晚期胃癌治疗瓶颈与未来发展方向
抗胃癌药物的研发现状与未来趋势分析
抗胃癌药物的研发现状与未来趋势分析一、研究背景与意义胃癌，这个令人谈之色变的名词，一直是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。
它如同一个潜伏在暗处的杀手，悄无声息地侵蚀着无数患者的生命。
据统计，每年因胃癌而失去生命的人数高达百万级别，给社会和家庭带来了沉重的负担。
面对如此严峻的形势，抗胃癌药物的研发显得尤为迫切和重要。
本文将从行业专家的角度，深入剖析抗胃癌药物的研发现状，并展望未来的发展趋势，希望能为这一领域的研究和实践提供一些有价值的参考。
二、研发现状分析2.1 现有药物的局限性我们先来看一下当前市场上的抗胃癌药物。
这些药物虽然在一定程度上延长了患者的生存期，提高了生活质量，但它们大多存在疗效有限、副作用大、耐药性问题突出等局限性。
很多患者在经历一段时间的治疗后，病情往往会复发或恶化，这无疑给患者和家庭带来了巨大的心理压力和经济负担。
因此，如何开发出更加高效、低毒、广谱的抗胃癌药物，成为了当前研究的热点和难点。
2.2 研发技术的不断创新为了克服现有药物的局限性，科学家们在抗胃癌药物的研发上不断创新技术手段。
一方面，他们利用高通量测序、基因编辑等先进技术，深入探索胃癌的发病机制和分子靶点，为靶向药物的研发提供了有力的理论支持。
另一方面，他们还积极探索免疫治疗、细胞治疗等新型治疗手段，通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。
这些新技术的应用不仅提高了药物的研发效率，还为患者带来了更多的治疗选择和希望。
2.3 临床试验的重要性任何新药的研发都离不开临床试验的验证。
对于抗胃癌药物来说，临床试验尤为重要。
因为胃癌的发病机制复杂，个体差异大，只有通过大规模的临床试验，才能全面评估药物的疗效和安全性，为药物的上市提供有力的证据支持。
目前，国内外已经开展了大量的抗胃癌药物临床试验，取得了一系列重要的研究成果。
这些成果不仅为药物的研发提供了宝贵的经验，也为患者带来了更多的福音。
三、未来趋势预测3.1 精准医疗的崛起随着科技的不断进步，精准医疗已经成为医学发展的重要趋势。
晚期胃癌化疗的现状和进展
晚期胃癌化疗的现状和进展一、概述胃癌 (Gastric carcinoma) 全球每年新确诊病例约 93.4 万人，位居所有恶性肿瘤的第 2 位；死亡 70 万人，而死亡率位列所有肿瘤的第 4 位 ( 占 10.4 ％ ) 。
胃癌具有明显的地域性，尤其是东亚三国（日本、韩国和中国）为高发区，约占全球总数的 2/3 ；江苏省、山东省、浙江省、上海市、辽宁省及福建省等沿江沿海地区为胃癌高发区，其原因不明，可能与沿海的地理环境和海产食物受致癌物污染有关。
胃癌有家庭性聚集的倾向。
以往的研究提示，环境因素可能是胃癌发生和流行的主要原因，但遗传和免疫在胃癌形成中起着一定作用。
目前认为，环境因素及幽门螺杆菌（HP）感染在肠型胃癌发生的早期事件中起很重要的作用，而遗传物质或基因异常变化在弥漫型胃癌的发生中起关键性作用。
归纳起来，我国的胃癌具有以下特点，首先是三大发病因素：（1）HP感染；（2）吸烟；（3）高盐摄入。
其次，是三高：（1) 发病率高， 30 ～ 70/10 万 , 其中男∶女约 3∶1, 年龄高峰为 50 ～60 岁；（2）转移率高， >50% ；（3）死亡率高， >30/10 万。
还有三低，即（1）早诊断率低， <10% ；（1）根治切除率低， <50% ；（1） 5 年生存率低，≤50% 。
近年来，多项研究表明：我国胃癌的发病年龄具有明显的年轻化趋势。
