成骨细胞的应力信号通路研究进展

成骨细胞的应力信号通路研究进展成骨细胞是骨组织中的重要细胞，既是应力感受细胞，又是应力效应细胞，因此通过研究应力刺激对成骨细胞影响的生物学反应机制对骨组织重建的研究具有重要意义。

近几年，有关应力刺激对骨组织影响的研究越来越多，在应力刺激后的生物学反应机制的研究主要集中在应力的作用效应、应力信号通路与调节机制等方面。

由于应力刺激导致细胞因子的变化是其影响成骨细胞功能的关键。

因此，本文将通过分析应力刺激对成骨细胞BMPs、TGF-β和Wnts的影响进行简要综述。

[Abstract] Osteoblast is one of the most important histiocytes，which not only mechanosensory cells but also producing stress effect.So it will be an important significance for bone tissue remodeling by researching biological mechanism between stress stimulation and osteoblast. During recent years，more and more study on the effect of stress stimulation on bone. And the research on biological mechanism is mainly including the effect of stress，the mechanical signal pathway，and regulation mechanism. The key on influencing of cell function is the change of cytokine owing to stress stimulation. So this paper makes a review on BMPs，TGF-β，and Wnts by analysising of stress stimulation.[Key words] Stress stimulation; Osteoblast; Cytokine生物力学因素在骨骼的生长发育过程中具有举足轻重的作用，Wolff定律指出骨骼的生长会受应力刺激而改变结构，同时实验研究表明恰当的应力刺激对骨组织重建也具有促进作用[1-3]，但是具体机制还不是很清楚。

近年来，随着生物力学、分子生物学与蛋白质组学等学科的逐步兴起，越来越多人通过模拟人体正常生理状态的力学环境，从细胞分子水平研究应力刺激对成骨细胞作用的生物学反应机制。

由于应力刺激导致细胞因子的变化是影响成骨细胞功能的关键，所以对应力刺激的信号传导通路研究是目前的研究热点。

为进一步了解应力刺激对成骨细胞影响的生物学反应机制，本文通过应力刺激对成骨细胞BMPs、TGF-β和Wnts影响做简要综述。

1 应力刺激对成骨细胞BMPs影响骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是多功能生长因子，除BMP1外均属于TGF-β超家族。

BMPs在骨组织中表达，为骨骼发育和维持成人骨代谢平衡所必须，在骨折恢复过程中发挥重要的作用，在迄今发现的约20多种BMPs成员中，以BMP-2、BMP-4和BMP-7的活性最强。

Guo等[4]对体外培养的成骨细胞施加应力后发现细胞外基质中的BMP-2和BMP-4的表达量增多，并且认为成骨细胞的增殖分化是通过成骨细胞体外生物活性的改变实现的。

而Wang等[5]通过实验研究表明BMP-2和BMP-4的表达量增多是应力刺激通过激活p38MAPK和NF-κB的信号传导通路实现。

同时Sharp等[6]通过稳定频率的脉动流与交替变化的脉动流对成骨细胞基因表达影响的实验研究发现交替变化的脉动流对BMP-2、BMP-7蛋白的表达与成骨细胞的分化成正比，这或许是由于交替变化的脉动流改变了成骨细胞的体外生物活性。

应力刺激可以通过影响BMP的表达实现对成骨细胞分化的调控[7]，但是其以什么方式影响BMP信号通路目前还存在争议，因为也有研究还表明应力刺激是通过BMPs/Smad信号通路而促进成骨细胞的分化[8-10]。

总之，应力刺激可以直接通过BMP信号通路或先通过p38MAPK和NF-κB信号通路等后间接影响BMP信号通路而影响成骨细胞的分化，但是目前BMP信号通路与p38MAPK、NF-κB等信号通路间的关系与作用机制还不是很明确，进一步加深研究各信号通路间的关系将有助于了解应力刺激在成骨细胞的传递方式。

2 应力刺激对成骨细胞TGF-β影响转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）由一组结构相关的异聚体蛋白组成，是骨基质中含量最丰富的细胞生长因子之一，在骨骼的发育和维持中起重要作用。

