儿童重症肺炎支原体肺炎治疗新进展

儿童重症肺炎支原体肺炎治疗新进展李乐(综述);艾荣;蒋加磊(审校)【摘要】社区获得性肺炎是全球范围内的疾病，也是造成儿童死亡的首要原因。

近年来，支原体肺炎在儿童社区获得性肺炎中越来越占有主导地位，发病率攀升，难治或重症病例增加，这部分病例急性起病，病情进展迅速，治疗棘手，已成为儿科医师关注的热点话题。

目前国内外尚无重症支原体肺炎的诊疗指南，临床上存在治疗过度或治疗不足的现象。

合理、有效的诊治重症支原体肺炎，减少后遗症发生，改善疾病预后是每一位儿科医师的期望。

%Community acquired pneumonia is a worldwide disease and is the primary cause of death in children.In recent years, mycoplasma pneumonia in children is more and more dominant in community-acquired pneumonia,sharp increase in the morbidity,refractory or severe cases have increased,which are fea-tured with acute onset,rapid progress and difficult to treat,and has become a hot topic for the pediatricians. There is no severe mycoplasma pneumonia guidelines so far,there is the phenomenon of excessive or insuffi-cient treatment in clinical .Reasonable and effective diagnosis and treatment of severe mycoplasma pneumonia to reduce complication and improve the prognosis are the expectations of every pediatrician .【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)005【总页数】4页(P943-946)【关键词】重症肺炎支原体肺炎;儿童;抗生素;免疫制剂;纤维支气管镜【作者】李乐(综述);艾荣;蒋加磊(审校)【作者单位】内蒙古医科大学研究生院，呼和浩特010059;内蒙古自治区人民医院儿科，呼和浩特 010017【正文语种】中文【中图分类】R725肺炎支原体肺炎(pneumonia mycoplasmal pneumonia，MPP)又称原发性非典型性肺炎，是3～7岁儿童和青少年常见的一种疾病，占肺炎总数的10%～20%，流行年份可上升至30%[1]。

以往认为，MPP为自限性疾病，起病缓慢，治疗效果佳，但随着抗生素耐药菌株的增加，大环内酯类抗生素治疗的有效性下降，部分病例即使规范的治疗仍会进展为重症(难治性)或致死性肺炎，给儿科医师带来了困扰。

近年来，重症肺炎支原体肺炎(serve mycopl-asma pneumonia pneumonia，SMPP)备受关注，国内外屡见报道，发病年龄呈低龄化趋势，临床表现多样化，多数患儿住院时间久、医疗花费高，给患儿的家长带来沉重的负担。

目前SMPP多采用联合性治疗措施，大环内酯类抗生素仍是抗支原体感染最有效和常用的药物，免疫制剂及支气管灌洗术在该病的治疗方面效果显著。

现就儿童SMPP治疗方面的新进展进行综述。

肺炎支原体寄生于细胞外，不具有细胞壁，含有DNA与RNA，故单一肺炎支原体感染时使用抑制细胞壁合成的抗生素(如β内酰胺氨类抗生素)无效，应考虑选择使用抑制和干扰蛋白质合成的抗生素。

鉴于儿童自身的生理特点，为促进儿童的健康成长，减少药物的不良反应，目前大环内酯类抗生素为一线药。

红霉素为第一代大环内酯类药物，是最早用于治疗小儿MPP的药物，具有良好的抗菌性，可减少呼吸道分泌物的产生，间接地降低气道高反应性，但该药可导致较明显的消化道不良反应，引起静脉炎、局部疼痛，长期用药可造成肝、肾功能损害；阿奇霉素为第二代大环内酯类药物，组织渗透力较强，半衰期比红霉素更长，胃肠道不良反应相对较少，是当前治疗儿童MPP最常使用的药物。

到目前为止，尚缺乏统一的治疗方案，使用方法各家不同。

有学者提出，中、重度MPP采用阿奇霉素序贯治疗，10 mg/(kg·d)，静脉滴注，每日1次，先用5 d然后停3 d(或用3 d停4 d)为1个疗程，共用2～3个疗程，甚至更长[2]。

近年来有观点认为，对于持续高热不退考虑存在支原体血症者，建议首选红霉素，但鉴于红霉素不良反应较多，儿童不宜耐受，目前国内多采用红霉素与阿奇霉素交替使用疗法，首先给予红霉素20～30 mg/(kg·d)，分3～4次，静脉滴注，待支原体血症控制后可改为阿奇霉素静脉滴注(剂量及方法同前)，总疗程一般在4～6周(该方案为目前国内最常使用的方案)[3]。

澳大利亚学者认为，包括大环内酯类在内的各种抗生素治疗支原体肺炎尚缺乏有效依据，需进行高质量、多中心的研究，以明确大环内酯类抗生素的治疗效果和用药安全性[4]。

SMPP发病机制仍不十分清楚，目前认为合并混合感染、大环内酯类抗生素耐药、直接侵犯和过度免疫反应等可能为本病发生的主要原因。

SMPP混合感染的主要原因归因于支原体对黏液-纤毛清除系统的损害。

SMPP混合感染发生率高，陈玲玲等[5]对201例诊断为MPP的患儿进行研究发现，混合感染率为51.2%，以肺炎衣原体最常见(25.9%)，其次为病毒(14.4%)，第三为细菌感染(10.9%)，其中细菌感染以肺炎链球菌最多见。