过去以 40～60 岁年龄组居多，现在则以 35～55 岁年龄组为多； 19～35 岁的青年发病率也明显增加，占到胃癌总数的 6 ％～11 ％。
手术是胃癌的首选治疗手段，但除日本外，大多数国家由于没有实施筛查，早期诊断率较低，超过 50%的病例早期症状不明显或不典型，一经诊断，常常已表现为局部晚期或发生侵犯腹膜、包围大血管或远处转移而无法手术；而肿瘤局限者也有接近 50% 无法根治性切除，因此根治手术率仍然较低。
近年来，虽然早期胃癌发现率有所提高，积极改进和规范手术方法以及应用综合治疗，但大多数报道胃癌的5年生存率仍徘徊于20% ～30% 。
癌症治疗的现状与未来
癌症治疗的现状与未来癌症治疗的现状与未来癌症是一种可怕的疾病，它以恶性肿瘤的形式侵袭人体，给患者带来了不可磨灭的痛苦与危害。
尽管人们在癌症的治疗上取得了一定的进展和突破，但仍需要更加深入的探索和研究，以达到更好的治疗效果。
一、癌症治疗的现状目前，癌症治疗的手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种方法。
手术治疗主要是通过手术切除肿瘤来达到治疗的目的，但是手术治疗通常需要配合放疗或化疗进行。
较早期的癌症可通过手术治疗完全摆脱，但是对于晚期的癌症，手术治疗效果相对较差。
放疗是利用放射线杀死癌细胞的方法，可以有效减少肿瘤的体积和数量。
但放疗有一定的副作用，包括对正常细胞的伤害和对免疫系统的影响。
化疗是使用药物杀灭癌细胞的方法，可以通过静脉注射或口服等方式进行，但由于化疗药物对正常细胞也有一定的杀伤作用，因此化疗也会带来一些副作用。
靶向治疗是利用针对癌细胞的特异性抗体或基因治疗的方法，以达到有效杀灭癌细胞的目的。
靶向治疗精准度较高，对一些特定的癌症有效果很好。
免疫治疗是利用人体免疫系统杀灭癌细胞的方法，通过增强免疫力或重建免疫系统等方式来达到治疗的目的。
免疫治疗相对于其他治疗方式而言，具备更高的安全性和低的副作用。
二、癌症治疗的未来随着科技的进步和医学的发展，癌症治疗也将朝着更加精准化、个性化和智能化的方向前进。
以下是一些未来的发展趋势：1.精准医学精准医学是医学的一个新思路，它是利用多种手段对癌症的发病机制、进展特点、分子表型等信息进行系统分析和评估，基于个体化特点和多层次多因素的信息，实现对癌症的个体化治疗。
精准医学的核心是医疗大数据，通过对大规模的个体化健康信息数据进行深度分析和挖掘，将为癌症治疗提供更加高效、精准和安全的方案。
2.基因编辑基因编辑技术已经成为癌症治疗的新趋势。
它可以用来修复、删减或插入基因片段，从而实现对癌症患者基因突变的纠正和基因功能的修复。
在理论上，用基因编辑技术可以精准切除某些癌细胞特定的基因，从而减弱癌细胞的恶性程度。
胃癌未来的发展趋势
胃癌未来的发展趋势胃癌是当前世界范围内常见的恶性肿瘤之一，对人类健康造成了极大的威胁。
随着人们对胃癌的认识不断深入和技术的不断进步，未来胃癌的发展趋势主要包括早期诊断与筛查、个体化治疗和综合治疗的发展、免疫治疗和靶向治疗的应用、预防和控制等方面。
首先，早期诊断和筛查是胃癌未来发展的重点方向之一。
对于胃癌，早期诊断至关重要，因为早期胃癌患者的存活率相对较高。
未来，人们将进一步研究早期胃癌的生物标记物，发展出更加敏感和特异的检测方法，如循环肿瘤DNA（ctDNA）、家族遗传、随机术后外周血循环DNA（cfDNA）检测等，通过这些手段能够更早地发现胃癌的存在，提高早期诊断的准确性。
此外，随着胃癌相关遗传基因的发现和研究，个体化胃癌筛查也将逐渐发展起来。
其次，个体化治疗和综合治疗是未来胃癌治疗的主要趋势之一。
个体化治疗指根据患者的不同疾病特征和基因表达型，制定出最适合其的治疗方案。