大量实验证明了应力刺激可以通过TGF-β表达而影响细胞的增殖分化[11-14]。

Schwartz等[15]通过对体外培养的成骨细胞表面施加不同时间长度的流体剪切压力观察其细胞外基质的变化，发现细胞外基质中的TGF-β变化很明显，并且成骨细胞随着其变化而表现出不同的分化程度，因而认为流体剪切压力可以通过TGF-β信号通路影响成骨细胞的分化。

同时，研究表明细胞外基质中的TGF-β表达与应力刺激呈一定的正相关[16]。

然而，也有实验研究表明TGF-β对成骨细胞的结构与功能的影响是通过诱导Smad3的激活而实现的[17-18]。

总之，应力刺激可以通过TGF-β的表达而影响成骨细胞的结构与功能，而其影响成骨细胞的增值与分化可能与环境及浓度有关，但是具体的作用机制还不是很清楚，通过实验进一步研究细胞与细胞外基质蛋白的关系将有助于了解应力刺激对成骨细胞影响的方式。

3 应力刺激对成骨细胞Wnts影响Wnt蛋白是一类由Wnt基因编码的分泌型糖蛋白，能够在应力作用下通过自分泌的方式对成骨细胞发挥作用[19-21]。

目前己发现19种Wnt家族蛋白，可能参与了4条信号通路，即Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路、平板细胞极性信号通路、Wnt/Ca2+信号通路、含环磷酸腺苷（CAMP）效应元件结合蛋白的蛋白激酶A（PKA）信号通路[22]。

其中Wnt/β-catenin是最经典的信号通路，亦是研究最透彻的一条信号通路。

Wnt/β-catenin信号通路是由Wnt蛋白通过frizzled 家族的7次跨膜受体和Lrp5及Lrp6传导信号至β-catenin。

大量实验研究发现应力刺激可以激活Wnt/β-catenin信号通路从而影响成骨细胞的分化[23-25]。

Robinson等[26]通过对小鼠胫骨加载机械应力和对体外培养成骨细胞加载机械应力两种方式观察其对成骨细胞的作用，发现两种方式都能够促进β-catenin蛋白的表达，因而其认为应力刺激是通过激活Wnt/β-catenin信号通路对成骨细胞起作用。

但是，Jansen等[27]对人类的成骨-软骨前体细胞加载拉伸应力后观察其对Wnt/β-catenin信号通路的短期及长期影响，发现15 min的拉伸应力可以促进β-catenin蛋白的表达，而加载15 h和40 h的拉伸应力则使β-catenin蛋白的表达减少，因而其猜想40 h后加载拉伸应力后Wnt/β-catenin通路对成骨细胞的合成代谢具有双重作用。

由上述可知，应力刺激可以通过Wnts蛋白的表达对成骨细胞产生影响。

从文献记载来看一般可认为其作用机制是Wnt蛋白通过自身介导形成一个蛋白复合体，引起染色体结构发生改变，从而实现对靶基因的调控[28]。

目前，虽然对应力刺激通过Wnts蛋白表达对成骨细胞产生影响的机制有了初步认识，但是还有很多现象无法单独使用Wnt/β-catenin信号通路解释，因此相信今后对Wnt/β-catenin信号通路和其他通路的交联作用将会成为研究的方向。

4 展望应力刺激对骨组织的重建具有重要作用，而成骨细胞是骨组织中的重要细胞，既是应力感受细胞，又是应力效应细胞，因此研究应力刺激对成骨细胞影响的生物学反应机制研究是一个热点。

近几年，应力刺激对成骨细胞影响在信号传导通路方面的研究已有初步研究结果，但是具体机制并不完全明确，还需更深入广泛的研究工作。

细胞因子对成骨细胞的增殖分化具有重要的调节意义，但其往往是多种细胞因子作用结果，其包括细胞外基质中的蛋白质与亚细胞中的蛋白质，而这些蛋白质之间必然存在着协同效应。

因而，不同细胞因子之间如何协同调控成骨细胞有待进一步研究。

目前，应力刺激对细胞因子影响的研究多局限于细胞外基质中的蛋白质变化，今后通过细胞核、线粒体、高尔基体等亚细胞中蛋白质变化及各蛋白质之间如何协同调控成骨细胞的研究将会成为研究趋势。

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