晚期胃癌的靶向治疗进展
晚期胃癌的靶向治疗进展
近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方而也取得一些进展，尤其是今年ＡＳＣＯ会议上报道的ＴｏＧＡ试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。
晚期胃癌的靶向治疗进展口南京八一医院肿瘤内科寻琛综述王琳审校胃癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率居第四，死亡率居第二。
尤其在哑洲国家如日本、韩国和我国十分常见，我国每年新发现胃癌患者达４０多万，占世界总发病人数的４２％。
胃癌早期诊断困难，以我国上海市为例，Ⅲ／Ⅳ期患者占全部胃癌患者总数的６０％以上。
晚期胃癌疗效不佳，目前全球尚缺乏标准治疗。
而近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方面也取得一些进展，尤其是今年ＡＳｃｏ会议上报道的ＴｏＧＡ试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。
本文就２００９年报道的关于晚期胃癌靶向治疗的进展进行综述。
抗ＨＥＲ２单抗曲妥珠单抗（ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍｂ，Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）是以ＨＥＲ２为靶点的人源化单克隆抗体。
ＨＥＲ２基冈的过表达常见于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药及预后不良有明显的相关性。
已有多项ＩＩ期小样本临床研究证实了曲妥珠单抗在晚期胃癌中的疗效。
今年ＡＳＣＯ会议上报道的ＴｏＧＡ试验（ＶａｎＣｕｔｓｅｍＥ，ＫａｎｇＹ，ＣｈｕｎｇＨ，ｅｔａ１．２００９）是迄今为止第一个证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间的全球大型ＩⅡ期试验，它是一项随机对照、开放性国际多中一Ｇ＇ＩＩｌ期研究。
包括亚洲（日本、韩国和中国）、澳洲、欧洲和美洲在内的２４个国家的１３０家医院共３８０７例患者纳入该项试验，经检测有８１０例（２２．１％）为ＨＥＲ２阳性［免疫组化（ＩＨｃ）３＋和（或）荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）＋］，其中符合入组标准的５９４例患者按１：１的比例被随机分为两组：Ｆｃ组，ＯＰ５－氟尿嘧啶（５－ＦＵ）或卡培他滨（Ｃａｐ）＋顺铂（ＰＤＤ），２９０例；ＦＣ＋Ｔ组，ａＰＳ－ＦＵ或Ｃａｐ＋ＰＤＤ＋Ｔ（曲妥珠单抗），２９４例。
晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展
晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展高丹丹;刘磊;白玉贤【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2012(29)23【摘要】目前化疗仍然是晚期胃癌的主要治疗手段，但尚无标准方案。
与最佳支持治疗相比，化疗可延长患者中位生存期，提高其生存质量。
近年来，随着各种新型抗癌药物的出现，化疗方案不断演进，晚期胃癌的治疗有效率和生存期得到进一步提高。
同时，随着胃癌分子生物学研究的不断深入，针对人表皮生长因子受体2(HER-2)、表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)的分子靶向治疗成为胃癌综合治疗的热点。
化疗联合分子靶向治疗在晚期胃癌中显示出良好的治疗效果及前景，但仍需在临床研究和实践中进一步调整和优化。
本文将结合最新文献，对晚期胃癌的化疗及分子靶向治疗进行综述。