随着基因检测和分子生物学技术的进步，研究人员正在不断发现与胃癌发病相关的基因变异和分子机制，并寻找相应的靶向药物。
未来，胃癌治疗将不再是一种模式化的治疗，而是根据患者整体情况和基因变异的特点，精准制定个体化治疗方案。
同时，综合治疗也是未来胃癌治疗的重要方向。
综合治疗包括手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗方式的综合应用。
未来，胃癌治疗将更多地采用综合治疗的模式，通过多种治疗手段的联合应用，提高治疗的效果和生存率。
第三，免疫治疗和靶向治疗的应用是胃癌未来治疗的重要发展方向。
免疫治疗是指通过激活机体免疫系统的针对性，增强对肿瘤的识别和攻击能力。
近年来，免疫检查点抑制剂的研发和应用取得了显著进展，部分将其成功应用于其他恶性肿瘤治疗。
未来，研究人员将进一步探索胃癌的免疫治疗机制，并研发更加高效和安全的免疫治疗药物。
靶向治疗则是通过针对肿瘤特异性的分子靶点，选择性杀伤或阻断信号传导，以达到治疗效果。
目前，已有一些针对胃癌的靶向治疗药物进入临床试验，并取得了一定的成功。
晚期胃癌靶向及免疫治疗总结与展望
晚期胃癌靶向及免疫治疗总结与展望摘要：近年来，胃癌发病率及病死率不断上升,且胃癌早期症状不典型,大多患者确诊时已至中晚期,往往导致患者预后较差。
而随着靶向治疗及免疫治疗药物的不断发展应用，晚期胃癌患者的临床治疗效果也不断提高。
本文对晚期胃癌靶向治疗及免疫治疗的最新研究进行综述,期望为未来晚期胃癌的治疗提供借鉴思路。
关键词：晚期胃部；靶向治疗；免疫治疗胃癌是全球第三大引起肿瘤相关死亡的癌种，每年新发病例超过一百万，且主要集中在发展中国家特别是东亚地区。
目前临床上胃癌常用的治疗手段包括手术、放疗、化疗及靶向治疗，而手术仍然是局限性胃癌的唯一根治手段，但胃癌早期症状不典型，患者往往在诊断时已经处于中晚期阶段而错过了最佳手术时期，致使其总体预后较差[1]。
化疗仍然是胃癌治疗最常用的方法，目前主要方案为氟尿嘧啶类+铂类，但是肿瘤耐药及复发的出现极大降低了治疗效果。
随着高通量测序技术的发展，胃癌中越来越多的分子标志物、信号通路及分子亚型被发现，如TCGA组织提出的4种分子亚型：EB病毒感染型（EBV）、微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定型(GS)及染色体不稳定型(CIN)。
这些基于分子表达特点的分型方式有助于发现不同亚型患者的促癌靶点，从而促进个体化靶向治疗的发展。
免疫疗法由于卓越的抗癌效果而得到全世界研究者们的青睐，目前晚期胃癌常用的免疫治疗方式为免疫检查点阻滞剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），并且部分ICIs联合靶向药物已经被批准应用于胃癌临床治疗当中[2]。
本文对胃癌靶向及免疫治疗相关的研究进行总结，期望能够为未来胃癌的治疗提供借鉴思路。
1.晚期胃癌的靶向治疗1.1靶向HER2人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是由17号染色体上的ERBB2编码的原癌基因，其蛋白产物是一种膜结合型酪氨酸激酶受体，可以促进细胞增殖和抑制凋亡进而导致肿瘤发生。
2024晚期胃癌转化治疗的现状
2024晚期胃癌转化治疗的现状摘要晚期胃癌异质性强、预后差，既往治疗策略以系统姑息治疗为主。
转化治疗旨在对初始不可切除肿瘤经综合治疗后，降低肿瘤分期并完整切除肿瘤, 从而改善患者预后。
近期多项大型临床研究已证实免疫检查点抑制剂联合化疗可显著提高晚期胃癌的客观缓解率并延长生存时间。
