要通过引
起DNA链间及链内交联，破坏DNA分子结构与功能而产生细 胞毒作用。
由于作用机理相同，卡铂与顺铂具有交叉耐药性(交 叉度达90% )。
光活化化疗药物就是基于这一策略的新型药物体系。
hv 前药
（光活化化疗药物）
化疗药物
可以通过控制光照区域，实现对肿瘤组织的选择性。
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结语
顺铂发现历史带给我们今天的科学研究不少重 要的启示。
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王夔院士
顺铂—多学科探索的成果
化学名：草酸合（反式-(-)-1,2-环己二胺）铂
性质：呈白色或类白色冻干疏松块状物、溶于水，化学性质十分稳定。 用法：静脉注射。 适应症：常用于转移性结直肠癌治疗，或辅助治疗原发性肿瘤完全切 除后三期结肠癌。 不良反应：胃肠道反应、神经系统反应、血液性毒性，几乎无肾毒性。
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性较好、无交叉耐药性、抗肿瘤活性谱广等优点。
铂类药物作用机理
铂类药物作用机理癌症是一种严重威胁人类身体健康的常见病和多发病，而铂类药物就是用来治疗癌症的，那你知道铂类药物作用机理是什么吗?下面店铺为大家整理了铂类药物作用机理的相关内容，希望对大家有用。
铂类药物作用机理(1)顺式构型的铂配合物抗癌机理顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药不同。
我国著名的生物无机化学家曾提出金属一细胞相互作用的多靶模型，为后来更多的实验事实所支持。
郭子建研究了代表性第三代顺式铂类抗癌药物的结构特征及其与DNA的特异性空间识别作用;发现了一系列抗癌以及对转移性癌细胞有抑制作用的金属配合物.并对其作用机理进行了大量的研究。
(2)反式构型的铂配合物抗癌机理众所周知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的DNA中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了DNA的复制。
从目前研究的结果来看，反式构型铂类配合物有抗癌活性的原吲也与配合物与DNA的作用有关。
但是，Beusiche 认为反式铂配合物的抗癌机理与顺铂是不同的，刘抗顺铂细胞胞毒性的持久度比较程序独立分析支持这种观点。
影响胞毒性和细胞内抗顺钠的原因包括摄取变化、内源硫醇如谷胱苷肽和金属硫酮的活性和DNA修复率变化。
这些因素都受结构变化的影响。
铂类药物作用原理铂类抗癌药物的抗癌作用原理与传统的抗癌药不同，通过大量的研究和试验，初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。
与其他抗癌药一样，铂类抗癌药影响DNA合成的作用是非特异性的。
但肿瘤细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗癌作用。
铂类药物研究展望目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物，所以常常出现毒副作用。
提高抗癌药物疗效，降低副作用的最有效手段是靶向给药，该工作虽然取得一定的进展，但难度很大，单克隆抗体或多糖导向药物的研究有可能为肿瘤的治疗开辟新途径。
铂类金属抗癌药物的研究进展.
铂类金属抗癌药物的研究进展化学化工学院化学系021131097 魏永懿前言自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B．和Camp V．发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。
顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。
1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效，市场等)位居榜前，列第2位。
另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70％—80％。
顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。
在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选，其中的28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2—3个化合物将获得生产批文。
展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。
1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8应和第5位。
1999年卡铂又进入全球最畅销的前150个非处方药行列中，列第66位。
其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌物质的发现过程事情发生在1965年。
一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。
他们选用大肠义氏杆菌(Eshefichia Co1i)作为研究对象。
首先把它们放入一种“C”介质的培养液中(此培养液由NH4Cl2g／L，NaH2P046g／L，KH2P043g／L，NaCl3g／L,MgCl20．01g／L，Na2SO40．026g／L组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒改变的交流电源。
实验开始了。
当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，茵体成丝状。
它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。
式构型铂配合物抗癌药物的探讨
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２ ０ １ ５ 年第 ０ ９期
大东方 ・ 经验 交流
式构 型铂配合物抗癌 药物 的探讨
文 ／关 蒙 恩
Ｒ ＝烷 基 ． 此 类 配 合 物 实 际 上是 ［ Ｐ ｔ Ｃ １ ２ （ Ｎ Ｈ ３ ） ２ ］中 的 Ｎ Ｈ３ 被 从 几何 异构 来看 ，除了有 顺反 式外 ，由于 摘 要：人 们一 直认 为反 式构 型 铂 配合物 无抗 癌 活性 ． 但是， 亚胺 基 醚取代 的产物 ． Ｎ键 的存 在 ，还 可 形 成 Ｅ和 ｚ构 型 ，并 且 可 以产 生 顺 式 和 反 近 来研 究发 现 ，一 些反 式构 型 的 铂 配合 物 显 示 了良好 的抗 癌 活 Ｃ 性． 本 文 综 述 了这 些 配 合 物 的 结 构 、 活 性 以 及 抗 癌 机 理 ． 式 三 种 不 同 的几 何 异 构 即 ｔ ｒ ａ ｎ ｓ — Ｚ Ｚ，ｔ ｒ ａ ｎ ｓ — Ｅ Ｅ，ｔ ｒ ａ ｎ ｓ — Ｅ Ｚ和 ｃ ｉ ｓ — ｚ ｚ，ｃ ｉ ｓ — Ｅ Ｅ，ｃ ｉ ｓ — Ｅ Ｚ ． 化 合物 结构 见图 １ 。 关键 词 ：铂 配合物 ；胞 毒性 ；平面 配位体 ；抗 癌 活性 Ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， ｄ ｅ ｉ ｆ ｎ ｅ ｄ ａ ｓ Ｉ Ｄ５ ０ （ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ） ／ Ｉ Ｄ５ ０ （ ｓ ｅ ｎ ｉ ｉ ｆ ｖ ｅ ） ， ｉ ｓ ｇ ｉ ｖ ｅ ｎ ｉ ｎ
铂金类络合物抗癌药物的构—效关系
铂金类络合物抗癌药物的构—效关系
徐莉英
【期刊名称】《山西师范大学学报：自然科学版》
【年(卷),期】1990(000)001
【摘要】2.3[PtA<sub>2</sub>X<sub>2</sub>]类络合物抗肿瘤活性及毒性的研究为了获得低毒—高效的第二代抗肿瘤的铂金络合物,美国国际肿瘤研究所以顺铂作对照用各种不同的铂金络合物对黑瘤B<sub>16</sub>,乳房的
CD8F<sub>1</sub>,结肠的38,白血病的L<sub>1210</sub>,路易斯肺瘤等进行比较（表8）,发现了它的抗肿瘤活性方面的差别。
Bradner等人也作了相似的试验。
其它科学工作者们也在努力寻找第二代的铂金类抗癌络合物,并作了有关的毒性试验（表9）（表10）。
【总页数】5页(P35-39)
【作者】徐莉英
【作者单位】山西师大化学系
【正文语种】中文
【中图分类】N
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