%10.3969/j.issn.1000-8179.2012.23.028【总页数】4页(P1978-1981)【作者】高丹丹;刘磊;白玉贤【作者单位】哈尔滨医科大学附属第三临床医学院黑龙江省肿瘤医院内二科,黑龙江省光动力治疗中心哈尔滨市150081;哈尔滨医科大学附属第三临床医学院黑龙江省肿瘤医院内二科,黑龙江省光动力治疗中心哈尔滨市150081;哈尔滨医科大学附属第三临床医学院黑龙江省肿瘤医院内二科,黑龙江省光动力治疗中心哈尔滨市150081【正文语种】中文【相关文献】1.晚期胃癌化疗及靶向治疗最新研究进展 [J], 熊艳美;高亚杰2.晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展 [J], 王文娜;罗健3.晚期骨肉瘤分子靶向治疗研究进展 [J], 李嘉伊4.晚期胃癌分子靶向治疗和免疫治疗的研究进展 [J], 周东辉; 吴璇; 钭赉振; 周勇5.中晚期结直肠癌分子靶向治疗的研究进展 [J], 王庆因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望胃癌，作为一种常见的恶性肿瘤，一直以来都备受人们关注。
传统的治疗方式，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上可以控制疾病的进展，但其疗效往往有限，且伴随着一系列不良的副作用。
随着生物医学领域的不断发展，分子靶向治疗崭露头角，为胃癌的治疗带来了新的希望。
本文将探讨胃癌的分子靶向治疗进展，并展望其前景。
一、胃癌的分子靶向治疗1.1 HER2靶向治疗胃癌中的HER2过表达已被广泛研究，HER2是一种重要的治疗靶点。
药物特拉斐福（Trastuzumab）是针对HER2的单克隆抗体，已被批准用于治疗HER2过表达的胃癌。
研究表明，特拉斐福联合化疗可以显著改善患者的生存率，为胃癌治疗带来了革命性的突破。
1.2 PD-1/PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂，如帕卢珠单抗（Pembrolizumab）和尼伯替尼（Nivolumab），通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
这些药物在晚期胃癌的治疗中显示出卓越的效果，改善了患者的生存期。
1.3 EGFR抑制剂表皮生长因子受体（EGFR）在胃癌中也是一个重要的治疗靶点。
药物西妥昔单抗（Cetuximab）和埃克替尼（Erlotinib）可以通过抑制EGFR的活性来抑制肿瘤的生长。
这些分子靶向药物已被用于一些临床试验，显示出潜在的治疗效果。
1.4 抗血管生成治疗胃癌的生长和扩散与血管生成密切相关。
药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）可以抑制肿瘤的血管生成，从而减少肿瘤的营养供应。
这种分子靶向治疗在一些胃癌患者中表现出明显的疗效。
二、分子靶向治疗的前景展望2.1 个体化治疗分子靶向治疗的发展使得医生可以更好地根据患者的肿瘤特征制定个体化治疗方案。
通过基因检测和分子分析，可以确定患者肿瘤的分子特征，从而选择最适合的靶向药物。
这有望提高治疗的针对性，降低不必要的药物毒性。
2.2 药物组合治疗在胃癌治疗中，单一的分子靶向药物往往难以完全控制疾病的进展。
2晚期胃癌靶向治疗进展周爱萍-latestversion
已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究
靶点
药物
研究
人群
n
试验设计
HER2 曲妥珠单抗 单抗
HER2 TKI
拉帕替尼
西妥昔单抗 EGFR
帕尼单抗
ToGA LOGiC TYTAN EXPAND REAL3
HER2+晚期GC一 58
线
4
HER2+晚期GC 54 5
HER2+转移性GC 26
二线
1
晚期GC一线
2100
0
5.4% 2.4%
10
CR
PR
12.8% ORR
0 总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS
事件 1.0
0.9 0.8 0.7
0.6 0.5
未选定T-DM1组: 70
阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋ 转移性食管胃腺癌II期研究
背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻断剂 被批准用于晚EGFR基因突变的期非小细胞肺癌
研究目的1：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋转移 性食管胃癌的反应率
目标目的2：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗 耐药的机制
患者指数按相对于基线最大变化分类 N=21 2015 ASCO-GI, General Poster Sessio
PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果－ case 1