同时，随着多学科协作治疗的广泛开展和外科手术技术的进步，转化治疗在改善部分晚期胃癌患者的预后方面展现出巨大潜力。
然而，由于晚期胃癌在局部分期、肿瘤转移部位和分子分型等方面极为复杂，其转化治疗仍存在诸多争议和尚待解决的问题。
笔者深度剖析国内外胃癌转化治疗的相关研究进展，探讨晚期胃癌转化治疗的现状与临床问题。
关键词胃肿瘤；晚期；转化治疗；免疫治疗；多学科协作治疗胃癌是我国常见恶性肿瘤，临床实践中10%~35%的患者确诊时已发展为不可切除晚期胃癌，5年生存率仅10% [1 ]o肿瘤转化治疗是针对初始不可切除晚期肿瘤，经术前治疗后转化为可手术切除状态的治疗策略。
胃癌转化治疗的核心是通过综合应用术前放化疗、免疫治疗、靶向治疗等手段, 缩小初始不可切除肿瘤的体积，使原发灶和转移灶均可达到RO切除，最终目标为改善患者生存。
对于晚期胃癌，以往以药物治疗为主，手术只适用于存在出血、梗阻、穿孔等并发症情况。
前瞻性REGATTA研究结果显示：对于局限性转移晚期胃癌,与单纯姑息性化疗比较,姑息手术联合化疗不能改善患者预后[2 ]o近年来，随着术前精准诊断和治疗、多学科团队(multidisciplinary team , MDT)协作的广泛开展，以及外科手术技术的进步，部分晚期胃癌可通过转化治疗获得RO手术切除，延长患者生存时间。
少部分患者通过转化治疗可达到病理学完全缓解(pathologic complete response , pCR )的治疗效果。
因此，晚期胃癌通过转化治疗行手术切除的临床效果再次受到关注。
笔者对国内外胃癌转化治疗的相关研究进展进行系统阐述,探讨晚期胃癌转化治疗的现状与临床问题。
胃癌的治疗策略和展望
胃癌的治疗策略和展望2015-7-10李进回顾胃癌的治疗历程，就不得不提及EORTC-40953临床试验，该试验首次采用氟尿嘧啶、四氢叶酸和顺铂三药联合方案，结果显示5-FU单药组、5-FU/四氢叶酸、5-FU/四氢叶酸/顺铂的总缓解率（ORR）分别为6%、16%和39%，中位生存期（OS）分别为7.1、8.8和9.7个月，结果一经公布，就引起了国际的高度关注。
纵览近两年所做的临床试验，在不使用分子靶向药物的情况下，晚期胃癌的OS可达到11-12个月，经过十年时间的努力，晚期胃癌的生存期延长了3个月，但我们不能就此满足。
如何克服胃癌生存期的瓶颈，是摆在眼前的难题，早期诊断、根治性切除、开发新的药物是三大主要手段，尤其是后两种方法，更是胃癌研究者们可以充分利用的两大法宝。
早期或局部进展期胃癌的三大焦点问题目前，局部进展期胃癌或伴有淋巴结转移的早期胃癌应采取以手术为主的综合治疗。
根据肿瘤侵犯深度及是否伴有淋巴结转移，可考虑直接进行根治性手术或术前先行新辅助化疗，再考虑根治性手术。
成功实施根治性手术的局部进展期胃癌，需根据术后病理分期决定辅助治疗方案。
焦点1：新辅助化疗能否带来获益？2006年发表在《NEJM》上的MAGIC试验，将可手术切除的胃腺癌或低位食管腺癌患者分为两组，一组在术前接受3个周期ECF（表柔比星+顺铂+5-FU）化疗，3-6周内手术切除，术后接受3个周期ECF化疗；另外一组患者直接接受手术治疗。
通过围手术期化疗延长了患者的生存期（中位OS：24 vs 20个月）。
不过该研究还存在一些局限性：对照组患者未接受标准术后辅助化疗；生存期获益比较有限；MAGIC试验当时的入组标准相比如今过于宽松。
鉴于此，不少医生对MAGIC试验也提出了质疑：MAGIC临床试验没有解决新辅助和辅助化疗哪个更好的问题；MAGIC的生存期较短，可能存在潜在复发转移的患者。
因此，我们需要更大样本的随机对照试验来探讨新辅助化疗是否能给患者带来获益。
晚期胃癌治疗
04.