Michelow等[6]的研究表明，52%的MPP患儿存在混合感染，24%为混合细菌感染，14.4%为混合病毒感染。

耐药机制是导致SMPP 的另一个常见原因，以往认为阿奇霉素等大环内酯类抗菌药物对非典型致病菌高度敏感，没有耐药菌株，但随着大环内酯类在儿童中的广泛应用及医疗检测手段的提高，临床上不断有分离到大环内酯类抗生素耐药支原体株的报道。

近年来，大环内酯类抗生素耐药率显著增加，据报道，西方国家耐药率相对较低，美国为8.2%[7]，丹麦为0.9%～2.9%[8]，意大利为26%[9]，以色列为32%[10]；而亚洲地区大环内酯类抗生素耐药率高于西方，在日本2003～2008年5年间儿童的耐药率已由5%增长到39%[11]；近年来国内研究数据表明，支原体临床分离株耐药率高达80%以上[12]。

鉴于上述原因，有学者提出对于有混合感染依据或存在阿奇霉素等大环内酯类耐药时应联合或更换为非大环内酯类抗生素[13]。

2.1 头孢菌素头孢菌素类目前较常用。

2013年儿童社区获得性肺炎管理指南建议，对于合并有肺炎支原体或衣原体感染的重症肺炎，可同时使用大环内酯类+头孢曲松或头孢噻肟[14]。

而联合头孢菌素类抗生素治疗SMPP效果更佳。

齐庆华[15]通过对40例SMPP患儿的研究得出，SMPP单纯治疗组有效率为66.67%，联合治疗组有效率为95.65%，且联合组主要症状及体征消失得更快，疗效更为优越。

故SMPP如有炎症指标(外周血白细胞计数、C反应蛋白)动态变化或细菌感染证据，应及时加用头孢类抗生素。

2.2 多西环素或米诺环素儿童正处于生长发育的关键时期，此类药可导致牙齿黄染、牙釉质发育不全等不良反应，故应用受到了限制(仅用于>8岁的儿童)。

目前对于存在大环内酯类抗生素耐药的患儿美国和欧盟推荐使用多西环素[11]。

2004年日本批准了米诺环素颗粒剂可用于≥8岁、经规范大环内酯类抗生素治疗无效或无法使用大环内酯类抗生素的SMPP患儿[11]。

Kawai等[16]研究了米诺环素、阿奇霉素、克拉霉素治疗儿童MPP的疗效，提出米诺环素可作为>8岁儿童MPP的首选药。

但目前国内应用并不多，有学者提出，对于儿童或青少年患者大环内酯耐药菌株感染，是否需要更换为四环素类药物，临床医师应反复权衡预后和药物不良反应[17]。

2.3 利福平近年来，大环内酯类抗生素治疗的有效性下降，耐药率增高，使大环内酯类抗生素耐药患儿的治疗更加困难。

目前有研究显示，对于已分离出大环内酯类抗生素耐药支原体菌株的患儿，联合静脉滴注利福平有效率较单一应用红霉素或阿奇霉素为佳，具有一定的推广价值及临床应用价值[18]。

2.4 喹诺酮类该药对儿童骨骼系统的发育有影响，一般不用于≤18岁的患儿。

我国虽然曾有使用环丙沙星的报道，但由于与激素共用，具体的疗效尚不确定，有待于进一步证实[19]。

2.5 抗病毒药抗病毒药一般不作为常规用药。

对于存在混合病毒感染依据或单独使用抗生素治疗效果不佳者，可联合应用相应的抗病毒药进行治疗。

SMPP的发生与免疫机制密切相关，包括体液免疫、细胞免疫和自身免疫等。

在体液免疫中，MPP患儿血清中有大量的免疫球蛋白G和免疫球蛋白M等特异性抗体出现；在细胞免疫方面，主要引起T细胞亚群功能紊乱，致CD4T细胞功能下降，CD8T细胞功能明显增加，CD4/CD8比值颠倒；此外，肺炎支原体的细胞膜与多种宿主细胞的细胞膜具有共同抗原成分，感染后可产生相应组织的自生抗体对靶器官造成损害，出现严重的肺外并发症[20-21]。

糖皮质激素具有抗过敏、抗炎、抗免疫等药理作用，SMPP早期联合糖皮质激素疗效确切[22]。

联合糖皮质激素治疗的原则为早期、足量、全身应用、逐步减量，而联合糖皮质激素治疗的使用时机尚不确定。

Inamura等[23]提出，血清乳酸脱氢酶≥410 IU/L可能是加用激素的指标，且乳酸脱氢酶水平可用于评估疗效。

赵顺英和刘金荣[24]认为，经大环内酯类抗生素治疗超过1周仍有高热，2/3以上肺叶显示均匀一致高密度实变阴影，CT值>40 Hu，C反应蛋白>40 mg/L，伴或不伴胸腔积液，应联合糖皮质激素。

联合糖皮质激素治疗的剂量及疗程目前国内多使用泼尼松或甲泼尼龙1～2mg/(kg·d)或琥珀酸氢化可的松5～10 mg/(kg·d)或地塞米松0.1～0.3 mg/(kg·d)，糖皮质激素疗程约3～7 d，大多治疗疗效佳，尚未发现糖皮质使用的不良反应[25]。

但对于持续高热>7 d，初诊时C反应蛋白≥110 mg/L，白细胞分类中性粒细胞>0.78，淋巴细胞≤0.13，血清乳酸脱氢酶≥478 IU/L，血清铁蛋白≥328μg/L，肺CT示整叶以上均一致密实变影，提示可能为常规剂量激素治疗无效者，这部分患儿治疗时应加大激素剂量，同时可加小剂量肝素抗凝治疗[26]。