基线
8周阿法替尼治疗后
阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT
胃癌的分子诊断和靶向治疗进展
胃癌的分子诊断和靶向治疗进展胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展涉及多种分子因素。
近年来，随着分子生物学的进展，人们对胃癌的分子诊断和靶向治疗有了更深入的认识。
本文将从胃癌的分子诊断和靶向治疗两个方面进行探讨，并介绍相关的研究进展和应用前景。
一、胃癌的分子诊断进展1. 分子标志物的筛选与应用胃癌的早期诊断对于提高治疗效果至关重要。
目前，许多研究致力于筛选具有高敏感性和特异性的胃癌分子标志物，以帮助早期诊断。
例如，细胞外DNA（cfDNA）中的甲基化标记物在胃癌早期诊断中显示出良好的潜力。
此外，一些循环肿瘤细胞（CTC）和外泌体中的分子标志物也被广泛研究。
这些分子标志物的筛选和应用有望提高胃癌的早期诊断准确性和便利性。
2. 基因组学研究的突破胃癌的基因组学研究为深入了解胃癌的发生机制和分子特征提供了重要依据。
例如，基因组测序和突变谱分析揭示了TP53、PIK3CA等基因的突变在胃癌中的高频率，这为胃癌的分子诊断和靶向治疗提供了重要的靶点。
3. 图像诊断技术的进展随着图像技术的不断更新和改进，胃癌的分子诊断也得到了极大的发展。
如结合超声、核磁共振以及放射性示踪等技术，可以观察到胃癌的生物学特征和代谢活性，从而提高胃癌的分子诊断准确性和灵敏度。
二、胃癌的靶向治疗进展1. 靶向药物的研发与应用基于对胃癌分子特征的深入研究，针对相关分子靶点的靶向药物被开发出来，并在临床实践中取得了一定的效果。
例如，HER2阳性胃癌可以使用Trastuzumab等靶向药物进行治疗，显著提高患者的生存率。
除此之外，EGFR、VEGF等分子靶向药物也在胃癌的治疗中显示出一定的潜力。
2. 免疫治疗的突破近年来，免疫治疗在胃癌的治疗中崭露头角。
通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌细胞，免疫治疗已经成为胃癌靶向治疗的重要手段之一。
例如，PD-1和PD-L1抑制剂的应用在胃癌治疗中显示出明显的疗效，为胃癌患者带来了新的希望。
3. 个体化治疗的推进胃癌的个体化治疗已经成为胃癌治疗的重要发展方向之一。
靶向HER2 治疗胃癌的研究进展
疗可提高胃癌患者的总体生存率和生活质量，但中位总体生存
期还不到 12 个月，HER2 的靶向疗法已使胃癌患者获得明显更 长的生存期和改善的生活质量 [13]。在预后方面，HER2 在乳腺
癌中过表达与非常差的预后相关，而胃癌与 HER2 的预后相关 性未取得一致认识，一些人表明 HER2 阳性与预后差有关 ， [14-15] 另一些人发现 HER2 状态与预后之间没有关联 。 [16-17] 研究认 为胃癌患者中 HER2 阳性率为 10-20%[18-19]，中国的两项大型多 中心研究数据显示，HER2 阳性率为 12%~13%[20]，由于检查方
晚期胃癌的靶向治疗进展
事件
值 ,
事件
处于风险 的患者数
, 曲妥珠单抗
,.–
时间 (月)
：延长次要研究终点 个月
事件
值 ,
事件
处于风险 的患者数
,.–
时间(月)
：提高肿瘤缓解率
意向治疗人群（）
60 50 40 30 20 10
0
曲妥珠单抗
总缓解率()完全缓解率()部分缓解率()
患者 ()
,.–
研究：拉帕替尼
研究：随机、双盲、对照Ⅲ期（一线）
PTEN Gli-1
ERK
依维莫司
mTOR
, . ;.
细胞生存/增殖
晚期胃癌靶向治疗研究进展
靶点
药物
单抗
曲妥珠单抗 拉帕替尼
西妥昔单抗 帕尼单抗 依维莫司
研究
贝伐珠单抗
阿帕替尼 瑞戈非尼
人群
晚期一线 晚期
转移性二线 晚期一线
晚期 晚期一线后 晚期一线
晚期 晚期一线
晚期一线后
晚期二线后
晚期一二线后
试验设计
晚期胃癌的靶向治疗进展
靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望
() () () () () () () () () () ()
曲妥珠单抗 *()
雷莫卢单抗 ()
阿帕替尼 ()
细胞毒药物治疗进入平台期
靶向治疗
一线 二线 二线后
和
1. , . ; –. , . ; –. , . ; . , . ; –. , . ; –. . , . ; –. . , . ; –. . , . ; . . , . . (). . .