免疫检查点抑制剂单药 双免疫检查点抑制剂联合
PD-L1阳性晚期胃癌的三
线及以后治疗
四、晚期胃癌一线治疗失败后的免疫治疗进展 目前免疫治疗在胃癌的治疗效果较低， 单药有效率仅为10-15%， 疗效标志物尚不明确。 胃癌免疫治疗被高度期待， 联合治疗是增强免疫疗效的方向， 基于生物标记物的个体化治疗是策略。
国内尚未批准上市
01
三、晚期胃癌一线治疗失败后的靶向治疗现状
阿帕替尼：靶向VEGFR的小分子络氨酸激酶抑制剂 •秦叔逵、李进教授牵头的甲磺酸阿帕替尼的III期临床研究纳入267例、中国 32个中心的AGC或胃食管结合部腺癌患者，均接受过至少二线以上的化疗 •可延长中位OS：6.5个月 vs 4.7个月 •cFDA批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗 •推荐剂量850mg po qd，但鲜有耐受；500mg/d为大多数专家所接受 •剂量调整及优化项目在研
四、晚期胃癌一线治疗失败后的免疫治疗进展
01.
免疫检查点抑制剂在AGC
的二线或后线治疗中已有 前瞻性研究结果支持
02.
目前在美国或日本获批的
两个PD1单抗分别是 nivolumab和 pembrolizumab
免疫治疗
03.
NCCN胃癌指南推荐 Pembrolizumab用于MSIhigh或dMMR晚期胃癌的 二线及以后治疗，用于
•多中心、开放性、III期随 机对照临床研究 •首项比较晚期胃癌二线
WJOG 4007 研究
紫杉醇单药用于晚期胃癌二线治疗是可选择的治疗方案。
化疗方案疗效的临床试验
二、晚期胃癌一线治疗失败后的化学治疗
•入组一线治疗失败的胃、胃食管结合部腺癌患者，对比多西紫杉 醇和单纯最佳支持治疗差异 •纳入168例既往在氟尿嘧啶和铂类治疗期间及治疗结束后6月内进 展的胃癌患者 •多西他赛延长中位总生存期为5.2个月、3.6个月，减低33%死亡 风险，改善患者疼痛评分，而功能或总体健康量表评分无显著差异 多西他赛不仅延长总生存，同时改善生活质量，双重获益 多西他赛可作为局部晚期/转移性胃、胃食管结合部腺癌患者经铂 类/氟尿嘧啶类一线治疗失败后的标准治疗方案。
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OS
PFS
Yoshida K,et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.
腹腔给予PTX： Overall survival
Joji Kitayama, Hironori Ishigami, Hironori Yamaguchi,et al. Gastrointestinal Cancer Research.2012
多种药物包括靶点药物 胃癌临床病理特征的影响
…………….