正在研究中的胃癌靶点与药物
西妥昔单抗 帕尼单抗
胃癌治疗的最新研究进展
胃癌治疗的最新研究进展前言胃癌是一个全球性的健康挑战。
2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。
胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。
胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。
晚期胃癌和胃食管交接部癌（GOJC）患者的预后较差，5年相对生存率为6%。
尽管化疗和手术方案有所改善，但这些患者的预后仍然很差。
在晚期胃癌中，只有曲妥珠单抗和一些免疫检查点抑制剂，如nivolumab和pembrolizumab以及化疗，分别在HER2阳性和PD-L 1阳性肿瘤患者中显示出一致和可靠的疗效。
目前，针对胃癌和胃食管癌的内在特征，多种药物正在进行II期和III期临床试验，这些试验涉及靶向药物或免疫疗法，部分已经显示出良好的应用前景，有望改善胃癌患者的预后和生存。
胃癌的分子特征约40%的胃癌在编码受体酪氨酸激酶蛋白（RTK）的基因中有扩增，如EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、细胞周期介质和VEGFA。
开发中的大多数胃癌II期和III期临床试验都是针对这些分子异常的治疗药物。
2014年，癌症基因组图谱（TCGA）计划确定了四种胃癌亚型：E BV、微卫星不稳定型（MSI）、染色体不稳定型（CIN）和基因组稳定型。
分子亚型与预后相关，MSI和EBV亚型切除胃癌肿瘤的患者术后进展似乎比其他肿瘤亚型患者好，基因组稳定的胃癌患者无复发生存率最差，CIN亚型患者从辅助化疗中获益最多。
在转移性环境中， M SI-H的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗有最大反应。
这些分子特征显示了患者间的异质性，这是一系列II期和III 期临床试验失败的主要原因。
此外，高达36%的胃癌表现出空间内异质性，原发性和转移性病变之间存在不一致。
当比较靶向治疗前后同一患者的肿瘤样本时，还显示出时间异质性。
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正在研究中的胃癌靶点与药物
西妥昔单抗 帕尼单抗 曲妥珠单抗 VEGF 贝伐珠单抗 Figitumumab Hh GDC-0449
Ptch-1 Smo
厄洛替尼 吉非替尼
HER-1
HER-2
VEGFR
PDGFR
Met
IGF-1R
Ras
拉帕替尼
GSK089 索拉非尼 舒尼替尼
P13K PTEN Akt Gli-1
Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.
Tytan：没有达到主要终点OS
1.0 0.8 0.6 LP (n=132)：中位11.0个月 P (n=129)：中位8.9个月
OS
0.4 0.2 0.0 HR=0.84 95%CI=0.64-1.11
P=0.2088 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
n
584 545 261 904 553 648 610 800 774 665 355
试验设计
X/F+P±Herceptin XELOX±Lapatinib Paclitaxel±Lapatinib XP±Cetuximab EOX±panitumumab BSC±Everolimus ECX±Rilotumumab mFOLFOX6±Onartuzumab XP±Avastin Paclitaxel±Ramucirumab 安慰剂 vs Ramucirumab 安慰剂 vs 阿帕替尼 BSC+瑞戈非尼 vs BSC+安慰剂
未经化疗的患者局部晚 期或转移性胃食管腺癌 患者（n=553） PS评分 0-2分
p=0.0145
P=0.0017
F+C +曲妥珠单抗 F+C
30 30 20 20 10 10
2.4%
p=0.0599 P=0.0599
5.4%
12.8%
PR ORR
0 0
CR
总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
药物
曲妥珠单抗
研究
ToGA LOGiC TYTAN EXPAND REAL3 GRANITE-1 RILOMET-1 MetGastric AVAGAST RAINBOW REGARD NCT01512745 INTEGRATE
人群
HER2+晚期GC一线 HER2+晚期GC HER2+转移性GC二线 晚期GC一线 晚期GC 晚期GC一线后 晚期GC一线 HER2-MET+晚期GC 晚期GC一线 晚期GC一线后
0.68 (0.48,0.96)
OS
0.6 0.4 0.2 0.0 0 风险人群 CapeOx+L CapeOx+P
CapeOx+L CapeOx+P 5 10 15 20 25 30 35 40 45
时间(月)
100 93 93 77 70 47 49 28 25 19 16 11 7 7 3 5 3 1
mTOR
VEGFR
C-MET
HER2
mTOR
VEGFR C-MET
EGFR
抗HER-2代表药物： Trastuzumab 曲妥珠单抗 Lapatinib 拉帕替尼
ToGA 研究：曲妥珠单抗
全球、多中心、随机、开放III期临床研究
5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290)
R
3803 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性* (22.1%)
Raf MEK ERK
依维莫司
mTOR
细胞生存/增殖
Wong H, Yau T. The Oncologist 2012; 17:346-358.