有限临床研究证据使可选择的药物很少
胃癌一线化疗
• 氟尿嘧啶类 + 铂类:
–5FU/CAPE/S-1 + 顺铂 或 + 奥沙利铂 （ FOLFOX/XELOX)
• 氟尿嘧啶类 ＋紫杉类/蒽环类±DDP
胃癌二线化疗的选择
–DOC vs IRI 或 PAC vs IRI
放化疗
氟尿嘧啶用于临床
1. Murad AM, et al. Cancer. 1993;72:37-41. 2. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2648-265 3Koizumi et al. Lancet Oncol 2008;9:215-21. 4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4991-499 5. Dank M, et al. Ann Oncol. 2008;19:1450-1457. 6. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008;358:36-4
晚期胃癌治疗瓶颈及未来中国发展方向
胃癌治疗发展历程
腹腔镜手术 标准化疗方案
ECF、CF
靶向药物联合化疗一 线治疗HER2阳性转
移性胃腺癌
OS 16M
胃大部切除术
联合化疗出现 氟尿嘧啶+DDP
1990s
2000s
2010s
1980s
1970s
1881
1960s
OS 6M
内镜手术 EMR、ESD
新的化疗药物 及联合方案 围手术期化疗、
7. Kang YK, et al. Ann Oncol. 2009;20:666-673. 8. Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-69
目前晚期胃癌治疗临床问题
术后患者的复发转移监测，腹腔播散转移？
综合治疗
化放疗结合，手术治疗？
药物治疗，特别是个体化治疗？
腹腔镜在胃癌腹膜转移和疗效判定中起重要作用
• In some cases, the peritoneal nodules were significantly reduced in size and appearance by second-look laparoscopy. Gastrectomy was considered and performed in 52 patients.
靶向药物在胃癌治疗中的起步与挑战
–Her-2阳性胃癌（ToGA研究）; c-MET？
治疗疗效不满意
• RR 20-60% • PFS 4-7月, OS 9-16月 • 毒性较大, 长期用药难以耐受 • 腹膜转移疗效差评价难 • 肠梗阻、营养状况差等生活质量差的问题难以
解决
新的治疗手段明显滞后
N at Risk
Months From Randomization
替吉奥： 292 270 226 198 161 122 99
69
51
39
29
24
16
10
5
3
0
5-FU: 298 258 218 182 137 110 85
60
43
30
20
15
10
5
4
2
0
START:不可评估疾病亚组的OS,PFS(144例）
70
Hale Waihona Puke Hazard Ratio: 0.83 (95% CI: 0.70, 0.99)
60
Median Overall Survival:
CS: 9.0 months
50
CF: 7.1 months
40
% Survival
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12 14 16 18
20 22 24 26 28
30 32
– 原发灶分子分型特征 – 腹膜易感性 – CTCs
• 早期发现：特异PET？腹腔镜？ • 干预：——临床研究！
– 腹腔化疗或靶向药物 – 热灌注
OS in IH胃C2癌+/靶FISH向+ 治or I疗HC3+
(exploratory analysis)
Event
1.0
Median
0.9
Events OS HR 95% CI
• 靶点：beyond Her-2？ • 化疗联合分子靶向药物？ • 胃癌异质性？
内容
胃癌治疗临床和研究难点 胃癌靶向治疗 胃癌转化研究新手段
胃癌治疗临床和研究难点 弥漫性胃癌
胃癌个体差异——弥漫型胃癌
FLAGS: 组织学分型弥漫型的患者OS
100
90
80
Log-rank Test: p = 0.0413
弥漫型胃癌MET蛋白表达？
• 不同Lauren胃癌分型中MET表达不同 • 不同分期胃癌患者MET表达情况也不同
MET镜下图片 免疫组化IHC (A–C) 银染SISH (D–F).
HE Lee, et al. British Journal of Cancer 2012, 107(2), 325–333
Joji Kitayama, Hironori Ishigami, Hironori Yamaguchi,et al. Gastrointestinal Cancer Research.2012
HER2阳性率很低，且获益率也低
胃食管结合部腺癌HER2阳性率高
肠型胃癌阳性率高，混合型次之，弥漫型最低
15
晚期胃癌患者转移特征与CTCs的关系
CTCs 阳 性 在 肝 转 移 ， 腹膜转移及骨转移患 者中明显增多
2013年CSCO年会 厦门
Uenosona Y et al., Cancer, 2013, doi: 10.1002/cncr.28309
需要解决的问题——研究方向
• 腹膜播撒的原因：
0.8
FC + T
120 16.0 0.65 0.51, 0.83
0.7
FC
136 11.8
0.6 0.5
0.4 0.3
0.2
0.1
11.8
16.0
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36