晚期胃癌靶向治疗研究进展
靶点
HER2 单抗 HER2 TKI 西妥昔单抗 帕尼单抗 mTOR C-MET 依维莫司 Rilotumumab Onartuzumab VEGF 贝伐珠单抗 Ramucirumab VEGFR 阿帕替尼 VEGFR PDGFR RAF 瑞戈非尼
21 5
13 3
9 3
8 2
6 2
6 1
6 1
4 0
2 0
0 0
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%
意向治疗人群（ITT）
p=0.0017
60 60 50 50 患者 (%) 40 40
P=0.0145
47.3% 41.8% 34.5% 32.1%
主要 终点
OS OS OS PFS OS OS OS OS OS OS OS OS PFS
研究 结果
成功 失败 失败 失败 失败 失败 进行中 进行中 失败 成功 成功 成功 成功
拉帕替尼
EGFR
晚期GC二线后 晚期GC一二线后
270 152
HER2 EGFR
LOGIC/Tytan研究：拉帕替尼
LOGIC研究1：随机、双盲、对照Ⅲ期（一线）
• 组织学确认局部晚期不可切除或 转移性疾病 • 当地/中心HER2阳性 • 可测量或可评估疾病 • ECOG PS≤2 • 既往未接受姑息化疗
拉帕替尼+奥沙利铂+卡培他滨
R
治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性
安慰剂+奥沙利铂+卡培他滨
IHC 3+
LP (n=52) 中位14.0个月 P (n=49) 中位7.6个月
HR=1.16 95%CI=0.67-2.02 P=0.5851
0 5 10 15 20 25 时间 (月) 30 35 40 45
0.0
பைடு நூலகம்
HR=0.59 95%CI=0.37-0.93 P=0.0176
0
5
10
15
20
拉帕替尼+紫杉醇(N=132) R
治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性
紫杉醇(N=129)
分层因素：既往曲妥珠单抗治疗，胃切除术状态 主要终点：OS
1. Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001. 2. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.
卡培他滨 1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6 5-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6 顺铂 80 mg/m2 q3w x 6 曲妥珠单抗 起始剂量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至进展
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
13 7
12 6
6 5
4 0
1 0
0 0
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
ToGA：延长次要研究终点PFS 1.2个月
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
事件 FC + T FC
mPFS 6.7 5.5
HR
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 时间 (月)
处于风险 的患者数 T, 曲妥珠单抗
294 277 246 209 173 147 113 90 290 266 223 185 143 117 90 64
71 47
56 32
43 24
30 21 16 14
HER2 EGFR
mTOR
VEGFR
C-MET
抗EGFR代表药物： Panitumumab 帕尼单抗 Cetuximab 西妥昔单抗
REAL-3研究：帕尼单抗
EOC（n=275） 表柔比星(E) 50mg/m2 d1 奥沙利铂(O) 130mg/m2 d1 2 卡培他滨(C) 1250mg/m /d d1-21
95% CI
p值
226 235
0.71 0.59, 0.85
0.0002
事件
5.5
6.7
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
时间(月)
处于风险 的患者数
294 258 201 141 95 290 238 182 99 62
60 33
41 17
28 7
LOGIC：没有达到主要终点OS
P=0.3492
Hecht JR, et al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO LBA4001.
LOGIC：亚洲人群OS获益
ASIA亚组
1.0 0.8
Median (95% CI) (mo) HR (95% CI) CapeOx+L N=100 16.5 (13.3,20.2) CapeOx+P N=93 10.9 (9.0,14.9)
a由研究者的判别来选择；GEJ,
HER2-阳性* 晚期胃癌患者 (n=584)
胃食管连接部 *通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+)
5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 +曲妥珠单抗 (n=294)
分层因素 • 局部晚期 vs 转移性 • 胃癌 vs 胃食管结合部癌 • 可测量 vs 不可测量 • ECOG 评分 0-1 vs 2 • 卡培他滨 vs 5-FU
细胞毒药物治疗进入平台期 靶向治疗
一线
二线
二线后
HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+